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El ZAK siRNA no se desarrolló fuera consequences

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Para garantizar la ZAK siRNA no se desarrolló fuera consecuencias objetivo, se utilizó otra colección de siRNA dirigido desde el 5 porcentaje de ZAK ARNm. SiRNAmediated knock-down de ZAK utilizando cuerdas 2 también suprime la doxorrubicina inducida por fosforilación de p38 MAPK y JNK. Además, siRNA mediada desmontables de ZAK la aplicación de secuencia 2 suprimió la doxorrubicina causó la escisión de PARP, aunque no tan eficazmente como la secuencia 1. Por esta razón, se empleó la secuencia 1 en experimentos posteriores.

Una característica invariable de causas ribotoxic es su capacidad para inhibir la traducción de proteínas. Para determinar si la doxorrubicina inhibe la síntesis de proteínas, se expusieron células HaCaT a la doxorrubicina durante varios tiempos, en la que se expusieron las células a veces leucina durante 30 minutos. examen continuo de las células por microscopía demostrado desprendimiento móvil menor, incluso 24 h después de la adición de doxorrubicina. bloques de emetina mapa de activación E después de tener una alta dosis de doxorrubicina. Transducción por factores de estrés ribotoxic de señales que conducen a la activación de SAPK requiere que los ribosomas estar implicados en la síntesis de proteínas en el momento de que las células se someten al factor de estrés. Syk inhibidor oral

El bloqueo de la síntesis de proteínas por los inhibidores de acción rápida como la emetina, antes de la exposición de las células a ribotoxic desencadenantes, se detiene la transducción de la señal que conducen a la activación de p38 MAPK y JNK. muestra que la emetina bloquearon la síntesis de proteínas en menos de 1 minuto después de la adición a las células. Para averiguar si el tratamiento previo de las células HaCaT con emetina podría prevenir la activación de p38 MAPK y JNK, se expusieron las células para emetina o vehículo antes de la adición de doxorrubicina. Se aplicó una mayor concentración de doxorrubicina para estimular la fosforilación rápida de p38 y JNK MAPK. Suplemento de emetina antes de la exposición a la doxorrubicina completamente bloqueado la fosforilación de JNK y p38 MAPK.

doxorrubicina suprimió la incorporación de leucina en un 50% por completo y en 1 h a 2 h. Se realizó una prueba similar usando CdCl, que no es realmente un ribotoxic resultados stressorand en la activación de p38 MAPK y JNK a través de diferentes elementos. En contraste con la doxorrubicina, la fosforilación de p38 y JNK MAPK no fue suprimido por emetina. Los inhibidores de la apoptosis inducida por doxorrubicina ZAK bloque y MAP K inicial en células HaCaT. Un objetivo importante en la quimioterapia del cáncer sería reducir los daños colaterales en los tejidos y órganos normales. La gestión de las dosis eficaces de la doxorubicina a pacientes de cáncer con frecuencia está ligada a la posibilidad de crecimiento de la cardiotoxicidad y otras respuestas adversas.

Número de Identificación de agentes que podrían suprimir selectivamente la destrucción de tejido normal por la doxorubicina puede permitir la administración de dosis mayores o más frecuentes de doxorubicina a pacientes con cáncer. Estudios anteriores han demostrado que la inhibición de ZAK por un inhibidor de molécula pequeña experimental reduce factor estresante ribotoxic la muerte celular inducida. Sin embargo, DHP 2 no es por más tiempo creado por Eli Lilly y no está disponible.

En un trabajo amplio para reconocer el objetivo de 38 pequeños inhibidores de la cinasa de molécula, Karaman et al. determinado las constantes de disociación de una célula de 287 proteínas quinasas específicas, incluyendo ZAK. Sorafenib, un inhibidor de quinasa variable que se ha utilizado en el tratamiento de carcinoma de células renales y el carcinoma hepatocelular, se encontró que poseen una muy alta afinidad de unión para ZAK.

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