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PLOS ONE: Asociación de Genética de la KLK4 Locus al riesgo de próstata Cancer

2014/2/13


Extracto

La peptidasa relacionados con la calicreína, KLK4, se ha demostrado que se sobreexpresa significativamente en los tumores de próstata en numerosos estudios y se sugiere que se un biomarcador potencial para el cáncer de próstata. KLK4 también puede desempeñar un papel en la progresión del cáncer de próstata a través de su participación en la transición epitelial-mesenquimal, un fenotipo más agresivo, y las metástasis al hueso. Es bien conocido que la variación genética tiene el potencial de afectar a la expresión de genes y /o varias características de la proteína y por lo tanto Hemos tratado de investigar el posible papel de los polimorfismos de nucleótido único (SNP) en el
KLK4
gen en el cáncer de próstata. Evaluación de 61 SNPs en el
KLK4
locus (± 10 kb) en aproximadamente 1300 casos de cáncer de próstata y 1.300 controles masculinos para las asociaciones con el riesgo de cáncer de próstata y /o la agresividad del tumor de próstata (puntuación de Gleason & lt; 7 frente ≥7 ) reveló 7 SNPs a ser asociados con un menor riesgo de cáncer de próstata en el P
Trend & lt; 0,05 nivel de significación. Tres de estos SNPs, rs268923, rs7248321 rs56112930 y los HapMap tagSNP, se localizan varios kb aguas arriba de
KLK4
; rs1654551 codifica una serina no sinónimo a la sustitución de alanina en la posición 22 de la isoforma larga de la proteína KLK4, y los restantes 3 SNPs riesgo asociado, rs1701927, rs1090649 y rs806019, están situados aguas abajo de
KLK4
y son en alta desequilibrio de ligamiento entre sí (r
2≥0.98). Nuestros resultados proporcionan evidencia sugerente de un papel para la variación genética en el
KLK4
locus en la predisposición del cáncer de próstata

Visto:. Pierde M, Srinivasan S, T O'Mara, Marquart L, S Cámaras , Gardiner RA, et al. (2012) Asociación de Genética de la
KLK4
Locus con el riesgo de cáncer de próstata. PLoS ONE 7 (9): e44520. doi: 10.1371 /journal.pone.0044520

Editor: Hari Koul, Universidad de Colorado, Estados Unidos de América

Recibido: 3 Junio, 2012; Aceptado: August 8, 2012; Publicado: 6 Septiembre 2012

Copyright: © Pierde et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Consejo Nacional de Salud y la Investigación médica (Carrera temprana Fellowship [JB], Premio desarrollo de la carrera [SC], senior Research Fellowship [de ABS], Directora de Becas de Investigación [a JAC], Proyecto de Grant [390130] y habilitación Grant [614296 de próstata australiana de bio cáncer]; la Fundación de cáncer de próstata de Australia (Proyecto de Grant [PG7] y concesión de infraestructuras de investigación [de próstata australiana cáncer de bio]); el Consejo de cáncer de Queensland, Programa de Investigación de cáncer de próstata [SC]; Queensland premio Smart State Gobierno [TO]; australiana Postgraduate Award [a SS y aL.]; y el Instituto de Salud y la innovación biomédica [a JB, SS y TO] los donantes no participó en el diseño del estudio, la recogida de datos y análisis, decisión de publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

el
calicreína
(
KLK
) familia de genes consta de 15 genes en un locus con que se agrupan más de 320 kilobases (kb) a los 19 q13.4 [1]. Muchos de los KLKs muestran expresión alterada en la enfermedad, en particular, cánceres dependientes de hormonas [1], [2]. KLK4 es la hormona regulada y se expresa predominantemente en la próstata [3], [4], y en menor medida en otros tejidos [4], [5]. KLK4 ha ganado apoyo como un biomarcador potencial para varios cánceres dependientes de hormonas [2], y para el cáncer de próstata en concreto, en el que numerosos estudios han encontrado KLK4 que se sobreexpresa significativamente en los tejidos de carcinoma de próstata en comparación con la hiperplasia benigna de próstata [6] y los tejidos normales [7] - [11]. Es de destacar que KLK4 se sabe que se expresa como una variedad de isoformas [12], con la proteína de longitud completa (254 aminoácidos de longitud) que muestran el potencial para ser un mejor biomarcador de células tumorales de próstata que la isoforma más corta comúnmente expresada (205 amino ácidos) [11]. Además, KLK4 se ha propuesto para desempeñar un papel en la progresión del cáncer de próstata a través de su participación en la transición epitelial-mesenquimal [13], un fenotipo más agresivo, y las metástasis al hueso [14]. KLK4 sobreexpresión se ha informado que se asocia con la etapa del cáncer de próstata, aunque la dirección del efecto diferente para
KLK4
mRNA (asociado con estadio avanzado) [6] frente a la proteína KLK4 (tumores en etapa temprana) [15].

Aproximadamente el 40% de cáncer de próstata se estima que tiene un componente genético (http://www.genome.gov/gwastudies/) [16], y hasta la fecha los polimorfismos de nucleótido único (SNP) en más de 40 loci tienen sido identificados por los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) que se asocia con el riesgo de cáncer de próstata [17]. Uno de estos SNP se encuentra en el
KLK
locus, aguas abajo de la
KLK3
de genes [18], [19], [20], y se piensa que es un marcador para un potencial funcional SNP no sinónimos dentro de la
KLK3
de genes [21]. Aunque no hay SNPs en
KLK4
han sido reportados por los GWAS que se asocian con el cáncer de próstata en los niveles de significación en todo el genoma hasta la fecha, los chips de GWAS de uso común sólo captan el 22% [22] - 44% [23] de la validado la variación genética en el locus con r
2≥0.80. Por lo tanto tratamos de investigar exhaustivamente el papel de
KLK4 Hoteles en el riesgo de cáncer de próstata y la agresividad del tumor mediante el genotipado de la mayoría de la variación genética validado (± 10 kb) alrededor de la
KLK4
locus de una próstata grande grupo de estudio de cáncer y controles de sexo masculino no controlar los niveles de PSA.

Materiales y Métodos

sujetos de estudio

Los sujetos del estudio se han descrito en otra parte [24], [25]. En resumen, a partir de 2004, 1349 casos de cáncer de próstata confirmado histopatológicamente-fueron reclutados a través de los urólogos privadas y públicas en Queensland, Australia a través de estudios de cáncer tres próstata o recursos: el Estudio retrospectivo de Queensland (N = 154; [26]), el cáncer de próstata de apoyo cuidado y resultados de los pacientes del Proyecto (PROSCAN, N = 857; [25]) y del australiano del cáncer de próstata de bio (APCB, N = 338; http://www.apccbioresource.org.au/index.html). Los hombres que se presentan a los urólogos con síntomas del tracto urinario inferior y /o sérica anormal de antígeno prostático específico (PSA), y el 72% de los casos poseían los tumores de próstata de Gleason 7 o superior. Los casos tenían edades al momento del diagnóstico de 40-88 años (media de 63 años). controles machos (N = 1,405), sin antecedentes personales de auto-reporte de cáncer de próstata fueron seleccionados al azar de la Australian Electoral Roll y emparejados por edad (en 5 grupos de edad) y post-código emparejados a los casos (N = 569), o reclutados a través de los Servicios de sangre de la Cruz Roja de Australia en Brisbane (N = 836). Los controles no fueron seleccionados para los niveles de PSA y los análisis excluyeron 50 controles con la edad en la entrevista de & lt; 40 años (la edad del caso más joven); controles incluidos varió en edad a la entrevista de 40-89 años de edad (media 62 años). Todos los participantes tenían la etnia europea auto-reportada y firmó el consentimiento informado. El protocolo de estudio fue aprobado por la investigación Comités Humanos Ética de la Universidad de Tecnología de Queensland, Queensland Institute of Medical Research, el Hospital Mater (para Brisbane Hospital Privado), el Hospital Royal Brisbane, Hospital Princess Alexandra y el Consejo de Cáncer de Queensland.

selección de SNP y Genotipado

el
KLK4
región del gen utilizado para la selección SNP era chr19:56091420 ... 56115806 (hg18), que abarca el más largo
KLK4
isoforma ± 10 kb. Todos los SNPs en esta región se extrajeron del Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI) dbSNP construir 130 [27], CHIP SNPper [28] y el "ParSNPs" base de datos [29] y los duplicados eliminado. SNPs no clasificados como validados fueron removidos y validado SNPs se investigaron más de ocurrencia en los europeos utilizando SPSmart [30] y 1000 Genomas [23]. SNPs adicionales excluidos de la investigación, fueron incluidos todos los SNPs en el Illumina 550 K, 610 K y Omni1 chips de genotipado de genoma completo y SNPs evaluados en la genética del cáncer marcadores de susceptibilidad (CGEMS) del proyecto [31], a menos que hubiera evidencia de asociación con el cáncer de próstata por CGEMS (P & lt; 0,05). SNPs en alta desequilibrio de ligamiento (LD; r
2≥0.80) con estos excluidos Illumina y CGEMS SNPs también fueron retirados, determinado por el programa SNP anotación y Proxy Search (SNAP) versión 2.1 [32] utilizando la liberación HapMap 22 (1000 genomas de datos no estaban disponibles en el momento de inicio de este estudio). A continuación, prioridad para el genotipado de SNPs todos independientes (r
2 & lt; 0,80) de acuerdo con el uso de SNAP liberación HapMap 22 de datos (N = 74). Un niño de 8
KLK4
tagSNPs adicionales (seleccionados a partir de datos de HapMap liberan 24 /fase II, nov 2008, NCBI construir 36, b126 dbSNP, utilizando el programa Tagger dentro Haploview v4.1 [33]), como parte del genotipo un estudio anterior, también se incluyeron (N = 82 en total).

SNPs se genotipo utilizando ensayos IPLEX oro en la plataforma Sequenom MassARRAY (Sequenom, San Diego, CA), como se describe anteriormente [34]. Hubo 4 negativo (H
2O) controles por placa de 384 pocillos, y los parámetros de control de calidad incluyen las tasas de genotipo Call & gt; 95%, una combinación de casos y controles en cada plato, la inclusión de 20 muestras duplicadas por cada 384 pocillos placa (& gt; 5% de las muestras) con ≥98% de concordancia entre los duplicados y Hardy-Weinberg
valores de P Hotel & gt; 0,05. De un total de 82
KLK4
SNPs seleccionados para la investigación, 11 no se podría diseñar para los ensayos de Sequenom, y después de la aplicación de los parámetros de control de calidad, 61 SNPs se genotipo con éxito. Una vez completado el estudio, se dispuso de datos de genomas y 1000 revelaron que 6
KLK4
SNPs genotipo no directamente en nuestro estudio (rs2659108, rs1654556, rs1090648, rs11881373, rs2569531 y rs73598979) eran en realidad etiquetados por nuestros SNPs genotipo ( r
2 & gt;. 0,80)

Métodos estadísticos

software de análisis predictivo (PASW) Estadísticas versión 17.0.2 (SPSS Inc., Chicago, IL) fue utilizado para todos los análisis. Genotipo y el alelo frecuencias se calcularon para los grupos de pacientes y de control. SNP alelo y genotipo distribuciones se compararon mediante χ
2 y su asociación con la susceptibilidad al cáncer de próstata y los datos clínicos se realizaron en modelos codominantes y lineales utilizando análisis de regresión logística. los casos de cáncer de próstata con puntuaciones de Gleason ≥ 7 del tumor fueron clasificados como agresivos. Todos los análisis se ajustaron por edad (como variable continua)

SNP Función de predicción

Alibaba (http://labmom.com/link/alibaba_2_1_tf_binding_prediction), TFSEARCH (http: //www. se utilizaron .cbrc.jp /investigación /db /TFSEARCH.html) y MatInspector (http://www.genomatix.de/online_help/help_matinspector/matinspector_help.html) para predecir el factor de transcripción sitios de unión. El programa SignalP se utilizó para predecir el péptido señal (http://www.cbs.dtu.dk/services/SignalP/). miRNADA (http://www.microrna.org/microrna/home.do), y Patrocles (http://www.patrocles.org/) miRBase (http://www.mirbase.org/) se utilizaron para determinar el efecto de los alelos de SNP en los genes miARN vinculante. JASPAR (http://jaspar.binf.ku.dk/), CISTER (http://zlab.bu.edu/~mfrith/cister.shtml) y NHRScan se utiliza para la predicción de elementos de respuesta de receptores hormonales nucleares. efectos de splicing (empalme de utilizar el buscador), estructura de la proteína y la estabilidad (Polyphen, cribar, SNP3D) se determinaron a través del servidor web SNPinfo (http://snpinfo.niehs.nih.gov). histonas marcas, sitios hipersensibles a ADNasa y conservación resultados se obtuvieron a partir HaploReg (http://www.broadinstitute.org/mammals/haploreg/haploreg.php), que extrae datos de la UCSC (http://genome.ucsc.edu /). Se utilizó el servidor web F-SNP (http://compbio.cs.queensu.ca/F-SNP) para determinar la puntuación funcional y efecto putativo de cada SNP.

Resultados

se encontraron siete SNPs ser monomórficos en nuestro grupo de muestra (Tabla S1). Los resultados de los análisis de los 54
KLK4
SNP y el riesgo de cáncer de próstata restantes se muestran en la Tabla 1. A pesar de que hay
KLK4
SNPs fueron estadísticamente significativamente asociados con el riesgo de cáncer de próstata después de la corrección de Bonferroni (P & lt; 9 × 10
-4), 7 SNPs se asociaron a la p
Trend & lt; 0,05 nivel de significación y la mayoría de ellos muestran una modesta disminución en el riesgo de cáncer de próstata en torno al 20%. Dos de estos SNP, rs268923 (Odds Ratio (OR) 0,89, 95% intervalo de confianza (IC) 0,79 a 1,00; p
tendencia = 0,045) y rs56112930 (OR 0,37; IC del 95%: 0,14 a 0,96; p
tendencia = 0,040; Minor Alelo Frecuencia (MAF) 0.006), se encuentran varias kilobases aguas arriba de la isoforma larga de
KLK4
, 8,2 kb y 6,5 kb, respectivamente. El
KLK4
tagSNP rs7248321 (OR 0,77; IC del 95%: 0,60 a 0,98; p
tendencia = 0,033; 0,060 MAF), también representado en varios de los chips de todo el genoma, incluyendo la Illumina 550 K, 610 K y Omni1 fichas, se encuentra ~4.5 kb aguas arriba de
KLK4
, y las etiquetas rs7248321 dos rs13345980 cercana SNPs rs7246794 y con r
2 1.00. rs1654551 (OR 0,79, IC del 95%: 0,65-0,97, P
tendencia = 0,023; 0,093 MAF) es un SNP no sinónimos en toda la longitud KLK4 codificación de proteínas para una serina de sustitución de aminoácido alanina (AA) en la posición 22 . en el más comúnmente expresado isoforma 205 aa KLK4, este SNP se encuentra en la región no traducida 5 '[11]. El resto de tres SNP riesgo asociado, rs1701927, rs1090649 y rs806019, se determinó que en alto LD entre sí (r
2≥0.98) y por lo tanto todas las RUP exhibición de alrededor de 0,85 (95% CI 0,73-1,00 alcance, P
gama tendencia 0,030-0,044; MAF 0,175). Los resultados fueron similares para rs1701926 que es también parte de este bloque de alto LD (OR 0,86; IC del 95%: 0,74 a 1,00; p
tendencia = 0,058). Todos los cuatro SNPs se encuentran aguas abajo de la
KLK4
gen de 750 pares de bases (pb) a 3,6 kb últimos región 3 'no traducida (UTR).

Sólo un
KLK4
SNP, rs198968, se asoció con la agresividad del tumor de próstata (Gleason & lt; 7
vs
≥7: OR 0,76 (IC del 95%: 0,60 a 0,95; p
tendencia = 0,016; Tabla. 2). sin embargo, este resultado no se reflejó en un análisis más robusto puntuación de Gleason comparando las categorías "extremos", Gleason ≤ 6 (N = 329)
vs.
≥8 (N = 173), con una odds proporción de 0,95.. (IC del 95%: 0,68 a 1,32; P
tendencia = 0,752) guía empresas
los resultados de la predicción bioinformático de las funciones de los SNPs asociados se proporcionan en la Tabla S2 rs268923 SNP rs198968,, rs1654551, se encontraron rs1701926, rs1090649 y rs806019 para alterar factor de transcripción sitios de unión como se predijo por al menos una herramienta de predicción. rs198968 y rs1654551 también estar dentro de marcas promotor histonas así como los sitios hipersensibles a ADNasa (cuadro S2), y por lo tanto están mejor candidato para funcional de los estudios de seguimiento.

rs1654551 SNP conduce a un cambio de serina a alanina amino ácido, pero se prevé que sea benigna usando el servidor web FASTSNP, aunque el SNP se prevé llevar a cabo la O-glicosilación. Además, la predicción PSORTII (http://urgi.versailles.inra.fr/Tools/PsortII) predijo la variante serina ser sólo 44,4% extracelularmente localizada en comparación con la variante de alanina que se prevé que sea 55,6% extracelular. Esto está respaldado por SignalP predicción de la alteración de la secuencia de péptido señal KLK4 para la variante de serina. Además, este SNP también se prevé que participen en el empalme diferencial.

Discusión

Se realizó una investigación exhaustiva de la función de la variación en el gen
KLK4 Hoteles en el cáncer de próstata riesgo y /o la agresividad del tumor mediante la evaluación de la mayoría de los SNPs que no ha sido abordado por los estudios de asociación realizados con anterioridad. Nuestro estudio de aproximadamente 1.300 casos y 1.300 controles masculinos proporcionado pruebas que sugieren que varios
KLK4
SNPs pueden estar asociados con un menor riesgo de cáncer de próstata, y el análisis bioinformático proporciona evidencia de que algunos de ellos tienen potencial relevancia biológica en el cáncer de próstata.

Ninguno de los SNPs riesgo asociado nominalmente se encuentra en
KLK4
elementos de respuesta a hormonas conocidas [35]. Tres SNPs yacían varios kb aguas arriba del gen
KLK4
. rs7248321 es un tagSNP que no se ha informado anteriormente que se asocia con el riesgo de cáncer de próstata en cualquier GWAS, incluyendo CGEMS, y dadas las grandes cantidades de muestras evaluadas en estudios previos [17], es probable que sea un resultado falso positivo. Los análisis bioinformáticos de la rs56112930 SNP raros no revelaron efectos previstos sobre los sitios de unión del factor de transcripción [36], [37], [38]. rs268923 SNP se calculó por tres programas de predicción de sitio de unión del factor de transcripción diferente para tener posiblemente un efecto [36] - [39], y aunque cada programa predice diferente factor de transcripción que ser alterado por el SNP sitios de unión; un ejemplo de un resultado relevante cáncer de próstata es la ganancia de predicción de un sitio Oct-1 [36]. Oct-1 es un conocido co-regulador del receptor de andrógenos [40], regula el crecimiento de las células cancerosas de la próstata y se asocia con un mal pronóstico [41]
.
El único SNP localizado en el
KLK4
región codificante encontró que se asocia marginalmente con el riesgo de cáncer de próstata fue rs1654551. Desde el empalme de la
KLK4
locus es complejo y resulta en varias formas
KLK4
ARNm está produciendo [12], hay varias consecuencias funcionales posibles de esta sustitución. Las dos isoformas de proteínas identificadas hasta la fecha, con el fin de expresión en la próstata normal, son una proteína intracelular de 205 aminoácidos (aa) que carece del péptido señal KLK clásica y está localizado en el núcleo ( "corto" isoforma) [9], [ ,,,0],11], y una proteína de 254 aa secretada que se localiza el citoplasma [11], [13]. rs1654551 códigos para una serina a la sustitución de alanina en el aminoácido 22 de la isoforma larga, o se encuentra en el 5 'UTR de la proteína KLK4 205 aa. Aunque se han encontrado tanto en las isoformas cortas y largas que se sobreexpresa en células de cáncer de próstata, la proteína KLK4 "largo" 254 aa es más capaz de discriminar entre el tumor y las células normales [11] y por lo tanto puede ser la isoforma más biológicamente relevante en la próstata cáncer. aminoácidos 22 se encuentra dentro de la región del péptido señal de KLK4, que se escinde entre el aa 26 y 27 para dar lugar a la secreción. No se sabe cuáles son los posibles efectos funcionales de una sustitución de aminoácido están dentro del péptido señal. Sin embargo, un estudio reciente ha demostrado que este péptido escindido puede ser un objetivo útil en la inmunoterapia del cáncer de próstata, con el péptido señal KLK4 inducir y expansión de la respuesta de linfocitos T citotóxicos más fácilmente que PSA o ácida prostática fosfatasa (PAP) [42] con éxito. Además,
in silico
análisis utilizando el programa de predicción de péptidos señal SignalP [43] predijo un cambio Serine22Alanine para alterar el sitio de escisión de AA a AA 26/27 21/22. Esto daría lugar a una pro-proteína KLK4 con un 5 bis adicional, lo cual podría afectar potencialmente a la localización o posiblemente incluso la activación de la enzima completa KLK4. De relevancia, una forma de PSA ha informado de que tiene un /pro-péptido de señal alterada y, aunque se trunca la secuencia de pro-PSA (no alarga como se predice para KLK4), la alteración péptido señal da lugar a una isoforma de PSA que es incapaz de ser activado [44]. Esto [-2] pro-PSA isoforma es ahora también la base de una prueba de suero de cáncer de próstata disponible en el mercado [45].

El intento de predecir los posibles efectos funcionales de los cuatro SNPs asociados ubicados aguas abajo de
KLK4
, rs1701927, rs1701926, rs1090649 y rs806019, no se dirige tan claramente. Es posible que algunos o todos de estos SNPs podría alterar potenciador /silenciador de sitios de unión, que afecta a la expresión de
KLK4
.
En silico
factor de transcripción sitio de unión análisis predice que rs1701926, rs1090649 y rs806019 pueden alterar los sitios de unión de factores de transcripción [36] - [39] relevante para el cáncer de próstata. El gen más cercano validado para el
KLK4 Estrellas: 3 'final es el pseudogen familia calicreína
KLKP1
, por lo tanto estos SNPs pueden regular la actividad de esta pseudogen o la expresión de
KLKP1
transcripciones , que han demostrado ser las reguladas en tejidos de cáncer de próstata [46]. Además, otro SNP no genotipo en este estudio, rs1654556, está en alta LD (r
2≥0.80) con estos SNPs [23] y se prevé que alteran mRNA plegable [47] y la unión de los genes miARN (Tabla S2) .

a lo mejor de nuestro conocimiento, sólo otros dos estudios han examinado el papel de
KLK4
SNPs en el cáncer (aparte de las investigaciones en todo el genoma). Recientemente Klein
et al
. investigado el efecto de la variación común en los exones y regiones promotoras putativas de los 15
KLK
genes en el riesgo de cáncer de próstata y los niveles de PSA y formas KLK2 [48]. Cinco
KLK4
SNPs - rs198969, rs198968, rs1654552, rs1654551 y rs1654553 - Se evaluó la asociación con el riesgo de cáncer de próstata en el cáncer de próstata en Suecia (CAPS) Grupo 1 muestra de más de 1.400 casos y 700 controles y ninguno fue que se encuentran asociados. Un segundo estudio en un pequeño conjunto de muestra de Corea de 117 casos de cáncer de mama y 194 controles encontrados
KLK4
rs806019 SNP que se asocia con un menor riesgo de cáncer de mama (odds ratio 0,53; intervalo de confianza del 95%: 0,33 a 0,85; P = 0,007) [49], un hallazgo de similar magnitud y dirección a la observada en nuestro estudio de cáncer de próstata. Parte de nuestro diseño del estudio fue excluir
KLK4
SNPs ya se evaluó en GWAS, a excepción de los reportados para ser asociado con el cáncer de próstata en el P & lt; 0,05 en CGEMS. Cuatro SNPs en CGEMS dieron evidencia de asociación con el cáncer de próstata - rs17714461, rs8101572, rs8100631 y rs10427094 [31]. Los cuatro se genotipo en este estudio, pero ninguno se asociaron en nuestra muestra. Es de destacar que se informó recientemente rs17714461 para interactuar con los
KLK2 /3
rs2735839 SNP detectadas-GWAS en CGEMS [50]. Los autores mencionan que este resultado es notable considerando KLK4 y KLK2 colaboran para estimular la proliferación celular en el cáncer de próstata [51]. datos de genotipo rs2735839 estaba disponible por sólo una pequeña proporción de las muestras y de ahí que no investigó esta interacción aún más.

Nuestro estudio de buen tamaño indica una posible contribución de SNPs en el gen
KLK4
a la disminución de riesgo de cáncer de próstata. Sin embargo, estos resultados deben ser interpretados con precaución teniendo en cuenta el número de pruebas realizadas, y la validación de conjuntos de muestras mucho más grandes como las del consorcio práctico es necesario.

Apoyo a la Información sobre Table S1.
rs IDs encontrado que son monomórficos en este estudio.
doi: 10.1371 /journal.pone.0044520.s001 gratis (DOC) sobre Table S2.

in silico
la función de predicción de cáncer asociado variantes genéticas KLK4 próstata.
doi: 10.1371 /journal.pone.0044520.s002 gratis (XLSX)

Reconocimientos

Los autores agradecen a los muchos pacientes y sujetos control que participaron con tan buena voluntad en este estudio, y las numerosas instituciones y su personal que han apoyado la contratación. Los autores están muy agradecidos al personal de la Cruz Roja Australiana Servicios de Sangre por su colaboración en la recopilación de la información y la sangre de factor de riesgo muestras de controles sanos donantes; miembros del Consejo de Cáncer de Queensland para la información del participante PROSCAN, incluyendo Megan Ferguson y Andrea Kittila; los hospitales que participaron en el reclutamiento para el estudio PROSCAN: Greenslopes privadas, Royal Brisbane, Mater adultos, la princesa Alexandra, Ipswich, QEII, Redlands y hospitales Redcliffe, del Hospital General de Townsville y Mackay Base Hospital; Drs. John Yaxley y David Nicol para el reclutamiento de pacientes en el estudio retrospectivo de Queensland; y la Sociedad de Urología de Australia y Nueva Zelanda. Gracias a los miembros de la australiana cáncer de próstata Centro de Investigación de Queensland-en QUT y el Laboratorio de Epidemiología del Cáncer QIMR molecular por su ayuda con el procesamiento de la contratación y de muestras biológicas, y el Dr. John Lai, xiaoqing Chen y el Dr. Jonathan Beesley de asesoramiento técnico.

Colaboradores

la pertenencia a la australiana cáncer de próstata de bio denota los participantes nodo Queensland en este estudio e incluye: Trina Yeadon, Pamela Saunders, Allison Eckert y Judith Clements (Instituto de Salud y la innovación biomédica de la Universidad de Tecnología de Queensland , Brisbane, Queensland, Australia); Peter Heathcote, Glenn Wood, Greg Malone (Brisbane Clínica de Urología, Brisbane Urología Clínica Central Queensland Urología Clínica, Wickham Terrace, Brisbane, Queensland, Australia); Hema Samaratunga (Aquesta Patología, Toowong, Queensland, Australia); Angus Collins, Megan Turner y Kris Kerr (Sullivan y Patología Nicolaides, Brisbane, Queensland, Australia).

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