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PLOS ONE: Asociación entre RASSF1A metilación del promotor y de ovario: Un meta-análisis

2016/5/13


Extracto

Antecedentes

El dominio de la familia asociación gen de la proteína RAS 1a (
RASSF1A
) es uno de los genes supresores de tumores (
TSG
) . La inactivación de
RASSF1A
es fundamental para la patogénesis del cáncer. Aberrante
TSG
metilación se considera un importante mecanismo de silenciamiento epigenético en la progresión del cáncer de ovario. Un número de estudios han examinado la asociación entre el
RASSF1A
la metilación del promotor y de ovario. Sin embargo, se basa principalmente en un pequeño número de muestras y los resultados mostraron inconsist, Por lo tanto, se realizó un meta-análisis para identificar mejor la asociación.

Métodos

Los estudios elegibles se identificaron mediante búsquedas PubMed, EMBASE, web of Science, y bases de datos CNKI usando una estrategia sistemática de búsqueda. Se agruparon las odds ratio (OR) de los estudios individuales utilizando un modelo de efectos fijos. Se realizó el análisis de la heterogeneidad y el sesgo de publicación al mismo tiempo.

Resultados

Trece estudios, con 763 pacientes con cáncer de ovario y 438 controles fueron incluidos en el meta-análisis. Las frecuencias de
RASSF1A
metilación del promotor varió de 30% a 58% (mediana es 48%) en el grupo de cáncer y de 0 a 21% (mediana es 0) en el grupo control. Las frecuencias de
RASSF1A
la metilación del promotor en el grupo de cáncer fueron significativamente mayores que los del grupo de control. El odds ratio combinado fue 11,17 (IC del 95% = 7,51 a 16,61) en el grupo de cáncer en comparación con el grupo de control correspondiente en el modelo de efectos fijos.

Conclusión

Los resultados sugieren que
RASSF1A metilación del promotor
tuvo una fuerte asociación con el cáncer de ovario

Visto:. Shi H, Li Y, Wang X, C Lu, Yang L, Gu C, et al. (2013) Asociación entre
RASSF1A
la metilación del promotor y de ovario: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (10): e76787. doi: 10.1371 /journal.pone.0076787

Editor: J.Christopher Unidos, Universidad de Louisville, Estados Unidos de América

Recibido: 13 Junio, 2013; Aceptado: 3 de septiembre de 2013; Publicado: 8 Octubre 2013

Derechos de Autor © 2013 Shi et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar

Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

el cáncer de ovario es la quinta causa más común de cáncer. las muertes en mujeres y es responsable de la mayor mortalidad relacionada con el tumor de los cánceres ginecológicos. Aproximadamente el 1,5% de las mujeres sufren de ovario de cáncer y la mayoría de los casos se diagnostican en etapa tardía debido a la falta de métodos eficaces de detección precoz [1], [2]. Más del 80% de los pacientes con cáncer de ovario avanzado recaída [3]. Mientras que la tasa de supervivencia a 5 años es de cerca del 30% [4].

La hipermetilación del gen supresor de tumores (
TSG
), el promotor puede conducir a la inactivación de genes, que es fundamental para la patogénesis de los cánceres, y se produce siempre en la etapa temprana del desarrollo del cáncer en muchos tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de ovario [5], [6]. Algunos estudios también muestran que se detectó metilación de
TSG
en el tejido tumoral y se asoció con características clínicas [7], [8]. La asociación RAS proteína de la familia de dominio 1A (
RASSF1A
) es un putativo gen supresor de tumores p21 se encuentra en 3 abarca 11.000 pb, que contiene ocho exones y dos promotores diferentes [9]. inactivación epigenética del gen a menudo el resultado de la metilación de las islas CpG en los promotores [5]. Un estudio in vitro demostró que la metilación aberrante se observa con frecuencia en las líneas celulares de cáncer de ovario [10]. Estos estudios demostraron que la metilación de
RASSF1A
promotor puede desempeñar un papel importante en el desarrollo del cáncer de ovario.

Algunos estudios han reportado diferencias en las frecuencias de metilación de
RASSF1A
entre los tejidos de cáncer y tejidos no cancerosos. Sin embargo, se basaron principalmente en un pequeño número de muestras y los resultados mostraron inconsist. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis para identificar mejor la asociación entre el
RASSF1A
la metilación del promotor y de ovario.

Materiales y Métodos

estrategia de búsqueda y Estudio de Selección
bases de datos electrónicas
Online (PubMed, EMBASE, web of Science, y china conocimiento Nacional de Infraestructura (CNKI)) se realizaron búsquedas de estudios publicados hasta el 1 de junio de 2013. La siguiente estrategia de búsqueda se realizó en PubMed: (ovario o de ovario) Y (cáncer o carcinoma o tumor) Y (
RASSF1A metilación
). La estrategia de búsqueda similar se utilizó en otras bases de datos. La búsqueda se limitó a estudios en humanos, sin restricciones de idioma. Un estudio incluido en el metanálisis tenía que cumplir con los siguientes criterios: 1) los estudios que evaluaron la asociación de
RASSF1A metilación
con cáncer de ovario, 2) un estudio de casos y controles o uno que incluye las poblaciones de casos y controles, 3) un estudio que informó el
RASSF1A
frecuencia de metilación de casos y controles, grupos de 4) tipo de muestra limitada a los tejidos. En primer lugar, el título y el resumen de los estudios en la búsqueda inicial se evaluaron de acuerdo con los criterios de inclusión. A continuación, se evaluaron todos los estudios potencialmente relevantes como documentos de texto completo. Si se publicó un estudio más de una vez, sólo la más completa y actualizada información se incluyó en el metanálisis. La Figura 1 presenta información detallada sobre el proceso de selección de los estudios. Por último, un total de 13 estudios (7 PubMed, Web of Science 1, y CNKI 5) con 763 casos y 438 controles se incluyeron en el metanálisis.

Extracción de datos y Evaluación de la Calidad

Tres revisores (Hao Shi, Li Ya, y Changmei GU) examinaron de forma independiente los estudios seleccionados. La siguiente información fue extraída de estos estudios: en primer lugar, nombre del autor, año de publicación, población de estudio, tamaño de la muestra, la edad de las mujeres en el grupo de casos, el tipo de control, el estado de los individuos del grupo de control, el número de individuos en el grupos de casos y controles, los métodos de medición de la metilación, y frecuencias de modulación de
RASSF1A Hoteles en los grupos de casos y controles. Toda la información detallada en los estudios incluidos fue verificada por cuatro revisores (Meixia Lu, Wang Shixuan, Xiaozhong Wang y Huang Yangxin), según estipula el Manual Cochrane para las revisiones sistemáticas
.
Se evaluó la calidad de los estudios de acuerdo con la Escala de Ottawa Newcastle (NOS) (http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp). La NEP tiene un máximo de nueve 'estrellas' sobre los temas relacionados con la selección de los grupos de estudio (cuatro estrellas), la comparabilidad de los grupos (dos estrellas) y la comprobación de los resultados de interés (tres estrellas). Los estudios fueron evaluados de forma independiente basan en la NOS por tres revisores (Cheng Lu, Lilan Yang, y Jiaqiang Xiong). Se incluyeron los estudios con puntuaciones de calidad iguales o superiores a 5.

Análisis estadístico

Para evaluar la fuerza de la asociación entre el
RASSF1A metilación
de cáncer de ovario y las odds ratio de conjunto (OR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon. El
x

2-based prueba estadística Cochrane Q y
I

2 estadísticas se utilizaron para probar la heterogeneidad entre los estudios incluidos [11]. Se consideró que los estudios seleccionados para tener una heterogeneidad severa cuando el
I

2 fue mayor del 50%. Cuando
P Hotel & lt; 0,05 para el estadístico Q, la heterogeneidad fue considerado significativo y se utilizó un modelo de efectos aleatorios (la estimación de DerSimonian-Laird) para calcular los OR agrupados. De lo contrario, se aplicó un modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel). Se empleó un meta-regresión (restringido el método estimador de máxima verosimilitud) para explorar la fuente de heterogeneidad. Además, se realizó un análisis de subgrupos para evaluar la fuente de heterogeneidad. Se evaluó la contribución de cada estudio para los resultados finales de la meta-análisis de acuerdo con el análisis de sensibilidad. También se utilizó la prueba Peters, el método de correlación de rangos de la Begg [12] y un gráfico de embudo para la prueba de Egger [13] para evaluar el sesgo de publicación. También se empleó el número de prueba de fallos [14] para evaluar el sesgo de publicación. En nuestro estudio, todos los
p
valores fueron de dos lados con un nivel significativo de 0,05. Cuando los estudios individuales tienen células que cuenta con cero, el valor por defecto es añadir 0,5 a todas las cuentas cero en el paquete Meta. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el paquete Meta [15] (versión 2.2-1) en R (versión 3.00; http://www.r-project.org/).

Resultados

Características de los estudios y Evaluación de la Calidad

Un total de trece estudios con 763 casos y 438 controles se incluyó en el metanálisis. 115 estudios se identificaron inicialmente mediante la búsqueda en las bases de datos electrónicas. 84 estudios potencialmente relevantes fueron recuperados para una evaluación adicional después de retirar 31 artículos duplicados. Sobre la base de sus títulos y los resúmenes, se excluyeron 61 estudios (5 comentarios o revisiones de reuniones, 2 líneas celulares, 6 trabajos de tesis, 40 artículos irrelevantes, y 8 documentos que no tienen versiones de texto completo). Cuatro estudios sin un grupo control y seis estudios sin
RASSF1A
metilación de datos se excluyeron de la revisión de texto completo. Los estudios se publicaron entre 2001 y 2012, y se cubren de 20 a 110 casos. Finalmente, se incluyeron 13 estudios en nuestra meta-análisis. Ocho estudios fueron de sujetos asiáticos y cinco estudios fueron de sujetos de raza blanca. Seis estudios analizaron la metilación de
RASSF1A promotor
islas CpG [16] - [21] y siete estudios analizaron
RASSF1A
la metilación del promotor [22] - [28]. El grupo de casos consistió en formar tejidos de cáncer de pacientes con cáncer ovárico. El grupo control incluyó tejidos adyacentes (AT) de pacientes con cáncer de ovario, tejido ovárico de pacientes con enfermedad de ovario benignos (BOT), y el tejido ovárico normal de pacientes sin cáncer o las personas sanas (NT). De los 13 estudios incluidos, 11 estudios utilizaron la reacción en cadena de la polimerasa específica de metilación (MSP), 1 estudio utilizó la metilación específica de multiplex ligadura dependientes de la sonda de amplificación (MS-MLPA) y 1 estudio utilizó la secuenciación de bisulfito PCR (BSP) para explorar
RASSF1A
metilación en cáncer de ovario y el control. Características de los 13 estudios se presentan en la Tabla 1.

Los resultados de la NOS mostraron que la mayoría de los estudios tuvieron un control hospitalario excepción de Li [26] y no habían emparejado el control de acuerdo con el potencial de confusión a excepción de Ibanez [20]. La puntuación de los estudios varió del 5 al 8 con una puntuación media de 7. Información detallada de la NOS se muestra en la Tabla 2.

El metanálisis

El
x

2-based prueba estadística Cochrane Q y
I

2 estadísticas no se detectó una heterogeneidad significativa entre los estudios incluidos (
me
2 =
29,0%, Q = 16.9,
P = 0,15
). A continuación, se utilizó un modelo de efectos fijos para evaluar la asociación entre el
RASSF1A
la metilación del promotor y del cáncer ovárico. En el meta-análisis,
RASSF1A
frecuencia de metilación del promotor se asoció significativamente con el cáncer de ovario (Resumen O fue 11,17; IC del 95% = 7,51 a 16,61) (Fig. 2).

meta-regresión y análisis de subgrupos

a pesar de que las pruebas no encontraron una heterogeneidad significativa entre los estudios, se realizó la primera meta-regresión para explorar posibles fuentes de heterogeneidad. Con base en estudios anteriores hemos supuesto que la heterogeneidad puede venir del subgrupo de población, el tamaño de la muestra y el control del tipo de muestra. Se realizó un modelo de regresión múltiple con tres variables (es decir, los subgrupos de población, año de publicación, y el caso tamaño de la muestra). Al final, no se encontró ninguna fuente de heterogeneidad significativa (Tabla 3). Se realizó un análisis de subgrupos para evaluar más a fondo el origen de la heterogeneidad de acuerdo a la población, tamaño de la muestra de casos y el tipo de control.

En el análisis de subgrupos, el OR entre el
RASSF1A promotor
metilación y cáncer de ovario fue 14,76 (IC del 95% = 5,73 a 38,01) en los asiáticos y 6,85 (IC del 95% = 3,46 a 13,58) en los caucásicos en el marco del modelo de efectos fijos. Del mismo modo, el OR para el subgrupo tamaño de la muestra fue el caso 8,93 (IC del 95% = 4,43 a 18,42) en la sección & lt; 50 grupo de casos bajo el modelo de efectos fijos y 11,19 (IC 95% = 4,83 a 25,96) en el ≥50 grupo de casos bajo el modelo de efectos aleatorios. En el análisis de subgrupos de tipo de control, el OR fue de 8,43 (IC del 95% = 4,03 a 17,63) en el grupo BAT incluidos los tejidos ováricos benignos y los tejidos adyacentes en el marco del modelo de efectos aleatorios y 16.50 (IC del 95% = 6,82 a 39,88) en el grupo NT bajo el modelo de efectos fijos (Tabla 4).

análisis de sensibilidad

de acuerdo con el análisis de sensibilidad de la odds ratio varió de 9,16 (IC del 95% = 6,07 a 13,81) de 12.99 (IC del 95% = 8,40 a 20,08) al omitir un solo estudio en el marco del modelo de efectos aleatorios (Fig. 3). se encontró ningún estudio para afectar el OR agrupado según lo indicado por el análisis de sensibilidad.

Publicación Bias

El estudio de Peters [29] mostró que las tasas de error de tipo I para la prueba de Egger [13] son ​​superiores a los de la prueba de regresión alternativa cuando las estimaciones de resumen son lnORs. Por lo tanto, la correlación de rangos de Begg, un gráfico de embudo y la prueba de Peters se emplearon para evaluar el sesgo de publicación de la literatura. La forma del gráfico en embudo del Begg en la figura 4 muestra una posible asimetría, pero la prueba Peters no detectó sesgo de publicación (
P =
0,48) y el Begg de correlación de rangos Asimismo, no detectó sesgo de publicación (
P =
0,14). El número a prueba de fallos (
Z
= 48.23, N
fs0.05 = 851,98, N
fs0.01 = 415,53) también sugirió que el estudio tenía un grado muy pequeño de sesgo de publicación.

Discusión


RASSF1A
modula la apoptosis múltiple, la dinámica de tubulina y las vías de control del ciclo celular. Algunos estudios encontraron que la sobreexpresión de
RASSF1A
promueve la apoptosis y la detención del ciclo celular en líneas celulares de cáncer [9], [30].
RASSF1A
puede ser inactivada por mutación de genes y la metilación del promotor y el segundo representaron la gran mayoría de los casos [9].
RASSF1A
la metilación del promotor es uno de los eventos de inactivación epigenética más frecuentes detectados en el cáncer humano y conduce al silenciamiento de
RASSF1A
expresión [31]. La pérdida de
RASSF1A
expresión ha sido reportado en pulmón, mama, vejiga, gástrico, colangiocarcinoma y tumores de carcinoma de células primarias sqaumous esofágicas [32] - [36].

El presente meta-análisis incluyó trece artículos con 763 casos y 438 controles. El
RASSF1A
nivel de metilación del grupo de cáncer fue significativamente mayor que el grupo control. El odds ratio agrupado bajo el modelo de efectos fijos (IC del 95% = 7,51 a 16,61) 11,17 en los casos de cáncer en comparación con los controles. El resultado demostró que
RASSF1A metilación del promotor
estaba asociado con el cáncer de ovario, el cual fue consistente con estudios anteriores [22], [23].

El resumen OR fue de 14,76 (IC del 95% = 5,73 -38,01) en los asiáticos y 6,85 (IC del 95% = 3,46 a 13,58) en los caucásicos. La asociación entre el
RASSF1A
la metilación del promotor y de ovario en los asiáticos fue más fuerte que en los caucásicos. Del mismo modo, se observa divergencia estudio de Fraser de la metilación del ADN entre África y la población europea, que puede ser debido a la metilación SNPs asociados (mSNPs) y epistasis complejo o gen × interacciones entre el medio ambiente [37].

Para el tamaño de la muestra, la resumen OR fue de 8,93 (IC del 95% = 4,43 a 18,42) en el & lt; grupo 50 casos y 11,19 (IC del 95% = 4,83 a 25,96) en el grupo de casos ≥50. En otro subgrupo el resumen o cambia un poco entre & lt; grupo 50 grupo de casos y ≥50 caso. Las RUP para los diferentes subgrupos de control fueron 8,43 (IC del 95% = 4,03 a 17,63) para el grupo BAT y 16.50 (IC del 95% = 6,82 a 39,88) para el grupo NT. Este resultado mostró que la diferencia en la frecuencia de
RASSF1A
metilación del promotor entre el grupo de casos y el grupo NT fue mayor que la que existe entre el grupo de casos y el grupo BAT. El resultado indica que los tejidos ováricos benignos y los tejidos adyacentes tenían una mayor frecuencia de
RASSF1A metilación del promotor
que el tejido ovárico normal, que también sugirió que
RASSF1A
la metilación del promotor puede desempeñar un papel importante en la patogénesis del carcinoma de ovario [23], [38].

Hubo algunas limitaciones en el estudio. La primera limitación es el potencial factor de confusión. Debido a que hay una falta de información sobre las variables en el grupo de control, sólo se consideraron tres variables (población, tamaño de la muestra caso, y el tipo de control) en el análisis de subgrupos. Otros posibles factores de confusión podrían existir en el meta-análisis. La segunda limitación es el sesgo de publicación. Aunque ningún sesgo de publicación significativa se encontró de acuerdo con la prueba de Pedro, los estudios negativos y no publicados pueden conducir a errores sistemáticos.

En conclusión, la hipermetilación del
fue encontrado RASSF1A promotor
estar asociado con el cáncer de ovario de acuerdo con el meta-análisis, lo que sugiere que la metilación del promotor de
RASSF1A
es un biomarcador potencialmente útiles en el proceso de carcinogénesis del cáncer de ovario. El presente estudio requiere confirmación mediante estudios prospectivos bien diseñados.

Apoyo a la Información
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doi:.. 10.1371 /journal.pone.0076787.s001 gratis (DOCX)

Reconocimientos

Los autores agradecen a Helen Neumann para la edición del artículo

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