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PLOS ONE: Asociación de LEP G2548A y LEPR Q223R polimorfismos con susceptibilidad al cáncer: Evidencia de un meta-Analysis


Extracto

Antecedentes

Numerosos estudios epidemiológicos han examinado las asociaciones de variaciones genéticas en
LEP gratis (G2548A, -2548 nucleótidos aguas arriba del sitio de inicio ATG) y
LEPR gratis (Q223R, no sinónimo SNP en el exón 6) con la susceptibilidad al cáncer; Sin embargo, los resultados son inconsistentes. Por lo tanto, se realizó un metanálisis para evaluar ampliamente este tipo de asociaciones.

Métodos

Se realizaron búsquedas en la bibliografía al de MEDLINE, EMBASE, Web of Science y el CBM para las publicaciones elegibles. También se evaluaron los datos de expresión de ARNm basada en el genotipo del HapMap para rs7799039 (G2548A) y rs1137101 (Q223R) en líneas celulares normales derivadas de 270 sujetos con diferentes etnias.

Resultados

El análisis final incluido 16 estudios publicados de 6569 casos y 8405 controles para el
LEP
G2548A y 19 estudios de casos 7504 y 9581 controles para el
LEPR
Q223R. En general,
LEP
G2548A, fue estadísticamente significativa con un mayor riesgo de cáncer en general (AA vs GG: OR = 1,27, IC del 95% = 1,05 a 1,54; modelo recesivo: O IC = 1,19, 95% = 1,00-1,41). Otras estratificaciones por tipo de cáncer mostraron un mayor riesgo de cáncer de próstata (modelo recesivo: OR = 1,26, IC del 95% = 1,05 a 1,51), pero no para otros tipos de cáncer. Para
LEPR
Q223R, no se encontró evidencia estadística de una asociación con el riesgo de cáncer para todos; Sin embargo, una mayor estratificación por grupo étnico mostró un aumento del riesgo para los africanos, pero no para otras etnias. No hay diferencias significativas en cuanto
LEP
y
LEPR
expresión de ARNm se encontraron entre los genotipos o por el origen étnico.

Conclusiones

A pesar de algunas limitaciones, este meta-análisis encontrado alguna evidencia estadística de una asociación entre el
LEP
2548AA genotipo y el riesgo general de cáncer, en particular para el cáncer de próstata, pero teniendo en cuenta esta variante no tuvo un efecto sobre la expresión del ARNm, esta asociación garantiza una validación adicional en grande y Los estudios bien diseñados

Visto:. Él J, Xi B, R Ruiter, Shi TY, Zhu ML, Wang MI, et al. (2013) Asociación de
LEP
G2548A y
LEPR
Q223R polimorfismos con susceptibilidad al cáncer: Evidencia de un meta-análisis. PLoS ONE 8 (10): e75135. doi: 10.1371 /journal.pone.0075135

Editor: Qingyang Huang, China Universidad Normal Central, China

Recibido: May 4, 2013; Aceptado: August 12, 2013; Publicado: 17 de octubre 2013

Derechos de Autor © 2013 He et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Esta investigación fue apoyado por becas de la contratación Programa de Talentos Mil de China en la Universidad de Fudan y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81101808). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

el cáncer es reconocida como una de las principales causas de muerte en los países económicamente desarrollados, así como en los países en desarrollo. Con un estimado de 12,7 millones de casos de cáncer y 7,6 millones de muertes por cáncer se produjo en 2008, el cáncer se ha convertido en un importante problema de salud pública [1]. Debido a la combinación de una detección más precoz y un mejor tratamiento, la mortalidad general por cáncer está disminuyendo en la última década. Sin embargo, la carga global del cáncer sigue aumentando, en gran parte debido al aumento de la longevidad y el posterior crecimiento de la población mundial que adoptan cada vez más comportamientos que causan cáncer [1]. Aunque el mecanismo de la carcinogénesis aún no se entiende completamente, se ha sugerido que los factores ambientales, interplaying con genes de susceptibilidad baja penetrancia, pueden ser importantes en el desarrollo del cáncer [2,3].

La leptina (LEP , también llamado OB para obeso), una hormona derivada de los adipocitos, producida principalmente por el tejido adiposo blanco, regula el apetito y el peso, metabolismo del cuerpo y las funciones reproductivas, junto con el receptor de leptina (LEPR) (Figura 1) [4]. La
LEP
gen, localizado en el cromosoma 7q31.3, codifica una proteína de 16 kDa que se ha mostrado de forma consistente que se asocia con el metabolismo endocrinológica [5]. También se ha sugerido que la leptina podría contribuir a los niveles séricos de insulina y el desarrollo de diabetes tipo 2 [6] y que la leptina está implicada en la fisiopatología de la obesidad [7,8] y la carcinogénesis [9-14]. La leptina ejerce su acción fisiológica a través de su receptor (LEPR, también llamado CD295, y su gen se localiza en el cromosoma 1p31), que es una sola proteína transmembrana distribuido en muchos tipos de tejidos [15].

Las ubicaciones de
LEP
G2548A (A) y
LEPR
Q223R (B) con posibles funciones de leptina y la vía de la regulación de la masa de tejido adiposo (C).


LEP
y
LEPR ¿Cuáles son altamente polimórficos, y un número de polimorfismos de nucleótido único (SNP) se han identificado en estos dos genes [6,8,16,17]. Por ejemplo, hay por lo menos 383 SNPs se informó en el
LEP
región del gen y 3117 informó SNPs en el
LEPR
región del gen (http://www.ncbi.nlm.nih.gov /proyectos /SNP). Sin embargo, sólo unos pocos de estos informó SNPs son potencialmente funcionales de los siglos estudiados por sus asociaciones con la susceptibilidad al cáncer. Para
LEP
, hay dos SNPs que según los informes, cambio de aminoácidos de la proteína, pero sólo G2548A (rs7799039) fue investigado extensamente por su asociación con el riesgo de cáncer;
LEPR
, hay cinco común (menor frecuencia de los alelos & gt; 0,05) SNPs que pueden causar cambios de aminoácidos, pero sólo Q223R (rs1137101) fue estudiada por su asociación con la susceptibilidad al cáncer. Debido a que los resultados de estos estudios son inconsistentes [9-14,16,18-40], se realizó un meta-análisis de los informes publicados para evaluar aún más la asociación de estos dos SNPs con el riesgo de cáncer.

Materiales y Métodos

identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes

se incluyeron estudios publicados, si se cumplen los tres criterios de inclusión: (a) evaluar la asociación entre el
LEP
G2548A (o A19G) y /o
LEPR
Q223R SNP y el riesgo de cáncer, (b) el uso de un diseño de casos y controles, (c) proporcionar datos suficientes para calcular la odds ratio (OR) con un 95% de confianza intervalo (IC).

Se realizaron búsquedas en MEDLINE literatura electrónica, EMBASE, web of Science y Biomédica chino (CBM) (http://www.imicams.ac.cn) bases de datos para todos los artículos pertinentes utilizando los términos de búsqueda : "leptina o LEP", "gen del receptor de leptina o LEPR", "variante, variación o polimorfismo" y "el cáncer, el carcinoma o tumor" (la última búsqueda se actualizó el 10 de marzo de 2013). Se recuperaron todos los estudios elegibles, y sus bibliografías fueron controlados manualmente para otras publicaciones pertinentes. Los artículos de revisión y bibliografías de otros estudios relevantes identificados se realizaron búsquedas manuales-y también para encontrar estudios elegibles adicionales. Sólo se incluyeron los estudios publicados con artículos de texto completo en Inglés o chino. Si más de un artículo usando la misma población de pacientes, sólo el último o el estudio más grande se utilizó en este meta-análisis. Dos autores evaluaron de forma independiente los artículos para el cumplimiento de los criterios de inclusión, y el desacuerdo se resolvió mediante discusión hasta que se alcanzó el consenso

Datos de extracción

La siguiente información se recogió de cada estudio:. El primer autor del apellido, fecha de publicación, el origen étnico de la población de estudio, el tipo de cáncer, de base utilizado en los controles, el número total de casos y controles, y el número de casos y controles con el AA, AG y GG genotipos para
LEP
G2548A y
LEPR
Q223R, respectivamente.

El genotipo y la correlación de la expresión génica análisis

Los datos de
LEP
y
LEPR
genotipo y transcripción (ARNm) los niveles de expresión estaban disponibles en línea (http://app3.titan.uio.no/biotools/help.php?app=snpexp) [41]. La genotipificación de datos se obtuvieron a partir de la fase HapMap II comunicado conjunto 23 de datos que consta de 3,96 millones de SNP genotipos de 270 individuos de cuatro poblaciones (CEU: 90 residentes de Utah con ascendencia de Europa del norte y el oeste; CHB: 45 no relacionadas Han chinos en Pekín; JPT : 45 sin relación japonés en Tokio; riales: 90 Yoruba en Ibadan, Nigeria) [42,43]. La transcripción (ARNm) de expresión de datos de genotipos eran de líneas celulares linfoblastoides B transformadas con EBV de los mismos 270 individuos [44,45].

Métodos estadísticos

La fuerza de las asociaciones de
LEP
G2548A y
LEPR
Q223R SNPs con el riesgo de cáncer se evaluó mediante el cálculo de las RUP con los correspondientes IC del 95%. Para
LEP
G2548A, se realizaron las RUP agrupados para el modelo homocigóticos (AA vs GG), modelo de heterocigotos (AG frente a GG), modelo recesivo (AA frente a Ag + GG), y el modelo dominante (AA + AG vs. GG). Para
LEPR
Q223R, también se llevaron a cabo las RUP agrupados para el modelo homocigotos (GG vs AA), modelo de heterocigotos (AG frente AA), modelo recesivo (GG frente a Ag + AA), y el modelo dominante ( GG + AG vs. AA). El supuesto de homogeneidad se verificó mediante el uso de un Q-test basado en Chi cuadrado. Si no se encuentran los estudios para ser homogéneos (con
P Hotel & gt; 0,10 para la prueba Q), el OR combinado estimación de todos los estudios se calculó mediante el modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) [46 ]. Si no podía suponer la homogeneidad, se utilizó un modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) [47]. Los análisis de subgrupos se realizaron según el tipo de cáncer, el origen étnico, el diseño del estudio y el tamaño de la muestra (es decir, ninguno de los casos ≥ 150 frente a ninguno de los casos. & Lt;. 150). Para verificar la presencia de sesgo de publicación potencial, un error estándar de registro (OR) para cada estudio se representó en contra de su registro (O). asimetría del gráfico en embudo se evaluó mediante la prueba de regresión lineal de Egger [48]. Para evaluar el efecto de los estudios individuales sobre el riesgo global de cáncer, los análisis de sensibilidad se realizaron mediante la exclusión de cada estudio individual y volver a calcular las RUP y IC del 95%. Los niveles de expresión de ARNm entre los estratos fueron evaluados mediante el uso de
t
prueba de Student, y las pruebas de tendencia de los niveles de expresión de transcritos de genotipos se evaluaron utilizando el modelo lineal general. Este meta-análisis se realizó utilizando la versión de software STATA 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX) y el software SAS (versión 9.1; SAS Institute, Cary, NC). Todos los
P
valores fueron de dos caras, y un
P
. & Lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo

Resultados

Características del estudio

Como se muestra en la Figura 2, se recuperaron un total de 115 registros publicados, de los cuales 85 fueron excluidos después se encontraron los resúmenes de ser irrelevante, y se excluyeron tres documentos, para dos [49,50] de los cuales fueron cubiertos por otra estudio [11], y uno fue escrita en ruso [26]. Por último, 27 documentos cumplieron los criterios de inclusión y fueron incluidos en el meta-análisis (Tabla 1). En general, 16 estudios con 6569 casos y 8405 controles investigaron el
LEP
G2548A (o A19G) SNP, y otros 19 estudios con 7504 casos y 9581 controles investigaron el
LEPR
Q223R SNP. El estudio de Teras et al. [29] en los dos SNP sólo se incluyó en el cálculo del modelo dominante, debido a que la distribución de los genotipos no se presentó con suficiente detalle.
Apellido
año sobre Country
Etnia
tipo de cáncer
casos /controles
Fuente de los controles
método Genotipo
polimorfismos
Kote-Jarai2003UKCaucasianProstate cancer273 /* 262PB-PCR RFLPQ223RRibeiro2004PortugalCaucasianProstate cancer143 /118HBPCR-RFLPG2548ARibeiro2006PortugalCaucasianLung cancer102 /342HBPCR-RFLPG2548AWoo2006KoreaAsianBreast cancer45 /45HBPCR -sequencingQ223RSnoussi2006TunisiaAfricanBreast cancer308 /222HBPCR-RFLPG2548A, Q223RGallicchio2007USACaucasianBreast cancer53 /872PBTaqManQ223RHan2008ChinaAsianBreast cancer240 /500HBPCR-RFLPQ223ROkobia2008NigeriaAfricanBreast cancer209 /209HBPCR-RFLPQ223RUlybina2008RussiaCaucasianBreast cancer110 /105HBReal tiempo PCRQ223RSlattery2008USAMixedColorectal cancer1565 /1965MixedTaqManG2548ADoecke2008AustraliaCaucasianEsophageal cancer261 /1352PBSequenom IPLEX G2548A, Q223RUlybina2008RussiaCaucasianEndometrial cancer191 /105HBReal tiempo PCRQ223RTeras2009USACaucasianBreast cancer641 /650PBSNPstreamG2548A, Q223RMoore2009FinlandCaucasianProstate cancer947 /863PBTaqManG2548AWang2009USACaucasianProstate cancer253 /257PBTaqManG2548AYapijakis2009Greece & amp; GermanyCaucasianOral cancer150 /152HBPCR-RFLPG2548A, Q223RPechlivanis2009CzechCaucasianColorectal cancer659 /711HBTaqManG2548A, Q223RVašků2009CzechCaucasianColorectal cancer100 /100HBPCR-sequencingG2548A, Q223RTsilidis2009USAMixedColorectal cancer204 /362PBTaqManG2548AChovanec2009CzechCaucasianEndometrial cancer66 /66HBUnknownG2548ACleveland2010USACaucasianBreast cancer1059 /1101PBUnknownG2548A, Q223RPartida-Perez2010MexicoLatin AmericanColorectal cancer68/102HBPCR-RFLPG2548ADai2010ChinaAsianHepatocellular82/102HBPCR-RFLPQ223RNyante2011USAMixedBreast cancer1972 /1775PBIlluminaQ223RKim2012KoreaAsianBreast cancer390 /447HBMassARRAYQ223RLi2012ChinaAsianLung cancer744 /832PBPCR-RFLPQ223RKim2012KoreaAsianGastric cancer48 /48HBPCR-RFLPG2548A, Q223RTable 1. Características de los estudios incluidos en el meta-análisis
Notas:. G2548A LEP está en desequilibrio de ligamiento con alta A19G; * Los cónyuges de los pacientes con CRC.HB, basada en el hospital; PB, basada en la población; RFLP, polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción de reacción en cadena de la polimerasa. Descargar CSV CSV
Los resultados del metanálisis

Los resultados globales sugieren una asociación estadísticamente significativa entre el
LEP
G2548A (o A19G) y el riesgo de cáncer (AA vs GG: OR = 1,27 , IC del 95% = 1,05-1,54; AA frente a Ag + GG: OR = 1,19, IC del 95% = 1,00 a 1,41) (Tabla 2, Figura 3). En el análisis de subgrupos según la etnia, se encontró una asociación estadísticamente significativa para los caucásicos (AA vs GG: OR = 1,24, IC del 95% = 1,01 a 1,53; modelo recesivo: OR = 1,23, IC del 95% = 1,01-1,51) y los africanos (AA vs GG: OR = 3,17, IC del 95% = 1,54 a 6,51; modelo recesivo: OR = 2,62, IC del 95% = 01.31 a 05.26), pero no para otros grupos étnicos. En el análisis de subgrupos según el tipo de tumor, el
LEP
2548A (o 19G) alelo se asoció significativamente con el riesgo de cáncer de próstata (AA frente a Ag + GG: OR = 1,26, IC del 95% = 1,05-1,51) pero no con el cáncer de los senos y el cáncer colorrectal u otros especificados. En el análisis de subgrupos según el tamaño de la muestra, se encontró una asociación estadísticamente significativa para los estudios con tamaños de muestra & lt; 150 (AA vs GG: OR = 1,78, IC del 95% = 1,24-2,54; AA frente a Ag + GG: OR = 1,33 , IC del 95% = 1,00 a 1,78), pero no para aquellos con tamaños de muestra ≥150.
Variables Nº
de los estudios
a
Homocigótica codominante

P

Het
b
Heterocigotos co-dominant

P

het
b
Recessive

P

het
b
Dominant

P

het
b
AA GGAG vs vs GG (AA frente a Ag + GG) (AA + AG frente a GG) All151.27 (1.05-1.54) 0,003 1,04 (0.96-1.13) 0,154 1,19 (1.00-1.41) 0,000 1,08 (0.97-1.20 ) 0,089 cáncer typeBreast21.91 (0,82 a 4,45) 0,025 1,02 (0,86 a 1,21) 0,033 1,74 (0,96 a 3,17) 0,088 1,12 (0,85 a 1,46) 0,030 Colorectal50.97 (0,78 a 1,20) 0,216 1,03 (0,92 a 1,17) 0,188 0,92 (0,81 a 1,05) 0,532 1,02 (0,84 a 1,23) 0,160 Prostate31.42 (0,94 a 2,12) 0,138 1,13 (0,94 a 1,36) 0,068 1,26 (1,05 a 1,51) 0,501 1,30 (0,92 a 1,84) 0,060 Others51.32 (0,91-1,92 ) 0,270 0,96 (0,74 a 1,24) 0,736 1,27 (0,79 a 2,08) 0,004 1,02 (0,80 a 1,32) 0,952 EthnicityCaucasian101.24 (1,01 a 1,53) 0,036 0,99 (0,89 a 1,10) 0,333 1,23 (1,01 a 1,51) 0,003 1,03 (0.93- 1,15) 0,299 América American12.53 (0.89-7.18) /2.97 (1.17-7.50) /1.08 (0.53-2.21) /2.83 (1.15-6.98) /African13.17 (1.54-6.51) /1.45 (1.01-2.07) /2,62 (1.31-5.26) /1.62 (1.14-2.29) /Asian10.88 (0,05-14,69) 1,29 (0,07-22,42) 0,69 (0,30-1,61) 1,00 (0,06-16,46) /Mixed20.94 (0,79-1,13) 0,455 1,05 (0,91 a 1,22) 0,796 0,96 (0,76 a 1,19) 0,213 1,02 (0,89 a 1,17) 0,899 Fuente de controlsHospital91.70 (1,10 a 2,61) 0,002 1,10 (0,94 a 1,29) 0.0281.39 (0,99 a 1,95) 0,003 1,28 (0,97 -1,69) 0,011 Population51.22 (1,05 a 1,41) 0,604 0,99 (0,88 a 1,13) 0,894 1,15 (0,95 a 1,38) 0,074 1,03 (0,93 a 1,15) 0,923 Mixed10.92 (0.76-1.11) /1.06 (0.91-1.23) /0,89 (0.75-1.05) /1.02 (0.88-1.17) /tamaño de la muestra en los casos de CH; 15061.78 (1,24 a 2,54) 0,677 1,29 (0,98 a 1,71) 0,060 1,33 (1,00 a 1,78) 0,397 1,44 (0,98 a 2,13) ​​0,120 & gt; = 15.091,16 (0,95 a 1,43) 0,003 1,02 (0,94 a 1,11) 0,588 1,16 (0,95 a 1,41 ) 0,000 1,03 (0.95-1.12) 0,360 Tabla 2. Meta-análisis de la asociación entre el
LEP
G2548A polimorfismo y el riesgo de cáncer.

a sólo presentó el estudio con suficiente detalle, un estudio fue incluido sólo en el cálculo del modelo dominante.
b
P
valor de la prueba Q de prueba de heterogeneidad. Descargar CSV CSV

En el
LEPR
Q223R SNP, asociación estadísticamente significativa con el riesgo de cáncer se encontró (Tabla 3, Figura 4). En el análisis estratificado por grupo étnico, sin embargo, se observó una asociación estadísticamente significativa para los africanos (GG vs AA: OR = 1,85, IC del 95% = 1,23-2,79; GA vs AA: OR = 1,48, IC del 95% = 1.08- 2,01; GG vs GA + AA: OR = 1,48, IC del 95% = 1.7 a 2.5; GG + GA vs AA: OR = 1,58, IC del 95% = 1.14 a 2.20), pero no para los caucásicos y otros grupos étnicos. No hay asociación estadísticamente significativa se encontró en la mayor estratificación por tipo de tumor, fuente de controles y tamaño de la muestra.
Variables Nº
de los estudios
a
Homocigótica codominante

P

Het
b
Heterocigotos co-dominant

P

het
b
Recessive

P

het
b
Dominant

P

het
b
GG vs. AAAG vs. AA (GG AG vs. + AA) (GG + AG vs. AA) All181.02 (0,76 a 1,39) 0,000 1,08 (0,88 a 1,34) 0,000 0,98 (0,82 a 1,18) 0,000 1,03 (0,83 a 1,29 ) 0,000 cáncer typeBreast90.94 (0,62 a 1,42) 0,000 0,97 (0,72 a 1,31) 0,000 0,95 (0,76 a 1,20) 0,000 0,93 (0,70 a 1,24) 0,000 Colorectal21.15 (0,86 a 1,53) 0,507 1,25 (0,70 a 2,23) 0,090 1,09 (0.85-1.39) 0,789 1,23 (0.76-1.98) 0,130 Prostate10.82 (0.52-1.29) /0.85 (0.58-1.26) /0.89 (0.59-1.34) /0.84 (0.59-1.19) /Others61.09 (0,49-2,39 ) 0,000 1,27 (0,83 a 1,94) 0,029 1,04 (0,62 a 1,75) 0,000 1,17 (0,90 a 1,96) 0,000 EthnicityCaucasian91.08 (0,84 a 1,40) 0,020 1,10 (0,96 a 1,26) 0,363 0,98 (0,78 a 1,24) 0,006 1,06 (0.91- 1,23) 0,075 Medio Asian60.44 (0.08-2.48) 0.0000.49 (0.11-2.13) 0.0000.79 (0.46-1.36) 0,000 0,44 (0.09-2.33) 0.000African21.85 (1.23-2.79) 0.2751.48 (1.08- 2,01) 0.3021.48 (1.07-2.05) 0.4031.58 (1.14-2.20) 0.245Mixed10.91 (0.76-1.09) /0.92 (0.78-1.08) /0.97 (0.84-1.12) /0.92 (0.79-1.06) /Fuente de controlsHospital120.86 (0,49 a 1,51) 0,000 0,99 (0,69 a 1,43) 0,000 0,89 (0,66 a 1,19) 0,000 0,90 (0,60 a 1,38) 0,000 Population61.22 (0,84 a 1,76) 0,000 1,14 (0,86 a 1,51) 0,000 1,12 (0,90 -1,39) 0,001 1,11 (0.84-1.46) 0,000 tamaño de la muestra en los casos de CH; 15060.89 (0,37 a 2,12) 0,014 1,08 (0,55 a 2,13) ​​0,046 0,84 (0,51 a 1,38) 0,040 1,03 (0,53 a 2,01) 0,034 & gt; = 150121,04 (0,75 a 1,46) 0,000 1,07 (0,85 a 1,35) 0,000 1,02 (0,84 a 1,24 ) 0,000 1,02 (0.80-1.31) 0,000 Tabla 3. Meta-análisis de la asociación entre el
LEPR
Q223R polimorfismo y el riesgo de cáncer.

a sólo presentó el estudio con suficiente detalle, un estudio fue incluido sólo en el cálculo del modelo dominante.
b
P
valor de la prueba Q de prueba de heterogeneidad. Descargar CSV CSV

La expresión del ARNm por los genotipos

Los niveles de expresión de ARNm de
LEP
y
LEPR fotos: por los genotipos de cuatro etnias se muestran en la Tabla 4. no se encontró ninguna diferencia en la expresión del ARNm de genotipos entre los diferentes grupos étnicos. No se encontró tendencia de los niveles de expresión de transcritos por los genotipos de
LEP
o
LEPR
. Estos datos sugieren que las variantes que se investigan pueden no tener un efecto significativo en la expresión de genes, por lo menos en los niveles de ARNm.
Poblaciones

LEP
rs7799039 (G2548A)

LEPR
rs1137101 (Q223R) guía empresas genotipos

media ±

P

b

P

la tendencia
c
genotipos

media ± SD

P

b

P

trend
c
CHBGG48.82±0.220.913GG368.70±0.230.819AG158.66±0.230.229AG88.78±0.220.402AA268.73±0.230.422AA18.530.468AG/AA418.70±0.230.311AG/AA98.75±0.220.575JPT
dGG18.410.653GG328.52±0.220.774AG188.51±0.240.688AG128.50±0.150.774AA268.53±0.200.562AA0--AG/AA448.52±0.210.609AG/AA128.50±0.150.774CEU
dGG208.53±0.300.473GG268.49±0.270.427AG448.45±0.240.228AG448.48±0.230.902AA218.47±0.250.492AA198.43±0.220.421AG/AA658.45±0.240.242AG/AA638.46±0.230.674YRI
dGG878.57±0.240.749GG318.57±0.270.698AG28.62±0.050.749AG468.59±0.220.728AA0--AA128.51±0.260.561AG/AA28.62±0.050.749AG/AA588.57±0.220.936Table 4.
LEP
y
LEPR
la expresión del ARNm por los genotipos de los SNPs, utilizando los datos del HapMap
a.

a Genotipado de datos y los niveles de expresión de ARNm para
LEP
o
LEPR fotos: por genotipos fueron obtenidos a partir de la liberación de fase II HapMap datos de 23 líneas de células linfoblastoides transformadas con EBV de 270 individuos no relacionados, incluyendo 45 chinos han en Beijing (CHB).
b
t
de Student para dos extremos dentro del estrato.
c
los valores P
para la prueba de tendencia de la expresión del ARNm entre los tres genotipos para cada SNP de un modelo lineal general.
d hubiera datos perdidos debido a datos de genotipos para seis personas no estaban disponibles para
LEP Opiniones y tres individuos no estaban disponibles para
LEPR.
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El sesgo de publicación

en
LEP
G2548A (o A19G), no hubo evidencia de sesgo de publicación en virtud de un modelo aditivo homocigotos (de la prueba de Egger: AA vs GG:
P = 0,034
); Sin embargo, esto no se observó en virtud de otros modelos genéticos (AG frente a GG:
P = 0,174
; modelo recesivo:
P = 0,138
; modelo dominante:
P =
0,071). El sesgo de publicación se puede atribuir a los pequeños tamaños de muestra de los estudios incluidos tenían. . Cuando se excluyeron los estudios con casos menores de 150 en número, el sesgo de publicación desapareció, pero la asociación significativa también desapareció

No se detectó sesgo de publicación para
LEPR
Q223R (prueba de Egger: GG vs AA:
P = 0,559
, AG frente a AA:
P = 0,686
, modelo recesivo:
P = 0,600
, modelo dominante:
P
= 0,600).

Discusión

es bien sabido que la susceptibilidad individual al cáncer varía, incluso con la misma exposición al medio ambiente. Por lo tanto, un papel para la variación genética, tales como SNPs de genes implicados en la carcinogénesis, se ha sugerido. Estudios epidemiológicos han demostrado que el sobrepeso y la obesidad podría estar asociado con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes tipo II; Por otra parte, el peso corporal excesivo se ha asociado directamente con el riesgo de cáncer en varios sitios de órganos, incluyendo el de colon, mamas (en mujeres posmenopáusicas), endometrio, esófago y riñón [51]. Anteriormente, la disfunción inmune se ha demostrado que se asocia con la obesidad [20], mientras que las concentraciones de leptina se encontraron recientemente a ser mayor en los africanos, en comparación con los caucásicos, después del ajuste para el IMC y otros factores [52].

La Q223R SNP (pero no la K109R o K656N SNPs) del
LEPR
gen ha sido informado de que se asocia con la obesidad y para predecir un pequeño porcentaje del peso corporal y la composición corporal variabilidad en una población genéticamente homogénea [8] . Informes anteriores demostraron que la variación genética en
LEPR
susceptibilidad al cáncer afectada con frecuencia significativamente mayor de la
LEPR
223Arg alelo en pacientes que en los controles [9,11,22,24,33]; Sin embargo, esta asociación no se puede replicar en estudios posteriores [14,16,19,23,31,36]. Del mismo modo, los informes anteriores también demostraron que
LEP
2548AA se asoció con un mayor riesgo de cáncer [12,13,20,21,33,34]; Sin embargo, la replicación de este hallazgo por otros tampoco, así [25,28,31].

En este meta-análisis, encontramos evidencia estadística de una asociación significativa pero la semana del riesgo de cáncer con el
LEP
G2548A (o A19G) SNP pero no con el
LEPR
Q223R SNP. Hay varias explicaciones biológicamente plausibles de este hallazgo. En primer lugar, se ha descrito que las variantes genéticas en la región promotora de
LEP
pueden influir en la expresión de la leptina, posiblemente en el nivel transcripcional, alterando de ese modo los niveles de secreción de tejido adiposo de la hormona [17]. Además, también es probable que la asociación observada puede deberse a un mejor estudio de energía se estanque estudios con tamaños de muestra pequeños que por separado pueden haber tenido suficiente poder estadístico para detectar un efecto débil. Por lo tanto, en el análisis de la expresión de ARNm basada en el genotipo utilizando los datos de HapMap para el
LEP
G2548A, no encontramos diferencia estadística puede atribuirse al pequeño tamaño de la muestra para cada grupo étnico o el G2548A puede tener un efecto débil. En el análisis de subgrupos según el tipo de tumor, una asociación observada entre los
LEP
2548A (o 19G) y el riesgo de cáncer de próstata sugiere que este SNP puede ser específico de la enfermedad, debido a que todos los pacientes con cáncer de próstata eran caucásicos decente. En el análisis de subgrupos según el tamaño de la muestra, se encontró que la asociación entre los estudios con tamaños de muestra pequeños y el riesgo de cáncer para el polimorfismo G2548A puede atribuirse a un sesgo de selección. En contraste con otro meta-análisis, sin embargo, no hemos podido encontrar una asociación estadísticamente significativa entre el
LEPR
Q223R y el riesgo de cáncer de mama [53]. Esto podría explicarse por el hecho de que se incluyó un estudio más reciente sobre el cáncer de mama que incluyó 1972 casos y 1775 controles, un estudio nula de que no se incluyó en el metanálisis anterior.

En la exploración de posible relevancia funcional de los SNPs objeto de la investigación, no hemos podido encontrar ninguna diferencia en las tendencias o de los niveles de expresión de ARNm de
LEP
y
LEPR fotos: por sus genotipos en cuatro grupos étnicos. El cáncer es una enfermedad compleja y multifactorial, y gen-gen y gen-medio ambiente puede contribuir en gran medida a su ocurrencia, pero una sola alteración de nucleótidos puede ser insuficiente para alterar la expresión de ARNm, incluso para los SNPs en las regiones de codificación que pueden llevar a cambio de aminoácido o los polimorfismos en un promotor pueden tener un efecto sutil, el potencial en la expresión de genes
.
Aunque hemos realizado este meta-análisis utilizando dichos datos agrupados que pueden producir resultados más potentes o más confiables estadísticamente, varios limitaciones deben ser tratados. En primer lugar, se encontró heterogeneidad significativa para ambos de estos dos polimorfismos que pueden influir en la interpretación de los resultados. En segundo lugar, los tamaños de las muestras individuales para los casos de la mayoría de los estudios incluidos en el análisis fueron relativamente pequeño (& lt; 500) a excepción de siete estudios [25,27-29,34,36,39], y hubo sólo un estudio basado en la población de latinoamericanos, africanos y asiáticos para el polimorfismo G2548A, respectivamente, que no proporcionó suficiente poder estadístico para investigar la asociación real. En tercer lugar, la mayor parte de los estudios de los controles basados ​​en el hospital que pueden resultar en algunos sesgos de selección utilizado. Por último, el que carece de los datos originales, tales como la edad, el sexo, el tabaquismo y el estado de la bebida, índice de masa corporal, factores ambientales y de otro estilo de vida, limitado nuestra capacidad de evaluar más a fondo de gen-gen y gen-medio ambiente.

En conclusión , este meta-análisis encontró que el
LEP
2548AA genotipo se asoció con un débil aumento del riesgo de cáncer, sobre todo para el cáncer de próstata, mientras que
LEPR
Q223R no lo era. Sin embargo, dados los tamaños de muestra relativamente limitados y la falta de información detallada, este análisis con etnias mezcladas no fue capaz de hacer frente a los resultados del cáncer y pruebas biológicas para las correlaciones genotipo-fenotipo (expresión del ARNm). Es evidente que más estudios para validar la asociación entre el
LEP
G2548A polimorfismo y el riesgo de cáncer.

Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0075135.s001 gratis (DOC)

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