cáncer
Extracto
Antecedentes
Los pacientes con cáncer que tienen mutaciones en el gen dihidropirimidina deshidrogenasa (
DPYD
) tienen un alto riesgo de experimentar efectos adversos graves a los fármacos después de la quimioterapia con fármacos fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo (5-FU) o capecitabina. La detección de pretratamiento de este deterioro del catabolismo de pirimidina podría evitar efectos secundarios graves, potencialmente letales. A medida que las mutaciones perjudiciales conocidos explican sólo una parte limitada de los eventos adversos a los fármacos, se buscaron
DPYD
variaciones adicionales asociados con la toxicidad de medicamentos mejorada.
Metodología /Principales conclusiones
Se realizó un enfoque de genes que cubre toda la región codificante y comparamos
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frecuencias genotípicas entre los pacientes de cáncer con buena (n = 89) y con escasa tolerancia (n = 39) de un régimen de quimioterapia basada en fluoropirimidinas. Aplicando un análisis de regresión logística y se acerca a la ventana deslizante se identificó la asociación más fuerte con el grado relacionados con fluoropirimidinas-III y IV de toxicidad para el polimorfismo no sinónimo c.496A & gt; G (p.Met166Val). A continuación, confirmamos nuestros resultados iniciales utilizando una muestra independiente de 53 individuos que padecen adversa a las drogas-efectos. El odds ratio combinado calculado para 92 casos de toxicidad fue 4,42 [IC del 95% 2.12 a 9.23];
p (tendencia) Hotel & lt; 0,001;
p (corregido)
= 0,001; el riesgo atribuible fue de 56,9%. La comparación de tipo tumoral coincide con conjuntos de muestras, correlación de c.496A & gt;. G con la toxicidad fue particularmente presente en los pacientes con gastroesofágico y el cáncer de mama, pero no alcanzó significación en los pacientes con neoplasias colorrectales
Conclusión
Nuestros resultados muestran evidencia convincente de que, al menos en distintos tipos de tumores, un común
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polimorfismo contribuye en gran medida a la aparición de efectos adversos relacionados con la droga fluoropirimidina. Los portadores de esta variante se podrían beneficiar de ajuste de la dosis individual de la droga fluoropirimidina o terapias alternativas
Visto:. Bruta E, B Busse, Riemenschneider M, S Neubauer, Seck K, Klein H-G, et al. (2008) Asociación de un fuerte Común dihidropirimidina deshidrogenasa polimorfismo en el gen con fluoropirimidinas relacionadas con la toxicidad en pacientes con cáncer. PLoS ONE 3 (12): E4003. doi: 10.1371 /journal.pone.0004003
Editor: Jörg Hoheisel, Deutsches Krebsforschungszentrum, Alemania |
Recibido: 2 de Junio, 2008; Aceptado: 16 de noviembre de 2008; Publicado: December 23, 2008
Derechos de Autor © 2008 Gross et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Kommission für klinische Forschung (KKF) der Universidad Técnica de München (N ° 18-02), por la Deutsche Krebshilfe eV (DKH Nº 107352) y por la Red Nacional Alemán de Investigación del Genoma (NGFN) (núm 01GS0465). Los organismos de financiación no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
5-fluorouracilo (5-FU) y disponible por vía oral profármacos 5-FU siguen siendo una columna vertebral de la quimioterapia para gastroesofágico localmente avanzado y metastásico, colorrectal, y cáncer de mama [1] - [5], pero pueden resultar en los efectos tóxicos. Los acontecimientos graves e impredecibles adversa a los fármacos se atribuyen principalmente a la deficiencia de la dihidropirimidina deshidrogenasa enzima (DPD). Debido a su función como inicial y limitante de la velocidad de la enzima en el catabolismo de pirimidinas, DPD desactiva más de 80% de las dosis administradas estándar de 5-FU [6] - [8]. El deterioro de esta vía de degradación pirimidina conduce a la acumulación tóxica del fármaco y, muy probablemente, se refiere también a los pacientes tratados con 5-FU y profármacos como capecitabina [9]. Estimar una frecuencia de 3-5% de los pacientes portadores de al menos una deficiencia parcial de la DPD, la detección pretherapeutical de esta disfunción metabólica podría evitar efectos secundarios graves y no deseados debido a las drogas fluoropirimidina.
Después de la caracterización de la altamente polimórficos dihidropirimidina deshidrogenasa humana gen (
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, MIM#274270) [10], las pruebas genéticas se ha convertido en una rápida secuencia de aberraciones viables y numerosos han sido encontrados en diferentes poblaciones étnicas [11] - [16].
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variantes específicas dan lugar a una proteína truncada con un claro efecto perjudicial a la enzima incluyendo el exón-14-saltar IVS14 mutación + 1g & gt; una que ha sido considerada como la mutación más frecuente en pacientes con deficiencia de DPD [17] . Sin embargo, dichas mutaciones que truncan han aparecido para explicar sólo un número limitado de efectos secundarios graves atribuidos a la deficiencia de DPD. [18] - [20]. Por otra parte, sólo se conocen algunas mutaciones sin sentido para interferir directamente con la estructura de proteínas, la unión cofactor o de transferencia de electrones de la enzima DPD (por ejemplo c.703C & gt; T; c.2846A & gt; T) [21] - [23]. Hasta ahora, el impacto de (común) no es sinónimo polimorfismos sobre la toxicidad inducida fluoropirimidinas sigue siendo poco clara y ampliamente estudios sistemáticos de asociación son, por tanto, obligatoria
En este contexto, la variación de la secuencia c.496A & gt;. G (p .Met166Val) ha sido clasificado, ya sea como una mutación que está relacionada con la deficiencia de DPD [24], [25] o como una variante acompañado con la actividad DPD normales en células de sangre periférica [26]. Aquí estamos presentando datos que muestran una alta prevalencia del alelo de riesgo c.496G en pacientes con cáncer con un aumento de reacciones tóxicas en comparación con los pacientes con buena tolerancia de una quimioterapia con fluoropirimidina.
Métodos
Objetivos
En este estudio, hemos evaluado a fondo el riesgo de varias variantes genéticas que cubre la totalidad de
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gen de la asociación con la toxicidad mejorada durante la quimioterapia estándar basada en fluoropirimidinas.
los participantes
la muestra inicial del paciente (n = 128) consistió en sujetos de raza blanca que había sido diagnosticado de cáncer de mama, colorrectal y cáncer gastroesofágico entre 2003 a 2006 (Tabla 1) y que recibieron tratamiento con regímenes de terapia basada en 5-FU ( Tabla S1, información de apoyo) en el Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München; la Klinikum Hamburgo-Eppendorf y en otras instituciones de Alemania.
Para la replicación de los resultados, se incluyeron una serie adicional de 53 pacientes con cáncer que habían sido genotipo de forma independiente (
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exones 2, 6, 13 y 14) por el Centro de Genética humana y Medicina de Laboratorio, Munich-Martinsried, Alemania, durante el período 2005-2007 debido a las reacciones adversas a los medicamentos agudos (Tabla 1, la cohorte 2, y el cuadro S1). Entre estos sujetos, 14 habían recibido terapias que contienen el disponible por vía oral 5-FU profármaco capecitabina (Xeloda, Hoffmann La Roche Pharma, Suiza, [27])
.
Además, una cohorte analizada previamente de 157 individuos sanos sin fondo de cáncer [28] se amplió considerablemente hasta 607 voluntarios y genotipo para las variantes c.496A & gt; G (rs2297595) y IVS10-15t & gt;. c
Ética
tenía escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los sujetos participantes y el estudio fue aprobado por el Comité de Ética local.
evaluación de la toxicidad
los efectos secundarios que normalmente se asocian con el tratamiento con 5-FU, como neutropenia, trombocitopenia, mucositis, diarrea, náuseas y vómitos, neurotoxicidad, toxicidad cardiaca, alopecia y manos, pies y síndrome fueron documentados dentro de los 3 primeros ciclos de la terapia. La evaluación de la toxicidad se basó en los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de toxicidad común directrices para Reportar Reacciones Adversas (NCI-CTC AE, versión 3.0) y se hizo sin conocimiento de los resultados de genotipado. No protocolo de terapia distinta parecía estar especialmente relacionado con mayor toxicidad no deseada.
amplificación por PCR y análisis mutacional
ADN se prepararon a partir de muestras de EDTA-sangre congeladas utilizando técnicas estándar. toda la región codificante de la
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gen se amplificó con 23 pares de cebadores correspondientes a exones 23 y los exón-intrón-fronteras [28]. La detección de
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variantes de secuencia se llevó a cabo mediante la desnaturalización de análisis por HPLC y secuenciación como se describe anteriormente [29].
Métodos estadísticos
Los pares medidas vinculación desequilibrio, D ' y r
2, se calcularon utilizando el paquete de software Haploview [30].
Asociación entre el estado afecto (5-FU tolerancia) de la muestra y genotipos paciente se puso a prueba mediante análisis de regresión logística, incluyendo la edad al tratamiento y el sexo como covariables. Diferentes modelos de asociación de un solo marcador se probaron: no modelo específico herencia (considera todos los efectos genotípicos), el modelo recesivo, lo que contrasta uno homocigoto en contra de los otros genotipos agrupados (ambos alelos como se ensayaron alelos recesivos) y un modelo de tendencia que asume un alelo efecto de la dosis. Las correcciones para comparaciones múltiples dentro de cada modelo se consideraron mediante una prueba de permutación mundial (1000 permutaciones). Además, se llevó a cabo un enfoque de ventana deslizante de dos marcadores para reducir la señal de asociación.
Se aplicó la prueba exacta de Fisher para evaluar las diferencias en la distribución de los polimorfismos con respecto a la toxicidad de tipo tumoral parejas de pacientes muestras
la proporción del riesgo de efectos secundarios en el 496A & gt; portadores G que podrían atribuirse al G-alelo (riesgo atribuible en el "expuesta") se calculó mediante la siguiente fórmula:. riesgo atribuible% (AR%) = (I
e-i
u) /I
e × 100, donde "I
e 'es la incidencia de efectos secundarios en el grupo combinado de los portadores heterocigotos y homocigotos del alelo G-y 'I
u' es la incidencia de efectos secundarios en el grupo con la mayor genotipo (AA).
Resultados
Características de la cohorte inicial del paciente
sobre la base de las directrices criterios de toxicidad comunes (NCI-CTC AE, versión 3.0), se obtuvo un total de 39 pacientes con cáncer que se presentan con grado III y IV de toxicidad después del tratamiento con una quimioterapia con 5-FU que contienen (poli) ( Tabla S2, información de apoyo). Treinta y siete de estos individuos mostraban la recuperación de los eventos adversos encontrados después de la eliminación completa de 5-FU o reducciones de dosis correspondientes. Dos pacientes tuvieron un desenlace fatal: Uno de 62 años de edad, paciente (Tabla S2, el paciente#26) con cáncer de recto desarrollado neutropenia grave, mucositis y diarrea después de la administración de 5-FU y murieron a la secuela de un síndrome de shock tóxico. Otro hombre de 76 años de edad (paciente#17) con adenocarcinoma localmente avanzado de la unión esofagogástrica murió durante la primera aplicación de 5-FU /oxaliplatino. Se había informado de la angina de pecho grave y sufrió un paro cardíaco. la reanimación inmediata se mantuvo sin éxito. A pesar de que la autopsia no reveló daños estructurales de las arterias coronarias o los músculos del corazón, su muerte se atribuyó a la toxicidad cardiaca inducida por 5-FU, posiblemente debido a un espasmo coronario. En la mayoría de nuestros pacientes reclutados (n = 89), sin embargo, la quimioterapia basada en 5-FU fue bien tolerado o sólo causó toxicidad leve (NCI-CTC AE clasificación I-II).
Asociación de polimorfismos distintos con la toxicidad inducida por 5-FU mejorado
Escaneado de todo el marco de lectura de la
DPYD
gen en la cohorte de pacientes se ha descrito anteriormente, se identificaron 18 bolsas de un solo nucleótido diferentes y una nueva mutación del marco de lectura, c .1109delTA (p.Ile370LysfsX4), distribuido a través de todo el
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gen (Tabla 2). La estructura de desequilibrio de ligamiento (LD) basado en 18 SNPs muestra una considerable baja D 'y r
2 valores con sólo dos regiones genéticas que muestra LD moderada (Fig. 1). Esto D 'y r
2 patrón puede indicar un intervalo de recombinación de ADN ricas en gran comprende la completa
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gen como se sugirió antes [31], [32].
LD medidas por parejas (r
2) calculada con el paquete de software Haploview [ref. 30] se muestran. La región más fuerte LD se pone de relieve.
Análisis de la
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genotipos reveló evidencia de una asociación alelo-dependiente de la dosis fuerte con la aparición de toxicidad para dos moderadamente correlacionado variantes, IVS10-15t & gt; C y c.496A & gt; G (r
2 = 0,68;
p (tendencia) Hotel & lt; 0,001), incluso después del ajuste para múltiples pruebas (IVS10-15t & gt; c:
p (corregido)
= 0,009, odds ratio (OR) = 3,88 [IC del 95% 1,71 a 8,78]; c.496A & gt; G:
p (corregido)
= 0,002; OR = 4,58 [1,95 a 10,75]; Tabla 2). En cuanto al enfoque de ventana deslizante de dos marcadores se observaron las señales de asociación más fuertes para aquellas combinaciones de haplotipos que incluía el marcador c.496A & gt; G (por ejemplo, combinación de marcadores c.496A & gt; G y IVS5 + 18 g & gt; A: haplotipo G /G; frecuencia en pacientes con y sin toxicidad; 0,256 frente a 0,088;
p = 0,0003
). Esto sugiere que la señal de asociación marcador único se debe principalmente a la funcional SNP c.496A & gt; G causando una sustitución de aminoácidos no sinónimos (p.Met166Val) en una posición muy conservadas y dentro de un entorno tridimensional conservadas [25], [33].
En la cohorte de pacientes estudiados, el riesgo atribuible a sufrir de graves efectos adversos a los fármacos debido a la 496G-alelo fue del 56,9%. Más apoyo clínico de la relevancia de este polimorfismo con respecto a la toxicidad mejorada puede provenir de las muestras de los pacientes: un caso de muerte cardiaca se refería a un portador heterocigoto alelo G-(paciente#17, el cuadro S2) y todos los homocigotos portadores del alelo G- (pacientes nº 16, 23, 31) cayeron en el subgrupo de pacientes con toxicidad mejorada. La frecuencia más baja considerable de la c.496G-alelo en pacientes con buena tolerancia de 5-FU (0.082) era idéntica a la del grupo de control basado en la población (0.081) que consiste en 607 individuos sanos (Tabla 2).
la reevaluación de los datos de la asociación con una cohorte de pacientes
adicional
Para corroborar nuestros resultados se incluyó una segunda cohorte de 53 pacientes que ha sido recogidos y analizados de forma independiente (cohorte 2, Tabla 2). Todos los pacientes habían reaccionado con eventos adversos graves con las drogas después del tratamiento con 5-FU una o régimen de quimioterapia basada en capecitabina. El c.496A & gt; G menor frecuencia de los alelos de esta segunda cohorte (0,23) no mostraron ninguna diferencia relevante en comparación con el grupo de la toxicidad inicial (0,26). En este contexto, es interesante que los tres portadores del alelo c.496G encontraron con toxicidad severa (principalmente diarrea y manos, pies y síndrome de Down) después de la aplicación de la capecitabina profármaco 5-FU por vía oral disponible, lo que dio lugar a la cesación de la quimioterapia en dos individuos. Estas observaciones pueden enfatizar un riesgo de intolerancia al fármaco debido a la participación DPD en los regímenes de quimioterapia utilizando capecitabina [9]
Análisis de la muestra del paciente en combinación con la toxicidad. (Inicial y segunda cohorte; n = 92) produjo una dosis importante asociación dependiente de la
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marcador c.496A & gt; G (
p (tendencia) Hotel & lt; 0,001;
p (corregido)
= 0,001, OR = 4,42 [ ,,,0],02.12 a 09.23] Además, no se observó una asociación significativa con efectos secundarios relacionados con fluoropirimidinas para el otro
DPYD
polimorfismos, el sexo y la edad en el tratamiento
Incidencia de c.496A & gt;.. G en conjuntos de tipos de concordancia de las muestras tumorales
Desde polimorfismos DPYD distintos podrían estar correlacionados con un tipo particular de tumor, que, además, re-evaluamos nuestra asociación de datos en juegos de tipo tumoral de los pacientes (Tabla 3). gastroesofágico y los pacientes de cáncer de mama reflejan los resultados obtenidos en los casos de toxicidad y el control de toda la población de pacientes No asociación de c.496A & gt;. G o IVS10-15t & gt; C con se logró una mayor toxicidad para los casos de carcinoma colorrectal, aunque una tendencia hacia una mayor prevalencia de estas variantes se relacionó con efectos secundarios después de un tratamiento con fluoropirimidinas /platino (por ejemplo, c.496A & gt; G en la frecuencia de toxicidad frente al grupo de control: 0,29 frente a 0,17;
p = 0,378
) guía empresas
baja frecuencia de mutaciones deletéreas claros en nuestra población de pacientes
El bien descrito exón-14-saltarse IVS14 mutación + 1 g & gt.; una que está relacionada con la deficiencia de DPD se produjo en sólo cinco de los 92 casos con efectos secundarios tóxicos. Esta mutación sitio de empalme no se observó en los pacientes con buena tolerancia de un tratamiento con fluoropirimidinas. Otra mutación truncar aún no descrita (c.1109delTA) fue descubierto en un paciente que sufrió una toxicidad grave durante el 1
er ciclo de 5-FU monoterapia (paciente#26, el cuadro S2). La mutación de desplazamiento de marco previamente desconocido en el exón 10 conduce a un codón de parada en la posición 374. Por último, la mutación de sentido erróneo 2846 A & gt; T (p.Asp949Val), que se supone que interfiere con la formación de hierro-azufre-cluster y por lo tanto, con el electrón transferencia durante la reacción catalítica de la enzima DPD [21], se encontró solamente en un individuo con enterotoxicidad grave de grado IV (paciente#29, Tabla S2).
Discusión
las variaciones de secuencia en el gen
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han demostrado que influyen en la descomposición de la droga contra el cáncer común 5-FU y provocar graves efectos adversos de fármacos durante sistémica con 5-FU y su aplicación en pacientes con cáncer. Por otra parte, la integridad de la vía de degradación de 5-FU parece ser de importancia similar relativa a la aplicación de fármacos fluoropirimidina de reciente introducción que se intracelularmente convierte en 5-FU [9], [34], [35]. Por lo tanto, estas observaciones justifican la detección sistemática de los pacientes deficientes en DPD anteriores a la administración fluoropirimidina. Sin embargo, una prueba de pre-tratamiento práctico y fiable para
DYPD
variantes o mutaciones no ha estado disponible hasta ahora debido a la alta variabilidad genética de la región
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la codificación y la rara ocurrencia de mutaciones deletéreas claras , al menos en poblaciones caucásicas [18], [19]. Por esta razón, varios métodos funcionales diseñados para la rápida predicción de un (parcial) deficiencia de DPD como el
13C-uracilo prueba de aliento 2- [36] o la determinación de uracilo plasmática /relaciones dihidrouracilo [34], [37 ], [38] se han introducido en el ínterin. Mercier y sus colegas informaron hace muy poco, que la evaluación prospectiva de la situación funcional DPD correspondiente seguido de 5-FU sastrería dosis llevado a una disminución doblez de 2 en la aparición de toxicidades graves [39]. Sin embargo, estos métodos no han encontrado una amplia aplicación en la rutina clínica hasta la fecha [40], sobre todo porque este tipo de análisis requiere un equipo especial. Además, se supuso una falta de correlación entre las medidas de actividad de DPD y la toxicidad 5-FU [41]. Claramente, las metodologías basadas en pruebas genéticas para clínicamente relevantes SNPs ofrecerían la forma más sencilla de identificar a los pacientes con mayor riesgo de reacciones adversas a los fármacos potencialmente mortales.
En lo que respecta al desarrollo de una prueba genética, nos llevó a cabo un análisis sistemático de la región codificante del gen
DPYD Opiniones y comparación de la incidencia de SNPs que se encuentran comúnmente entre los pacientes de cáncer con el bien y con mala tolerancia de una quimioterapia basada en fluoropirimidinas. Se observó una asociación significativa alelo-dependiente de la dosis de la no sinónimo secuencia de aberración c.496A & gt; G (p.Met166Val) con el fenotipo de la toxicidad mejorada de grado III /IV. El intercambio de metionina-valina resultante de la c.496A & gt; transición G ya ha sido implicado en un efecto perjudicial en pacientes con deficiencia de DPD [24], [25], pero los resultados contradictorios se han reportado para su influencia en la actividad de la enzima [26]. Mientras que la actividad DPD medido en células mononucleares de sangre periférica podría no estar relacionado con la toxicidad del 5-FU de acuerdo con un estudio realizado por Di Paolo et al. [41], la alta conservación del sitio de mutación durante la evolución habla muy a favor de una importancia biológica de este cambio de aminoácidos [33]. Lo más sorprendente, los portadores de la c.496A & gt; G genotipo constituían más del 43% de los individuos con graves efectos adversos con la droga en nuestro estudio. En contraste con esta alta prevalencia, la clásica exón-14-saltarse mutación IVS14 + 1 g & gt; un (
DPYD * 2A
) se produjeron en sólo cinco pacientes (5,4%) de todos los casos de toxicidad 92. Por otra parte, otra mutación todavía no descrita truncar, c.1109delTA (p.Ile370LysfsX4), y una mutación putativa deletéreos missense (c.2846A & gt; T) se detectaron cada una vez en la población de pacientes estudiados. Por lo tanto, en comparación con otras publicaciones recientes que informaron ya sea potencial marginal de predicción [19], [20] o una reducción de los efectos adversos graves de hasta un 27% en prospectiva genotipado para las mutaciones IVS14 +1 G & gt; a y /o c.2846A & gt; T [40], [15], la detección de un polimorfismo más frecuente asociada con un riesgo elevado para la intolerancia fluoropirimidina ayudaría a identificar mucho más pacientes de riesgo. Estas personas podrían beneficiarse de una cuidadosa adaptación de la dosis individual de profármacos de 5-FU 5-FU o
Un sesgo potencial de nuestro estudio podría haber sido introducido por la asociación de c.496A & gt;. G con un determinado tipo de tumor. En este contexto, hay discrepancia con los resultados obtenidos en toda la población de pacientes fue evidente en relación con los cánceres de mama o gastroesofágico. Además, la incidencia de c.496A & gt; G en los casos de control respectivos sin toxicidad mejorada no excediera de la frecuencia se mide en 607 individuos sanos de habla en contra de una relación de c.496A & gt; G con el desarrollo de estos tipos de cáncer. En contraste con estos resultados, ninguna correlación significativa de c.496A & gt; G con la toxicidad se pudo determinar para pacientes con cáncer colorrectal todavía porque la aberración secuencia representada aumento de la incidencia (en comparación con voluntarios sanos) de la toxicidad, así como en los casos de control. Sin embargo, debido al número relativamente pequeño de casos de control (n = 15) que estaban disponibles para este tipo de cáncer, la cantidad de portadores 496G alelo en el grupo de control podría haber sido sobreestimado y necesita una evaluación adicional con el número de casos más altos.
Por otro lado, los diferentes resultados obtenidos con pacientes con cáncer colorrectal podría explicar la discrepancia entre nuestros resultados y los de Schwab et al. [20] en relación con un papel importante de c.496A & gt; G en graves efectos adversos a los fármacos. El reciente estudio de Schwab et al. lo que sugiere un papel limitado de factores genéticos de toxicidad grave en 5-FU se basa principalmente en pacientes con carcinoma colorrectal. Otra razón para las diferentes observaciones puede estar relacionado con el tipo de tratamiento de los pacientes, como Schwab et al. han restringido su ensayo clínico para la monoterapia con 5-FU. Mientras que sólo el 19% de los cánceres gastroesofágico fueron tratados con ácido 5-FU +/- folínico en nuestro estudio, el 45% de los pacientes con cáncer colorrectal recibió dicho tratamiento. En consecuencia, la asociación de menos pronunciado con la variante 496A & gt; se encontró G - aunque a bajos números de caso - para 5-FU solo o con quimiorradiación produciendo frecuencias 496G alelo de 0,14 (n = 11) frente a 0.105 (n = 19) en pacientes con cáncer con y sin acontecimientos adversos graves con las drogas. Sin embargo, una alta prevalencia de la c.496A & gt; genotipo G se confirmó en nuestros pacientes con toxicidad grave con respecto a 5-FU /platino o regímenes que contienen antraciclina (frecuencia de 496G-alelos en pacientes con y sin toxicidad grave: 0,25 (n = 30) frente a 0,08 (n = 51) para 5-FU /terapias de fármacos ácido folínico /platino; 0,43 (n = 7) frente a 0,05 (n = 10) para el tratamiento FEC). Estos datos pueden sugerir que la influencia de c.496A & gt; G es más evidente en la presencia de adicionales, drogas
Dado que la actividad relativamente alta DPD se ha informado de c.496A & gt;. G transportistas por Johnson et al. [26] no podemos descartar que la severa c.496A & gt; fenotipo asociado-G se debe a un efecto acumulativo causado por catabolitos tóxicos fluoropirimidina [42] y la citotoxicidad de los otros componentes de la poliquimioterapia [43]. Sin embargo, nuestros datos obtenidos en un alto número de casos de toxicidad (n = 92), comparable con el estudio realizado por Schwab et al., Muestran una clara asociación, clínicamente importante que alcanzó gran importancia en gastroesofágico y de mama.
con respecto a las complejidades en la farmacogenómica [44], la evaluación de los diferentes regímenes de terapia y los tipos de tumores puede conducir a una mejor comprensión del papel de los factores genéticos en adverso de fármaco eventos relacionados con la fluoropirimidina. análisis de chip de genes para la detección de relevante
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variantes como previamente introducidas por Zhang et al. [45] a continuación, podría ser la mejor opción en un entorno clínico futuro.
Limitaciones
A pesar de que este estudio inicial se basa en un número relativamente alto de pacientes con toxicidad severa, el número de casos son todavía limitados. Análisis de nuevos casos con efectos secundarios tóxicos está ahora totalmente necesaria, teniendo también en cuenta el tipo específico de tumor y el protocolo de tratamiento.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
protocolos de tratamiento con respecto al tipo de cáncer
doi: 10.1371 /journal.pone.0004003.s001 gratis (DOC 0,04 MB)
Tabla S2.
Los pacientes con toxicidad de grado III-IV, completamente analizados en el gen DPYD
doi: 10.1371 /journal.pone.0004003.s002 gratis (DOC 0,10 MB)
Reconocimientos
Agradecemos al Dr. M. Stauch (Praxis für Hämatologie und Onkologie, Kronach), el Dr. M. DEWIT (Clínica Universitaria de Hamburgo-Eppendorf, Hamburgo), el Dr. Schäfer (Klinikum Neuperlach, Munich) y el Dr. Montemurro (Universitätsklinik Greifswald) para que nos proporciona muestras de sangre de pacientes con efectos adversos a los fármacos. Queremos agradecer a todos los pacientes que participaron en este estudio. Agradecemos enormemente la asistencia técnica de V. Kellnberger, M. y K. Voggenreiter Papsdorf.