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PLOS ONE: Asociación entre el polimorfismo ERCC5 Asp1104His y riesgo de cáncer: Un grupo transversal Meta-Analysis


Extracto

Antecedentes

reparación por escisión complementando 5 (
ERCC5
o
XPG
) juega un papel importante en la regulación de la reparación por escisión de ADN, la eliminación de lesiones voluminosas causadas por sustancias químicas ambientales o luz UV. Las mutaciones en este gen causan un síndrome recesivo autosómico raro, y sus polimorfismos de nucleótido único (SNPs) funcionales pueden alterar la reparación del ADN fenotipo de la capacidad y el riesgo de cáncer. Sin embargo, una serie de estudios epidemiológicos sobre la asociación entre los
ERCC5
Asp1104His polimorfismo (rs17655, G & gt; C). Resultados contradictorios y la susceptibilidad al cáncer generan

Metodología /Principales conclusiones

Para obtener una estimación más precisa de la asociación entre el
ERCC5
Asp1104His polimorfismo y el riesgo de cáncer en general, se realizó un meta-análisis de 44 estudios de casos y controles publicados, en los que un total de 23.490 casos y controles 27,168 se incluyeron. Para proporcionar la plausibilidad biológica adicional, también se evaluó la correlación genotipo-expresión del gen de la liberación HapMap fase II 23 de datos con 270 individuos de 4 poblaciones étnicas. Cuando se combinaron todos los estudios, no se encontraron pruebas estadísticas para un aumento significativo del riesgo de cáncer en los modelos genéticos recesivos (Su /Su vs. Asp /Asp: OR = 0,99, IC del 95%: 0,92 a 1,06,
P
= 0,242 para la heterogeneidad o Su /Su vs. Asp /His + Asp /Asp: OR = 0,98, IC del 95%: 0,93 a 1,03,
P = 0,260
de heterogeneidad), ni en los análisis estratificados por mayor el tipo de cáncer, la etnia, la fuente de controles y tamaño de la muestra. En el análisis de correlación genotipo-fenotipo de 270 individuos, hemos encontrado consistentemente ninguna correlación significativa del polimorfismo Asp1104His con
ERCC5
la expresión del ARNm.

Conclusiones /Importancia

Esta meta el análisis sugiere que es poco probable que el
ERCC5
Asp1104His polimorfismo puede contribuir a la susceptibilidad individual al riesgo de cáncer

Visto:. Zhu ML, Wang M, Cao ZG, Él J, Shi TY, Xia KQ, et al. (2012) Asociación entre la
ERCC5
Asp1104His polimorfismo y el riesgo de cáncer: Un meta-análisis. PLoS ONE 7 (7): e36293. doi: 10.1371 /journal.pone.0036293

Editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Puerto Oncología, Portugal

Recibido: 31 Enero, 2012; Aceptado: March 29, 2012; Publicado: 18 Julio 2012

Derechos de Autor © 2012 Zhu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Este estudio fue apoyado por una beca de reclutamiento "de China Programa de mil talentos" en la Universidad de Fudan, una subvención del Ministerio de Salud (201002007) y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81101808). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

La exposición a carcinógenos ambientales puede causar diferentes tipos de daño en el ADN que posteriormente conducen a la carcinogénesis de diferentes tejidos, si se deja sin reparar. Durante la evolución, los seres humanos han desarrollado una maquinaria de reparación del ADN versátil como para garantizar la integridad del genoma en respuesta a los insultos de agentes causantes de cáncer. la reparación del ADN es un proceso biológico complejo que consta de varias vías distintas. Hasta la fecha, más de 150 genes de reparación del ADN humano se han identificado en cinco vías principales: por escisión de nucleótidos de reparación (TNE), la reparación por escisión de base (BER), reparación de apareamientos erróneos (MMR), de doble filamento romper la reparación (DSBR), y la transcripción acoplada reparar (TCR). De esas vías, NER es el mecanismo más estudiado la reparación del ADN responsable de varios tipos de daño en el ADN, incluyendo dímeros de timidina, daño oxidativo del ADN, aductos voluminosos enlaces cruzados, y la alquilación de daños [1]. Al menos ocho genes del núcleo (es decir,
ERCC1, XPA, XPB /ERCC3, XPC, XPD /ERCC2, XPE /DDB1, XPF /ERCC4, España y
XPG /ERCC5
) en el NER vía juegan un papel vital en la reparación de daños en el ADN y mantener la integridad del genoma [2], [3].

la cruz de reparación por escisión del grupo 5 (

ERCC5) de genes, también conocido como el xeroderma pigmentoso complementando grupo G (
XPG
) gen, es un miembro de la estructura específica de endonucleasa de 1 familia solapa (FEN1) y codifica una proteína de 1186 aminoácidos. La estructura primaria del ser humano
ERCC5
proteína alberga los dominios N- y la I-nucleasa que son altamente conservadas, que en conjunto forman el núcleo de la nucleasa [4]. Las mutaciones de varios residuos conservados en el sitio activo, incluyendo Glu77, Glu791 y Asp812, la abolición de la actividad catalítica de la proteína [5], [6]. dominios N- y I-nucleasa están separadas por la región de espaciador de ácido amino 600 que es altamente ácido para las interacciones proteína-proteína entre ellos con TFIIH [7], [8], [9] y el EPR [10] y por lo tanto recluta a la ERCC5 sitios de NER [11]. Además, ERCC5 contiene motivo de unión a ubiquitina (UBM), así como un dominio de PIP que media interacciones con PCNA [12], [13]. Tal interacción entre ERCC5 y PCNA podría estar implicada en el desencadenamiento de la 'incisión de 3 en NER. escinde ERCC5 5 'aleta, brazo extendidas y una variedad de sustratos de burbujas en los cruces ss /ADN de doble cadena con el 5'overhang y hace que el 3' incisión en NER [14] (Figura 1).

(A) proteína ERCC5 humano alberga los dominios N- y la I-nucleasa (azul) y 600 aminoácidos región espaciadora (naranja). Los residuos conservados (Glu77, Glu791 y Asp812) ubicados en el sitio activo (rojo). regiones de interacción con TFIIH, el EPR y PCNA (PIP) y el dominio de unión a ubiquitina (UBM) se indican. escinde (B) ERCC5 5 'aleta, de brazo y extendidas burbuja sustratos a los cruces ss /dsDNA y hace que el 3' incisión en NER. (C) proteína ERCC5 desempeña papeles versátiles en los procesos celulares, incluyendo la reparación del ADN, el mantenimiento de la integridad genómica y la modulación de la transcripción de genes.

Como una endonucleasa específica de estructura y también un 'exonucleasa 5'-3, la proteína es necesaria para ERCC5 dos sub-vías en NER. Una de ellas es TCR, que elimina preferentemente daño del ADN en la cadena de ADN transcrita de los genes activos; el otro es la reparación genómica global (GGR), que elimina las lesiones en todo el genoma [15], [16]. Además, ERCC5 también posee algunas funciones secundarias independientes de su actividad de escisión en el apoyo de un papel de TFIIH en mediada por el receptor de la transcripción [17], [18]. Además, los datos de los estudios de S. cerevisiae demuestran un papel para rad2 (el homólogo ERCC5) en la transcripción mediada por la ARN polimerasa II [19]. Además, ERCC5 se cree que tienen un posible papel en la eliminación de daño oxidativo por BER y, posiblemente, otras vías de [20], [21]. Numerosos estudios que utilizan líneas celulares tumorales diferentes o tejidos indica que
ERCC5
juega un papel clave en la carcinogénesis y que su deficiencia conduce a defectos de reparación del ADN, la inestabilidad genómica, insuficiencia de la modulación de la transcripción de genes [22] - [26] . Los trastornos genéticos que resultan de mutaciones en el
ERCC5
gen, xeroderma pigmentoso, tales como (XP), síndrome de Cockayne (CS), y tri-chothiodystrophy (TTD), ponen de relieve la importancia biológica de este gen [14], y la mayoría de estos síndromes siguen un modelo genético recesivo, en el que los heterocigotos no se ven afectados, pero los homocigotos mutantes manifiestan la enfermedad [27].

el
ERCC5
gen se localiza en el cromosoma 13q22-q33, consiste de 15 exones que van desde 61 a la 1074 pb y 14 intrones que intervalo de 250 a 5763 pb, y se extiende por 32 kb [28]. Hasta la fecha, al menos 73 no es sinónimo SNPs (nsSNPs) en el
ERCC5
región de codificación han sido identificados (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/), y 24 SNPs en la región del gen han sido estudiados por su asociación con el riesgo de cáncer (Tabla S1), de los cuales sólo cuatro eran nsSNPs (Figura S1). Por ejemplo, el polimorfismo Asp1104His (rs17655 G & gt; C) es común [alelo menor frecuencia (MAF) & gt; 0,05] y considerado como un etiquetador, que fue investigada con mayor frecuencia por su asociación con el riesgo de cáncer. Curiosamente, son relativamente pocos nsSNPs están presentes en los ocho genes NER núcleo, lo que sugiere la prudencia de estos genes por su importancia biológica.

En un meta-análisis publicado, un total de 12 SNPs de los ocho genes del núcleo NER, incluyendo 6 nsSNPs, han sido investigados por las asociaciones con los riesgos de cáncer [29] - [44], entre los que se encuentran 5 nsSNPs estar asociado ya sea con el riesgo de un cáncer específico o el riesgo del cáncer en general los riesgos en su mayoría bajo modelos genéticos recesivos ( Tabla S2), pero no publicado meta-análisis ha resumido todos los estudios informaron del polimorfismo Asp1104His en asociación con el riesgo de todos los tipos de cáncer. Es biológicamente plausible que el polimorfismo Asp1104His, causando un cambio del aspartato al histidina en el codón 1104 en
ERCC5
proteínas, puede resultar en una alteración de la función del gen, por lo tanto probable riesgo de alteración de los cánceres de desarrollo, posiblemente después de una modelo genético recesivo.

hasta la fecha, a pesar de una serie de estudios se han realizado para investigar la asociación entre el
ERCC5
Asp1104His polimorfismo y el riesgo de cáncer, la evidencia con respecto al papel de los SNP de la
ERCC5
gen como un marcador genético para el riesgo de cáncer es conflictiva, en parte debido a la posible falta de un efecto principal del SNP sobre el riesgo de un solo tipo de cáncer, posiblemente una baja penetrancia o efecto débil, o la relativa el tamaño pequeño de la muestra en cada uno de los estudios publicados. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis para identificar la evidencia estadística de una asociación entre el
ERCC5
Asp1104His polimorfismo y el riesgo de cáncer utilizando todos los datos publicados hasta la fecha.

Materiales y Métodos

identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes

Se realizaron búsquedas en dos bases de datos electrónicas (MEDLINE y EMBASE) para todos los artículos pertinentes con los siguientes términos: "
ERCC5
" o "
XPG
"," la reparación del ADN "," polimorfismo "o" variante "," casos y controles "," riesgo "," asociación ", y" cáncer "o" carcinoma "o" neoplasia "o" malignidad "(última búsqueda se actualizan el 1 de septiembre del 2011). Las referencias de los artículos recuperados o comentarios sobre este tema también se rastrearon manualmente de los estudios elegibles adicionales pertinentes

Hemos definido los criterios de inclusión de la siguiente manera:. Escrito en Inglés o chino; diseño de casos y controles; información suficiente para estimar la odds ratio (OR) y su intervalo de confianza del 95% (IC); frecuencias genotípicas observadas en los controles de acuerdo con el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE). Resúmenes e informes no publicados no fueron consideradas. También se excluyeron las investigaciones en sujetos con antecedentes familiares o disposición propensa al cáncer. Mientras tanto, si los estudios tenían los sujetos se solapan, se seleccionó el estudio más reciente que incluye el mayor número de individuos en las publicaciones. Además, también se verificó la frecuencia del alelo menor (MAF) entre los estudios realizados por diferentes frecuencias genotípicas en los grupos étnicos en base a frecuencias HapMap o dbSNP reportados para los diferentes grupos étnicos, y se excluyeron los conjuntos de datos si tenían una probabilidad muy alta de reportado incorrecto.

Extracción de datos

Dos investigadores (ML Zhu y Wang MIS) extrajeron de forma independiente los siguientes datos de cada estudio: el primer autor, año de publicación, país de origen, la etnia, el tipo de cáncer, la fuente de los controles (, y controles mixtos basados ​​en la familia basado en el hospital basado en la población) método de genotipificación,, número de casos y controles con genotipo, números de genotipos para
ERCC5
Asp1104His (rs17655) en los casos y controles, y hallazgos principales. Para los estudios que incluyen sujetos de diferentes grupos étnicos, se extrajeron los datos por separado para cada grupo étnico y categorizado como caucásicos, asiáticos, africanos y otros. Cuando un estudio no indicó qué grupos étnicos se han rellenado o si era imposible participantes separados de acuerdo con los datos presentados, que hemos llamado la muestra como "otros".

Análisis de correlación de
ERCC5
la expresión de ARNm

nos proporcionan plausibilidad biológica del SNP estudiado, hemos descargado los datos de genotipos Asp1104His de la fase II del HapMap liberación conjunto 23 de datos que consta de 3,96 millones de SNP genotipos de 270 individuos de cuatro poblaciones (CEU: 90 residentes de Utah de Europa del norte y el oeste; CHB: 45 no relacionadas chinos Han en Beijing; JPT: 45 sin relación japoneses en Tokio; YRI: 90 Yoruba en Ibadan, Nigeria) (http://www.sanger.ac.uk/humgen/hapmap3) [ ,,,0],45]. Los datos sobre los
ERCC5
los niveles de expresión de ARNm de líneas celulares linfoblastoides B transformadas con EBV de los mismos 270 individuos HapMap estaban disponibles en línea (http://app3.titan.uio.no/biotools/tool.php?app~~number=plural = snpexp), así [46], [47]. A continuación, se realizó la prueba de regresión lineal modelo de tendencia para evaluar la correlación entre Asp1104His y
ERCC5
la expresión del ARNm de diferentes poblaciones.

Métodos Estadísticos

Se evaluó la asociación entre la
ERCC5
Asp1104His polimorfismo y el riesgo de cáncer de las RUP de crudo y 95% IC. A continuación, se calcularon los OR agrupados e IC 95% bajo el supuesto de un modelo genético recesivo (Su /Su vs. Asp /Asp o Su /Su vs. Asp /His + Asp /Asp). Además, hemos realizado análisis de la estratificación por tipo de cáncer (si es un tipo de cáncer contenía menos de tres estudios, se fusionó con el grupo de "otros tipos de cáncer '), el origen étnico, la fuente de los controles, el diseño del estudio y tamaño de la muestra (& lt; 500, 500 -1000, y & gt;. 1000)

se evaluó la heterogeneidad entre los estudios mediante el uso de la base cuadrada Q-test Chi, que fue considerado significativo si
P Hotel & lt; 0,10. Los valores de los estudios individuales se combinaron mediante modelos de ambos efectos aleatorios (DerSimonian y Laird método de 1986) [48] y los efectos fijos (método de Mantel-Haenszel) [49]. Cuando
P
valor de la prueba de heterogeneidad fue & gt; 0,10, se utilizó el modelo de efectos fijos, lo que indica que no hay heterogeneidad significativa del tamaño del efecto en todos los estudios; de lo contrario, el modelo de efectos aleatorios era más apropiado, lo que tiende a proporcionar más amplios CIs, cuando los resultados de los estudios constituyentes difieren entre sí. Para evaluar el efecto de los estudios individuales sobre el riesgo global de cáncer, se realizaron análisis de sensibilidad mediante la exclusión de cada estudio individual y volver a calcular las RUP y IC del 95%. También utilizamos el gráfico de embudo invertido y la prueba de Egger para examinar la influencia potencial de sesgo de publicación (análisis de regresión lineal) [50]. HWE entre los controles para cada estudio se examinó mediante la prueba de chi-cuadrado de bondad de ajuste de Pearson. Las pruebas de presentación y de tendencia diagrama de caja se realizaron con el software Statistical Analysis System (SAS V.9.1 Instituto, Cary, NC) Todos los demás análisis estadísticos se realizaron con el software STATA, versión 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Todos los
P
valores fueron de dos caras con un nivel de significación de 0,05, a menos que se especifique lo contrario.

Resultados

Características de los Estudios

Se identificaron un total de 74 publicaciones relevantes tras el examen inicial. Entre ellos, 62 publicaciones habían cumplido con los criterios de inclusión y fueron sometidos a un examen más detenido. Se excluyeron 8 publicaciones debido a que no presentan información detallada genotipado [51] - [58]. También se excluyeron 3 publicaciones porque incluían los datos coinciden en parte con los incluidos en el análisis [59], [60], [61]. Por otra parte, hemos eliminado 7 publicaciones debido a que sus distribuciones genotípicas entre los controles se desvió de HWE [62] - [68]. Por lo tanto, nuestra puesta en común de datos final constaba de 44 publicaciones [69] - [112] con un total de 23490 casos de cáncer y 27168 controles, de los cuales había real de 49 estudios de casos y controles, ya 5 publicaciones proporcionan más de un estudio individual (Figura S2). Estos 49 estudios incluyeron 9 estudios del cáncer de pecho, 8 estudios de cáncer de piel, 5 estudios de cáncer de pulmón, 5 estudios de cáncer de vejiga, 3 estudios de cáncer de cabeza y cuello, 3 estudios de cáncer colorrectal, 3 estudios de linfoma no Hodgkin, y 13 estudios de otros tipos de cáncer. De éstos, hubo 27 estudios basados ​​en hospitales, 20 estudios basados ​​en la población, 1 estudio basado en la familia, y 1 estudio con controles mixtos. Además, 29 de los 49 estudios se realizaron en los caucásicos, 4 se llevaron a cabo en los afroamericanos, 6 se llevaron a cabo en los asiáticos, y los 10 restantes se realizaron en otros grupos étnicos. Se utilizaron varios métodos de genotipado, incluyendo la cadena de polimerasa reacción de fragmentos de restricción polimórficos (RFLP-PCR), que fue la información método más frecuentemente utilizado, TaqMan, secuenciación, Illumina, Snapshot, SNPlex y espectrometría de masas, pero dos publicaciones no proporcionó sobre métodos de genotipado. Además, todos los estudios se mantienen en las frecuencias de HapMap o dbSNP reportados para los diferentes grupos étnicos (Tabla S3).

Síntesis cuantitativa

Cuando se combinaron todos los estudios elegibles en un conjunto de datos para el meta- análisis, no encontramos asociación estadística entre el
ERCC5
Asp1104His polimorfismo y el riesgo de cáncer en general en virtud de los modelos genéticos recesivos: Su /Su vs. Asp /Asp: OR = 0,99 IC del 95%: 0,92 a 1,06 o su /Su vs. Asp /His + Asp /Asp: OR = 0,98, IC del 95%:.
0,93-1,03
en el análisis estratificado por grupo étnico, no se observó ninguna asociación entre el polimorfismo y el riesgo de cáncer de los modelos genéticos recesivos, ni tenían y los resultados similares en los análisis estratificados por tipo de tumor, la fuente de controles y tamaño de la muestra en los casos (Tabla 1, Figura 2).

Para cada estudio, la estimaciones de OR y su IC del 95% se representaron con una caja y una línea horizontal. El rombo relleno símbolo indica agruparon OR y su IC del 95%.

heterogeneidad y sensibilidad Los análisis

Hay no estaban entre los estudios heterogeneidad entre los estudios generales de la
ERCC5
Asp1104His polimorfismo en los modelos genéticos recesivos (χ
2 = 54.45,
P = 0,242
para la prueba de heterogeneidad y χ
2 = 53.86,
P = 0,260
para la prueba de heterogeneidad por Su /Su vs. Asp /Asp y Su /Su vs. Asp /His + Asp /Asp, respectivamente). En los análisis de la sensibilidad, la influencia de cada estudio en el OR agrupado se comprobó mediante la repetición de la meta-análisis, mientras que la omisión de cada estudio, uno a la vez. Este procedimiento validado la estabilidad de nuestros resultados. Por otra parte, la inclusión de 7 estudios, cuyas distribuciones de genotipo entre los controles se desvió de HWE, afectó a la heterogeneidad entre los estudios para su /Su vs. Asp /Asp (χ
2 = 72,21, P = 0,060), pero no influyó el resultado del metanálisis de manera significativa: Su /Su vs. Asp /Asp: OR = 1,00; IC del 95%: 0,93 a 1,09. Su /su vs. Asp /His + Asp /Asp: OR = 0,98, IC del 95%:.
0,93-1,03
Publicación Bias

Hemos llevado a cabo gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger para acceder a la el sesgo de publicación de todos los estudios incluidos. La forma del gráfico en embudo parecía simétrica (Figura S3), lo que sugiere que no hubo sesgo de publicación evidente. Por otra parte, la prueba de Egger proporcionó más evidencia estadística de que no hubo sesgo de publicación significativo en este meta-análisis (test de Egger: Su /Su vs. Asp /Asp:
P = 0,897
, Su /Su vs. asp /asp His + /asp:
P = 0,749
)

Análisis de correlación para
ERCC5
expresión de ARNm y Asp1104His genotipos

En el genotipo. análisis de correlación fenotipo utilizando las líneas de células linfoblásticas derivadas de los linfocitos periféricos de 270 personas, que no encontró ninguna tendencia para el efecto alelo en
ERCC5
la expresión de ARNm para los europeos (
P

tendencia = 0,308 ), asiáticos (
P

tendencia = 0,091) y los africanos (
P

tendencia = 0,308) (Figura 3)

:. CEU, 90 Los residentes de Utah de Europa septentrional y occidental; B: los asiáticos, 45 no relacionadas chinos Han en Beijing (CHB) y 45 sin relación japonés en Tokio (JPT); C:. YRI, 90 Yoruba en Ibadan, Nigeria

Discusión

A partir de 49 estudios de casos y controles elegibles con un total de 23490 casos de cáncer y 27168 controles, nuestra meta -Análisis exhaustivamente evaluado la asociación entre el
ERCC5
Asp1104 su polimorfismo y el riesgo de diferentes tipos de cáncer, y no hemos encontrado evidencia estadística de una asociación de este tipo en los modelos genéticos recesivos como se muestra en el síndrome de XP. De manera similar, en los análisis de subgrupos, que mostraron consistentemente asociación estadística entre el polimorfismo y el riesgo de cáncer en cualquiera de los subgrupos. Por otra parte, las asociaciones observadas nulos fueron apoyados por los datos que los genotipos variantes del SNP no se asociaron con los niveles de expresión de ARNm de
ERCC5 Hoteles en las líneas de células linfoblásticas.

reparación del ADN es una desregulación factor crucial en el proceso de múltiples etapas de la carcinogénesis, y el
ERCC5
gen es un componente vital de la maquinaria de reparación del ADN. Se ha observado que la deficiencia de
ERCC5
puede resultar en enfermedades autosómicas recesivas graves, incluyendo XP, CS y TTD [14] que se caracteriza por hipersensibilidad solar de la piel, de alta predisposición para el desarrollo de cánceres (principalmente epiteliales y melanoma) en áreas expuestas a la luz solar. Por otra parte, los estudios han sugerido que
ERCC5
SNPs están asociados con el desarrollo de algunos tipos de cáncer, como el cáncer de mama [44] y los cánceres relacionados con el tabaco [23], [24]. Estos sugieren un posible vínculo entre el
ERCC5
función y desarrollo del cáncer. Los mecanismos biológicos de la
ERCC5
gen en la carcinogénesis puede ser complicado, entre los que nsSNPs, dando lugar a un cambio de aminoácido en el producto de la proteína y la modulación de la capacidad de reparación del ADN fenotipo individuo [113], [114], puede dar cuenta de algunas de las variaciones genéticas conocidas relacionadas con el riesgo de cánceres. Sin embargo, nuestra meta-análisis sugiere que no hay evidencia estadística de una asociación entre el
ERCC5
Asp1104His polimorfismo y el riesgo de cáncer en general, lo cual es consistente con las anteriores dos meta-análisis realizados en el cáncer de mama y el melanoma, respectivamente . El primero incluía algunos estudios salida de HWE en el control de la población, y este último sólo contenía tres estudios. Aunque se excluyeron los estudios inapropiados y ampliado el tamaño de la muestra, los resultados nulos no se alteraron. Por otra parte, en lo que se refiere a nuestro conocimiento, ninguno de los SNPs en NER alguna vez ha sido identificado como locus de susceptibilidad en los estudios publicados en todo el genoma de asociación (GWAS) para las enfermedades comunes como el cáncer basados ​​en SNPs comunes, que son similares a nuestros resultados . Este es un desafío a la teoría de las variantes comunes y enfermedades comunes [115]. Es probable que, como genes NER se consideran los genes de susceptibilidad, el papel de variantes NER en el desarrollo del cáncer puede ser dependiente del grado de exposiciones que causan daño al ADN. Por lo tanto, sin información detallada sobre dichas exposiciones para realizar más ajustes o la estratificación, los resultados de las asociaciones observadas pueden ser sesgada o enmascarados. Por ejemplo, los pacientes XP pueden reducir drásticamente el riesgo de desarrollar cáncer de piel evitando la exposición a la luz solar. Otra posibilidad es que las variantes comunes son poco probable que tenga un efecto biológico significativo. Para las variantes comunes, en la mayoría de los casos, la variante asociada con la enfermedad en sí es poco probable que sea funcionalmente relevante [115]. La tercera posibilidad es que el riesgo genético de cáncer conferido por las variantes comunes es muy modesto y la penetrancia de las variantes es muy pequeña, lo que significa que incluso si el polimorfismo es crucial para la carcinogénesis, sería necesario extremadamente pruebas a gran escala para establecer con alta confianza la presencia de asociaciones específicas. La inclusión de variantes raras y muestras más grandes en los futuros estudios de asociación del genoma podría ayudar a revelar baja penetrancia la susceptibilidad loci que son más propensos a ser asociado con el riesgo de cáncer.

Por otra parte, no se observó evidencia biológica para el efecto de este SNP en la expresión del gen en términos de los niveles de mRNA, que soporte biológico para el resultado de no asociación. A pesar de una herramienta basada en la homología de secuencia predijo este
ERCC5
polimorfismo para ser un cambio perjudicial [116], y los algoritmos computacionales de herramientas seleccionar y SNPs3D Aslo identificó el polimorfismo con algunas implicaciones funcionales (http: //compbio.cs .queensu.ca /F-SNP /), una relevancia tan potencialmente funcional no ha sido validada experimentalmente hasta la fecha. Diversidad de asociaciones de riesgo relacionados con variantes-en diversos tipos de cáncer pueden ser el resultado de diferentes mecanismos de la carcinogénesis entre los diferentes tipos de cáncer. Aunque algunos estudios han descubierto algunas variantes de secuencia en la región del cromosoma 5p15.33 y 8q24 que están asociados con el riesgo de diferentes tipos de cáncer [117] - [122], sigue siendo incierto si el mismo polimorfismo puede tener efecto no específico en diferentes tipos de cáncer. Por lo tanto, los estudios funcionales adicionales deben llevarse a cabo para explorar el mecanismo subyacente a las asociaciones relacionadas con la variante-con el riesgo de cáncer.

Sería difícil interpretar los resultados, si la heterogeneidad significativa estaban presentes. Sin embargo, en este meta-análisis, no encontramos ninguna heterogeneidad evidente y publicamos sesgo en todos los estudios. Sin embargo, algunas limitaciones deben ser tratados. En primer lugar, aunque el gráfico en embudo y la prueba de Egger no muestran ningún sesgo de publicación, el sesgo de selección podría haber ocurrido porque sólo se incluyeron los estudios publicados en Inglés y Chino. En segundo lugar, debido a que los grupos de referencia no se definen por igual, algunos controles basados ​​en la población seleccionados y algunos controles sin cáncer de base hospitalaria utilizados, el sesgo de clasificación errónea no diferencial es posible; Además, algunos grupos de control pueden no ser representativos de la población general. En tercer lugar, nuestros resultados se basan en estimaciones sin ajustar O, ya que los estudios publicados no todos presentan OR ajustadas o cuando lo hicieron, las RUP no fueron ajustados por los mismos factores de confusión potenciales, como las variables de edad, sexo y exposición. Por lo tanto, se necesitan distintos conjuntos de datos más completos para permitir el ajuste por parte de algunos compañeros de variantes, y evaluación de posibles interacciones entre genes y medio ambiente para la susceptibilidad al cáncer. En cuarto lugar, aunque el tamaño de la muestra de nuestro estudio fue relativamente grande, el poder estadístico fue todavía limitada en los análisis de subgrupos con tamaños de muestra pequeños, sobre todo cuando el tamaño del efecto es pequeño. Por lo tanto, los estudios con tamaños de muestra más grandes con grandes subgrupos suficientes deben llevarse a cabo para validar nuestros resultados.

En resumen, nuestro meta-análisis muestra que el
ERCC5
Asp1104His polimorfismo parece haber poca probabilidad de susceptibilidad a cáncer. Los estudios bien diseñados con tamaños de muestra más grandes serán necesarios para validar los hallazgos en la presente meta-análisis.

Apoyo a la Información
Figura S1.

ERCC5 y mapa de genes etiquetados con nueve SNPs han sido estudiados para las asociaciones con el riesgo de cáncer. (A) Seis SNPs se encuentran en la región de codificación, entre los cuales cuatro son nsSNPs, de los cuales dos son sinónimo SNPs; dos SNPs se encuentran en la 5 'región no traducida, y un SNP se encuentra en el 3' región no traducida; seis SNPs están etiquetando SNPs. (B) Nueve SNPs con una frecuencia alélica de menor importancia en diferentes poblaciones obtenidas de la base de datos dbSNP
doi:. 10.1371 /journal.pone.0036293.s001 gratis (TIF)
figura S2. diagrama de flujo
de los estudios incluidos en este meta-análisis.
doi: 10.1371 /journal.pone.0036293.s002 gratis (TIF)
Figura S3.
embudo parcela análisis para detectar el sesgo de publicación para
ERCC5
Asp1104His bajo los modelos genéticos recesivos (A, Su /Su vs. Asp /Asp y B, Su /Su vs. Asp /His + Asp /Asp ) de los 44 estudios. Cada punto representa un estudio individual de la asociación indicada
doi:. 10.1371 /journal.pone.0036293.s003 gratis (TIF)
Tabla S1.
Resumen de 24 SNPs de la
ERCC5 /XPG
genes que han sido estudiados por sus asociaciones con el riesgo de cáncer.
doi: 10.1371 /journal.pone.0036293.s004 gratis (DOCX)
Tabla S2.
Resumen de SNPs estudiados en los ocho genes NER revisados ​​en todos los meta-análisis publicado.
doi: 10.1371 /journal.pone.0036293.s005 gratis (DOCX) sobre Table S3.
Características de las 44 referencias incluidas en el metanálisis para ERCC5 Asp1104His.
doi: 10.1371 /journal.pone.0036293.s006 gratis (DOCX)

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