Extracto
Objetivo
El presente estudio tuvo como objetivo evaluar el efecto de la ingesta de calcio en la dieta y las posibles interacciones con
polimorfismos del receptor sensible al calcio gratis (
CASR)
de genes en el riesgo de cáncer colorrectal.
Métodos
Un total de 420 casos de cáncer colorrectal y 815 controles fueron incluidos en el analisis. La ingesta de calcio se investigó mediante un elemento 103 semi-cuantitativos cuestionario de frecuencia alimentaria y cuatro polimorfismos de nucleótido único (SNP) en el
CASR
,
rs10934578
,
rs12485716
,
rs2270916
, y
rs4678174
, fueron evaluados.
resultados
No hay SNPs se asociaron con el riesgo de cáncer colorrectal después de ajustar por covariables. En general, ninguna modificación efecto significativo por
se detectaron CASR
polimorfismos sobre la asociación entre la ingesta de calcio y el riesgo de cáncer colorrectal. Sin embargo, todos los 4 de los polimorfismos en el
CASR
mostraron significativamente más altas razones de posibilidades para la asociación con el riesgo de cáncer colorrectal en el grupo de bajo consumo de calcio en comparación con el grupo de alta ingesta de calcio. En el caso de rs2270916, los individuos con el genotipo CC y la ingesta baja de calcio mostraron un aumento del riesgo de cáncer colorrectal en comparación con sus homólogos con el genotipo TT y alto consumo de calcio (OR = 2,11, IC del 95% = 1,27-3,51).
Conclusiones
los sujetos con menor ingesta de calcio exhibieron un mayor riesgo de cáncer colorrectal en comparación con los sujetos con el mismo genotipo que tenía mayor ingesta de calcio. Nuestros resultados sugieren que las personas con baja ingesta de calcio en la dieta deben ser conscientes del aumento de sus estrategias de riesgo y Prevención del cáncer colorrectal
Visto:. KZ Kim, Shin A, Kim J, Parque JW, Parque SC, Choi SA, et al. (2013) Asociación entre
CASR
polimorfismos, la ingesta de calcio y riesgo de cáncer colorrectal. PLoS ONE 8 (3): e59628. doi: 10.1371 /journal.pone.0059628
Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: November 26, 2012; Aceptado: 15 Febrero 2013; Publicado: 28 Marzo 2013
Derechos de Autor © 2013 Kim et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Esta investigación fue apoyada por el Programa básico de Investigación de la Ciencia de la Fundación Nacional de Investigación de Corea, financiado por el Ministerio de Educación, Ciencia y Tecnología (2010- 0010276). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal es uno de los cánceres más comunes en todo el mundo [1], [2]. La incidencia del cáncer colorrectal ha aumentado en la mayoría de países de Asia, incluyendo Corea [3].
Un número de factores de riesgo están asociados con el cáncer colorrectal, incluyendo factores de la dieta [4]. Estudios previos han evaluado la asociación entre el calcio diaria o la ingesta de alimentos lácteos y el riesgo de cáncer colorrectal [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]. Los resultados de estos estudios eran incompatibles; Sin embargo, un análisis combinado de 10 estudios de cohortes [6] y un meta-análisis de 60 estudios observacionales [10] demostraron consistentemente asociaciones positivas entre la ingesta elevada de calcio y reducen el riesgo de cáncer colorrectal.
Una serie de estudios anteriores se centraron sobre los efectos de los polimorfismos genéticos relacionados con el metabolismo de la nutrición, tales como
metilentetrahidrofolato reductasa gratis (
MTHFR
) [12], [13],
metionina sintasa gratis (
MTR
) [14], [15], y las variantes de genes
receptor de vitamina D gratis (
VDR
) [16], [17], [18], [19], [20], [21]. El
MTHFR 677TT
polimorfismos y 1298cc parecen estar asociados con un menor riesgo de CCR [12], [13]. Además, un tagSNP en el
MTR gratis (rs4659744) se asoció significativamente con un riesgo reducido de cáncer colorrectal [14]. Recientemente, los efectos de la
sensible al calcio del receptor
(
CASR)
gen en el cáncer colorrectal también han llamado la atención [22], [23], [24], [25]. experimentos extracelulares previos han informado de que
CASR
expresión está implicado en la diferenciación de carcinoma colorrectal a través de la promoción de la expresión de E-cadherina y la supresión de la activación de la beta-catenina /TCF. [26], [27]. Varios estudios también han evaluado genes y medio ambiente (
CASR
y la ingesta de calcio) interacciones asociadas con el riesgo de cáncer colorrectal [22], [25]. Sin embargo, el papel de los
CASR
y la ingesta de calcio en la incidencia de cáncer colorrectal no se conoce por completo debido a los relativamente pequeños tamaños de las muestras y los resultados no concluyentes de estos estudios.
Este de casos y controles estudio tuvo como objetivo explorar las asociaciones entre los
CASR
variantes con la ingesta diaria de calcio y el riesgo de cáncer colorrectal en Corea. Se examinaron los principales efectos de la
CASR
sobre el cáncer colorrectal por los sitios de sexo y el cáncer. A continuación, se evaluaron las interacciones posibles con el medio génica entre los
CASR
polimorfismos y la ingesta diaria de calcio en el contexto del riesgo de cáncer colorrectal.
Materiales y Métodos
Los participantes del estudio y recogida de datos
Todas las participantes proporcionaron su consentimiento informado por escrito a la participación, y el protocolo de estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Centro Nacional del cáncer. pacientes con cáncer colorrectal elegibles fueron reclutados en el Centro de Cáncer Colorrectal, Centro Nacional del Cáncer en Corea a partir de agosto de 2010 a diciembre de 2011. Entre los 702 pacientes con cáncer colorrectal elegibles, se estableció contacto con 671 pacientes y 554 aceptaron participar en el estudio. Pacientes de los cuales no se obtuvieron muestras de sangre o que no completaron un cuestionario estructurado se excluyeron del análisis. Como resultado, 420 pacientes con cáncer colorrectal se mantuvo en el análisis final. controles elegibles fueron reclutados de marzo 2010-agosto 2011, de entre los pacientes que visitaron el Centro de Detección Temprana y Prevención del Centro Nacional del Cáncer, Corea, para su examen médico regular. Entre 4.514 controles elegibles, 3.687 aceptaron participar en el estudio; Se excluyeron los 1.014 participantes que no completaron un cuestionario autoadministrado. Los 2.673 participantes restantes se corresponden con 1:02 420 pacientes con cáncer colorrectal, por sexo y grupo de edad de 5 años, y se seleccionaron 960 sujetos. Entre estos 960 controles, se excluyeron 145 cuyas muestras de sangre no se obtuvieron. Por lo tanto, la información de 1.235 participantes (420 casos y 815 controles) se consideró en el análisis final. La información sobre el consumo total de energía y calcio estaban disponibles a partir de 1.188 de estos temas para su inclusión en los análisis para evaluar los efectos conjuntos de la ingesta de calcio y
CASR
polimorfismos en el cáncer colorrectal.
La información sobre la edad del sujeto , nivel de educación, de fumar y beber alcohol, los hábitos de los ingresos familiares, el estado menopáusico (sólo mujeres) y la historia de la terapia de reemplazo hormonal (mujeres post-menopáusicas) sólo se obtuvieron mediante un cuestionario. El sitio del cáncer se clasificó como colon proximal, colon distal, o en el recto para cada paciente. Asunto altura y peso fueron medidos, y se calculó el índice de masa corporal (IMC).
La ingesta dietética regular de cada participante del estudio se registró mediante un cuestionario de frecuencia de alimentos semi-cuantitativa (SQFFQ). La fiabilidad y la validez de la FFQ se demostró en un informe anterior [28]. La FFQ constaba de 103 artículos de comida, y se pidió a los participantes que informen las frecuencias medias y tamaño de las porciones de los alimentos que comían durante el año anterior. Para cada uno de los 103 artículos de comida, la cantidad de nutrientes por 100 g se midió y se convierte en ingesta diaria de nutrientes.
CASR
Genotipado (ensayo TaqMan)
Sobre la base de la literatura , se seleccionaron cuatro SNPs de
CASR Windows que mostró una asociación con el riesgo de cáncer colorrectal para el análisis [22], [24]. El genotipado de
CASR
polimorfismo (rs10934578, rs12485716, rs2270916, rs4678174) se escrutó utilizando el fluorogénico 'nucleasa ensayo TaqMan 5 (ABI, Foster City, CA, EE.UU.). La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se realizó en una reacción de 5 l que contiene 10 ng de ADN genómico, 2,5 l TaqMan PCR Universal Master Mix, y 0,13 l de 20X Ensayo Mix (Ensayo ID C___2684958_10). Las condiciones de ciclado térmico fueron las siguientes: 50 ° C durante 2 min para activar el uracilo N-glicosilasa y para evitar traspaso de la contaminación, 95 ° C durante 10 min para activar la ADN polimerasa, seguido de 45 ciclos de 95 ° C para 15 s y 60 ° C durante 1 min. Todos los ensayos de PCR se realizaron en placas de 384 pocillos en un dual 384-Bueno GeneAmp PCR System 9700 (ABI, Foster City, CA, EE.UU.), y las lecturas de fluorescencia de punto final fueron tomadas por un ABI PRISM 7900 Sequence Detection System HT (ABI, foster City, CA, EE.UU.). Se incluyeron muestras duplicadas y controles negativos para asegurar la exactitud de genotipado.
Se realizaron análisis estadísticos
Para comparar las características generales entre los casos y controles, pruebas de chi-cuadrado y t de Student pruebas. Se emplearon las pruebas de Chi-cuadrado para explorar las distribuciones de cada genotipo entre los grupos de ingesta de calcio. En primer lugar, se realizó un análisis por separado de chi-cuadrado para cada grupo de ingesta de calcio (baja ingesta grupo y el grupo de alto consumo). El punto de corte para la ingesta media de calcio se basa en la distribución en el grupo de control. Los participantes cuya ingesta de calcio cayó por debajo del valor de la mediana se clasificaron en el grupo de bajo consumo de calcio; los restantes participantes fueron clasificados en el grupo de alto consumo de calcio. A continuación, las pruebas de chi-cuadrado de Mantel-Haenszel se utilizaron para evaluar las estadísticas combinadas. Se investigaron los efectos principales de
CASR
sobre el cáncer colorrectal de acuerdo con los modelos de herencia genética, incluyendo aditivos, dominante, y los modelos recesivos. Para investigar la asociación entre el
CASR
polimorfismos y el riesgo de cáncer colorrectal en un sitio del cáncer, se utilizó un modelo de regresión logística politómica. Se utilizaron modelos de regresión logística para calcular la odds ratio para el riesgo de cáncer colorrectal. los valores de p de interacción se calcularon utilizando los coeficientes de probabilidad de la función de distribución de chi-cuadrado. SAS versión 9.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC) se utilizó para todos los análisis.
Resultados
Las características básicas y las descripciones demográficas de los participantes del estudio se presentan en la Tabla 1. Entre los los participantes masculinos, las diferencias en la edad, altura, peso, índice de masa corporal, se observó el estado de consumo de alcohol, la educación y los ingresos familiares entre los pacientes con cáncer colorrectal y controles. En los sujetos femeninos, no se observaron diferencias en la altura, índice de masa corporal, el tabaquismo, el alcohol estado, nivel de educación, y el ingreso familiar entre pacientes con diferentes estados de cáncer colorrectal. Se observó también que entre las mujeres post-menopáusicas, los pacientes con cáncer colorrectal tomaron TRH más que los sujetos control (p = 0,019, datos no presentados).
La Tabla 1 también muestra el consumo total de energía de los sujetos , la ingesta total de calcio, y la ingesta de calcio total ajustados energía. Entre todos los sujetos, la ingesta total de energía fue mayor para los pacientes con cáncer colorrectal, mientras que la ingesta de calcio total ajustado por la energía fue mayor para el grupo de control.
Los 4 SNPs se encuentran en equilibrio de Hardy-Weinberg y coherentes con la distribución de los genotipos en la población asiática en HapMap. La asociación entre el
CASR
polimorfismos y el cáncer colorrectal se presentan en la Tabla 2, subdividido de acuerdo al modo de herencia genética. No hay SNPs mostraron efectos significativos sobre el cáncer colorrectal después de ajustar por edad, sexo, tabaquismo, estado de consumo de alcohol, y el ingreso mensual del hogar. Del mismo modo, no se encontraron asociaciones entre
CASR
variantes y localización del cáncer colorrectal, es decir, el colon proximal, colon distal y recto (Tabla 3).
El cuadro 4 muestra los efectos de la interacción entre los
CASR
genotipos y la ingesta de calcio. No hemos encontrado ningún efectos globales de interacción en nuestros análisis. Sin embargo, todos los 4 de la
CASR
polimorfismos investigados mostraron odds ratios importantes para la asociación con el riesgo de cáncer colorrectal en el grupo de bajo consumo de calcio en comparación con el grupo de alto consumo de calcio después de ajustar por edad, sexo, tabaquismo, consumo de alcohol y el ingreso mensual del hogar. Para rs2270916, los participantes que tenían el genotipo CC y baja ingesta de calcio mostraron el mayor riesgo de cáncer colorrectal entre todos los sujetos (OR = 2,11, IC del 95% = 1,27-3,51), lo que demuestra un mayor riesgo en comparación con el grupo de alto consumo de calcio con el mismo genotipo.
Discusión
en este estudio, que tuvo como objetivo explorar los efectos de
CASR
polimorfismos y la ingesta de calcio en el cáncer colorrectal. Por lo que sabemos, pocos estudios se han centrado en las interacciones entre genes y medio ambiente
CASR
variantes y la ingesta de calcio en la dieta en relación con el cáncer colorrectal. Este es el primer estudio que demuestra los efectos de
CASR
polimorfismos de genes y
CASR
-CALCIO interacciones de admisión en una población coreana con un número considerable de sujetos.
Varios han propuesto de estudios previos que el calcio puede proteger contra el riesgo de cáncer colorrectal en ácidos grasos y ácidos biliares secundarios de unión en la luz del colon [29], [30], [31]. Esta actividad puede proteger a las células epiteliales de mutágenos en el colon. Además, el calcio está implicado en los mecanismos intracelulares que afectan a la proliferación celular y la diferenciación [32], [33], y el calcio disminuye la proliferación de células epiteliales directamente [34].
CASR
ha sido implicado en la mediación de los efectos anticancerígenos de calcio sobre el cáncer colorrectal [26], [27], [35], [36].
CASR
expresión se detecta tanto en las superficies basolateral y luminal del colon, lo que implica que este gen está implicado en la vía que regula la concentración de calcio en el colon y en la sangre [36], [37], [38]. De acuerdo con una revisión que describe la vía molecular
CASR
en el cáncer colorrectal [36], el calcio activa ciertas vías de señalización que participan en el crecimiento celular y la diferenciación a través de
CASR
, incluyendo la promoción de la E-cadherina expresión y la supresión de la β-catenina y la activación del factor de células T, así como la activación de la p38 activada por mitógenos proteína quinasa cascada [39]. Además, los resultados de laboratorio sugirieron que CASR podría mediar en la pro-celular efectos proliferativos de baja concentración de calcio intestinal [26], [35].
Los resultados de este estudio demostraron que
CASR
polimorfismos en sí no era probable que se correlaciona con el cáncer colorrectal. Esto es consistente con los estudios observacionales previos que demostraron ninguna asociación entre el
CASR
polimorfismos y el cáncer colorrectal [22], [25], aunque varios estudios han informado de asociaciones significativas entre los SNPs en
CASR Opiniones y colorrectal el riesgo de cáncer [23], [24], [40]. Los SNPs que se incluyeron en este estudio,
rs10934578
,
rs12485716
,
rs2270916
, y
rs4678174
, no se asociaron con el cáncer colorrectal en general estudios previos, aunque
rs12485716
y
rs2270916
estaban asociados con el riesgo de cáncer de colon proximal [22]. Estas asociaciones con cáncer de colon proximal no se replicaron en nuestro estudio.
Rs4678174
fue demostrado tener ninguna relación con el cáncer colorrectal en dos estudios que se realizaron en Europa [25], América del Norte y Australia [24] poblaciones, respectivamente. Este estudio podría servir como una prueba más de una población asiática.
No hemos encontrado ningún efectos globales de interacción entre los
CASR
polimorfismos y la ingesta diaria de calcio sobre el cáncer colorrectal. Sin embargo, entre los pacientes con el mismo
CASR
genotipos, los sujetos con menor ingesta de calcio mostraron mayor riesgo de cáncer colorrectal que los sujetos con mayor ingesta de calcio. Hasta la fecha, no hay estudios importantes han demostrado los efectos de interacción entre la ingesta de calcio y
CASR
polimorfismos en el cáncer colorrectal. Estudios anteriores que analizaron los efectos de interacción entre la ingesta de calcio y
CASR
polimorfismos observaron asociaciones con cáncer colorrectal [22], [25]. Nuestros resultados son generalmente consistentes con aquellas asociaciones nulos; Sin embargo, nos dimos cuenta de un aumento significativo en el riesgo de cáncer colorrectal en el grupo de bajo consumo de calcio en comparación con el grupo de alto calcio después de la estratificación por
CASR
genotipo de riesgo. Aunque se necesitan más estudios para comprender plenamente cómo el calcio de la dieta y
CASR
interactúan para modular la carcinogénesis colorrectal cáncer, nuestras observaciones sugieren que las personas con baja ingesta de calcio en la dieta deben ser conscientes de sus estrategias de riesgo y prevención del cáncer colorrectal.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones. Debido a que utiliza screenees examen de cáncer como los controles, que podrían ser más saludables que la población en general, a pesar de que fueron reclutados del hospital. Además, para minimizar el potencial sesgo de información entre los grupos, el entrevistador que estaba a cargo de la recolección de datos del cuestionario de frecuencia de alimentos para casos también participó en la encuesta para los controles. Se incluyeron sólo 4 SNPs en el
CASR
en nuestra investigación de los efectos de interacción gen-solamente y genes y medio ambiente en el cáncer colorrectal. Para evaluar los efectos de
CASR
polimorfismo y la ingesta de calcio en el cáncer colorrectal, otros estudios que incluyen más SNPs en
CASR
sería necesario. El criterio utilizado para la ingesta de calcio es otra limitación de nuestro estudio. Agrupación de la ingesta de calcio se basa en el valor promedio de la ingesta de la población de estudio, no las recomendaciones dietéticas (RDA) para la población coreana. Sin embargo, debido a nuestro criterio el consumo de calcio fue menor que la dosis diaria recomendada [41], podríamos concluir que el consumo de calcio inferior era probable que sea un factor de riesgo para el cáncer colorrectal.
En conclusión, hemos demostrado que existe un mayor riesgo de cáncer colorrectal en sujetos con baja ingesta de calcio y
CASR
polimorfismos. Se requieren nuevas investigaciones para explicar los efectos genéticos y ambientales genes en el cáncer colorrectal en muestras de mayor tamaño y el uso adicional
CASR
regiones funcionales o variantes. El aumento de la ingesta de calcio a nivel de hierro de reducción directa se recomienda para prevenir el cáncer colorrectal en Corea.