Extracto
Las células cancerosas tienen un alto requerimiento de hierro y muchos estudios experimentales, así como los ensayos clínicos, han demostrado que los quelantes de hierro son potenciales agentes anti-cáncer. El ligando, 2-benzoylpyridine 4-etil-3-tiosemicarbazona (Bp4eT), demuestra las propiedades anti-neoplásicas y anti-retrovirales potentes. En este estudio, Bp4eT y su amidrazona recientemente identificado y metabolitos semicarbazona fueron examinados y comparados con respecto a su actividad anti-proliferativa frente a las células cancerosas (HL-60 de leucemia humana promielocítica, MCF-7 de adenocarcinoma de mama humano, carcinoma de colon humano HCT116 y A549 humanos adenocarcinoma de pulmón), las células no cancerosas (H9c2 cardiomioblastos derivada de rata neonatal y fibroblastos 3T3 de embrión de ratón) y su interacción con las piscinas de hierro intracelular. Bp4eT se demostró que era un agente antineoplásico altamente potente y selectivo que induce la detención de la fase S del ciclo celular, la despolarización mitocondrial y la apoptosis en células MCF-7. Ambos metabolitos semicarbazona y amidrazona mostraron al menos una disminución de 300 veces en la actividad citotóxica que Bp4eT hacia las dos líneas celulares normales y de cáncer. Los metabolitos también perdieron la capacidad de:
(1)
Promover el ciclo redox del hierro;
(2): perfil unir y movilizar el hierro de piscinas intracelulares lábiles; y
(3)
evitar
captación de 59Fe
transferrina marcado con 59Fe por células MCF-7. Por lo tanto, este estudio demuestra que el ligando de gran actividad, Bp4eT, se metaboliza a análogos no tóxicas y farmacológicamente inactivas, que probablemente contribuyen a su perfil farmacológico favorable. Estos hallazgos son importantes para el futuro desarrollo de este fármaco candidato y contribuyen a la comprensión de las relaciones estructura-actividad de estos agentes
Visto:. Potůčková E, J Roh, Macháček M, S Sahni, Stariat J, Å esták V, et al. (2015)
in vitro
Caracterización de las propiedades farmacológicas de la Lucha contra el Cáncer quelante, Bp4eT, y su fase I metabolitos. PLoS ONE 10 (10): e0139929. doi: 10.1371 /journal.pone.0139929
Editor: I. Ashley Bush, Universidad de Melbourne, AUSTRALIA
Recibido: 1 de junio de 2015; Aceptado: 19 de septiembre de 2015; Publicado: 13 Octubre 2015
Derechos de Autor © 2015 Potůčková et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación: Este estudio fue apoyado por la Fundación Científica Checa (subvención 13-15008S; www.gacr.cz).. D.R.R. agradece al Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica de Australia por un Senior Principal beca de investigación y proyectos de subvención. DSK aprecia un NHMRC RD Formación Wright Fellowship y una subvención del Proyecto (www.nhmrc.gov.au)
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el hierro es un cofactor esencial para la actividad de muchas enzimas cruciales para la proliferación celular, incluyendo la ribonucleótido reductasa, que cataliza la etapa limitante de la velocidad en la síntesis de ADN [1]. Como las células cancerosas son generalmente más metabólicamente activos que sus homólogos normales, requieren cantidades más grandes de hierro [2]. Por lo tanto, la orientación de hierro en las células cancerosas utilizando quelantes específicos es una estrategia prometedora para el desarrollo de nuevos agentes [3] anti-cáncer. La clase tiosemicarbazona de quelantes de hierro han demostrado alta eficacia antineoplásica tanto en
in vitro
y
in vivo
estudios y algunos agentes también se encuentran en las fases I y II de los ensayos clínicos [4,5, 6,7].
El ligando, 2-benzoylpyridine 4-etil-3-tiosemicarbazona (Bp4eT, Fig 1), fue inicialmente sintetizado y caracterizado por West
et al
. [8]. Más tarde se demostró ser un quelante del hierro que poseía una baja, Fe positivo
3 + /2 + potencial redox [9], lo que resultó en la formación de especies tóxicas de oxígeno reactivo (ROS), tanto en solución de [9] y en el cáncer de células [10]. De hecho, Bp4eT mostró alta actividad anti-proliferativa contra células neuroepitelioma SK-N-MC humanos con baja toxicidad para MRC-5 fibroblastos humanos normales [10]. Aparte de su actividad anti-cáncer, Bp4eT mostró una potente inhibición del VIH-1 de transcripción con una eficacia comparable a la de un utilizado clínicamente anti-retroviral agente, roscovitin, y exhibió baja citotoxicidad en la línea celular humana de linfoblastos de células T-como, CCRF- . CEM [11]
Bp4eT, 2-benzoylpyridine 4-etil-3-tiosemicarbazona; Bp4eA;
N
3-etil-
N
1