Extracto
Es bien sabido que la conversión del epitelio de colon normal a adenoma a carcinoma y luego se deriva de los cambios moleculares adquiridas en el genoma. La base genética del cáncer colorrectal se ha aclarado hasta cierto punto, y aún queda mucho por conocer sobre la identidad de los genes específicos de cáncer que se asocia con el avance del cáncer colorrectal de una etapa a la siguiente. Aquí, en este estudio hemos intentado identificar nuevos genes de cáncer que podrían ser la base de la progresión etapa específica y la metástasis de cáncer colorrectal. Se realizó una etapa basada en el meta-análisis de los datos de secuenciación del genoma de tumores voluminosos y minó utilizando múltiples enfoques para nuevos genes que impulsan la progresión a la fase-II, estadio III y estadio IV de cáncer colorrectal. El consenso de estos genes conductor sembró la construcción de redes específicos de la etapa, que fueron analizados luego por la centralidad de los genes, la agrupación de subredes, y el enriquecimiento de los procesos de genes ontología. Nuestro estudio ha identificado tres nuevos genes conductor como centros para la progresión de fase-II:
DYNC1H1
,
GRIN2A
,
GRM1
. Cuatro nuevos genes controladores fueron identificados como centros para el estadio III-progresión:
IGF1R
,
CPS1
,
SPTA1
,
DSP
. Tres nuevos genes controladores fueron identificados como centros para la progresión del estadio IV:
GSK3B
,
GGT1
,
EIF2B5
. También se identificaron varios genes además del controlador, que parecían subrayar la progresión del cáncer colorrectal. Nuestro estudio dio potenciales biomarcadores de diagnóstico para el cáncer colorrectal, así como nuevas dianas de fármacos específicos de la etapa de intervención racional. Nuestra metodología es extensible al análisis de otros tipos de cáncer para llenar las lagunas en nuestro conocimiento
Visto:. Palaniappan A, Biomarcadores Ramar K, S Ramalingam (2016) Computacional identificación de nuevos Etapa-específicas en el cáncer colorrectal Progresión. PLoS ONE 11 (5): e0156665. doi: 10.1371 /journal.pone.0156665
Editor: Johnson Rajasingh, Universidad de Kansas Medical Center, Estados Unidos |
Recibido: Marzo 22, de 2016; Aceptado: 17-may de 2016; Publicado: 31 de mayo de 2016
Derechos de Autor © 2016 Palaniappan et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Todo relevante los datos están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
financiación:.. los autores no recibieron ninguna financiación específica para este trabajo
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal es el tercer cáncer más común en los hombres, y la segunda en mujeres en todo el mundo de acuerdo con la Agencia Internacional para la Investigación sobre el cáncer, Organización Mundial de la Salud [1]. En los últimos años, la incidencia de cáncer colorrectal ha aumentado significativamente en los países desarrollados recientemente que el riesgo que una vez fue baja. A pesar de la existencia de estrategias de detección y prevención, el cáncer colorrectal sigue siendo un problema importante de salud pública. La mortalidad por cáncer se correlaciona significativamente con la etapa de desarrollo del cáncer y podría reducirse si se detectan y tratan a tiempo los casos. La tasa de supervivencia a los 5 años de los pacientes con cáncer colorrectal disminuye significativamente con el estadio del cáncer. Más importante aún, la tasa de supervivencia a 5 años para los pacientes con metástasis a distancia es sólo el 10%. Teniendo en cuenta el hecho de que las metástasis son la causa del 90% de las muertes por cáncer [2], no hay medicamentos eficaces disponibles para reducir el proceso de diseminación del cáncer a los diferentes sistemas de órganos. El tratamiento de la metástasis sigue siendo un reto importante, entre otras cosas porque nuestro conocimiento de los factores responsables de la progresión del cáncer y la metástasis está lejos de ser completa. Con una tendencia al aumento en las tasas de incidencia y mortalidad de cáncer de colon, y la imprevisibilidad de los factores responsables de la potencial metastásico del tumor localizado, priorizamos nuestros esfuerzos hacia la identificación de los genes responsables de la progresión del cáncer de colon. El aumento de nuestro conocimiento actual de los genes y las vías que juegan un papel importante en la progresión del cáncer de una etapa a la siguiente podría resultar muy útil en el diagnóstico en etapa temprana, así como la identificación de objetivos para la terapia personalizada contra el cáncer.
han publicado a principios de los roles importantes de dos genes en el cáncer de colon,
CELF2
un putativo gen supresor de tumores [3,4] y
RBM3
un proto-oncogén [5]. Aquí hemos tratado de identificar más genes novedosos y clave que sustentan la progresión del cáncer de colon usando los datos disponibles del consorcio TCGA [6]. Las mutaciones en el cáncer de colon son complejos y poco claro debido a la presencia de genes pasajero y el conductor incluso dentro del mismo tumor. Mucho esfuerzo se ha centrado en la identificación de genes de controladores. El objetivo del presente estudio es el de utilizar los métodos de análisis de red para identificar nuevos biomarcadores responsables de la progresión del cáncer colorrectal a cada etapa. La penetración anatómica diferencial del cáncer de cada etapa se muestra en la figura 1.
El Comité Conjunto sobre el Cáncer (AJCC) ha organizado el cáncer colorrectal basado en la extensión anatómica de la enfermedad. Etapa I: El tumor que se limita a la capa mucosa (T1) o muscularis propria (T2), sin la participación de cualquier ganglio linfático o de los órganos metastásicos distantes. Etapa II: El tumor que penetra en la capa muscular propia (T3) o invade los órganos cercanos o estructuras (T4), sin la participación de cualquier ganglio linfático u órganos distantes metastásicos. Etapa III: fases del tumor con metástasis en los ganglios linfáticos, pero sin metástasis a distancia. Etapa IV: cualquier condición de estadio del tumor y la metástasis de los ganglios linfáticos con el órgano distante
Materiales y Métodos
conjunto de datos
TCGA conjuntos de datos anotados por el estadio del cáncer se recuperaron. del DriverDB [7] mediante la realización de la siguiente meta-análisis. Seleccionamos adenocarcinoma de colon como el tejido de interés, y especifica «estadio del tumor", como los criterios clínicos. Se obtuvieron los conjuntos de datos para cada etapa de adenocarcinoma de colon, a saber, el estadio I, estadio II, estadio III y estadio IV de adenocarcinoma de colon.
Identificación de genes controladores de consenso
Enmarcando la etapa del tumor, la unidad de análisis, hemos utilizado las siguientes herramientas para identificar los genes de controlador siguientes: ActiveDriver [8], Dendrix [9], MDPFinder [10], Simon [11], Netbox [12], OncodriveFM [13], MutSigCV [14], y Memo [15]. Para obtener los genes controladores consenso, se determinó la superposición entre las predicciones de las distintas herramientas para una etapa determinada. La ventaja selectiva conferida por genes de controlador para el crecimiento de las células tumorales podría ser o bien ganancia de función o la pérdida de eventos de función (por ejemplo, oncogenes son de ganancia de función y la insensibilidad a supresor de tumores es una pérdida de la función). Estamos filtrada para los genes de controladores que fueron identificados por al menos tres herramientas y se obtuvo el consenso de predicción de genes de controladores para cada etapa.
genes novedosos conductor
Para identificar nuevos genes conductor, que restan del conductor los genes de la fase I de los genes del conductor de fase II para asegurar genes conductor de la etapa II-específicos en la progresión del cáncer. De una manera similar, se obtuvo etapa III-específico y la etapa genes IV-específicas para el conductor. Para eliminar los genes conductor no específicos del análisis, hemos examinado cada etapa en un contexto de genes controladores obtenidos a partir de la puesta en común de todas las muestras de adenocarcinoma de colon, independientemente de la etapa del cáncer. Este conjunto de genes de controladores específicos de la etapa no redundantes se proyectó aún más contra el gen del cáncer de censo V68 [16] que se corten las restantes genes del cáncer conocidos. De este modo se obtuvieron nuevos y específicos de la etapa piloto conjuntos de genes para su posterior análisis.
El análisis de redes
La construcción y el análisis de las redes por etapa fueron ayudados por Cytoscape [17]. Los conjuntos de genes controlador identificados anteriormente se utilizaron para sembrar la construcción de la red de la etapa específica correspondiente utilizando la herramienta Genemania [18]. Se realizaron búsquedas de los siguientes tipos de interacciones de los genes conductor de la etapa: "física", "interacciones proteína-proteína 'y' predijeron '. Esto produjo redes por etapas. Para analizar las propiedades topológicas de cada red, se utilizó NetworkAnalyzer [19]. El grado de distribución de cada red se calculó y se determinó el grado de ajuste con una distribución de ley de potencia utilizando el coeficiente de determinación (R
2). Un elevado R
2 implicaba la existencia de colas gruesas en el grado de distribución, lo que indica que algunos genes juegan el papel de los centros. La alteración de la función de estos genes debido a la mutación, la translocación o la variación del número de copias podría resultar en genes nocivos que dañan la actividad celular. Para analizar la estructura de las redes por etapas, se realizó un análisis de centralidad, el análisis de la modularidad y el análisis de ontología de genes. análisis Centralidad identifica los nodos centrales de cada red etapa específica por varias métricas utilizando Centiscape [20]. Tres indicadores de centralidad se utilizaron para clasificar los genes, a saber. la centralidad grado de intermediación, proximidad central y centralidad cuello de botella. Estas métricas se eligieron por su medición de las propiedades complementarias de importancia nodo. Los 15 genes de cada medida fueron elegidos, y se determinó su intersección para producir un conjunto de genes consenso centrales para cada fase (figura 2). Estos son los genes "hub" identificados en nuestro trabajo y analizadas individualmente a continuación. Este conjunto de consenso etapa específica se comparó con el conjunto de genes de controladores para cada etapa. Un gen común a ambos conjuntos es un conductor y un concentrador. Dichos genes se denominan genes controladores 'hub' para cada etapa. A continuación, analizó el patrón de agrupamiento de las redes por etapas utilizando el algoritmo de ModuLand [21]. Los grupos obtenidos son indicativos de conductor sub-redes para la progresión por etapas del cáncer. Por último, se interrogaba cada una de estas redes para la ontología de genes (GO) el enriquecimiento mediante Bingo [22] por tres términos: GO proceso biológico, la función molecular y celular componente. Para corregir la tasa de falso descubrimiento con los valores de p en múltiples pruebas de hipótesis, se aplicó el filtro de Benjamini-Hochberg en el bingo y se obtuvieron los valores de q [23].
nuevos genes Consenso conductor se identificaron para cada etapa a partir de datos driverDB. genes centrales de consenso ( "hubs") se identificaron en cada red etapa específica. El solapamiento entre estos dos conjuntos de genes genes rendimientos de los controladores hub 'para cada etapa.
Resultados y Discusión
La Tabla 1 muestra el número de genes conductor en cada paso de nuestra proyección procedimiento. El último conjunto de genes nuevos controladores para cada etapa utilizado en la posterior búsqueda Genemania se muestra en la Tabla S1. Se analizó el grado de distribución de cada una de las redes inteligentes de la etapa y se encontró que la distribución de nodo de todas las tres redes de conformado mejor a una ley de distribución de energía que un modelo lineal (S2 Tabla). Un ajuste de ley de potencia implica la presencia de unos pocos nodos altamente conectados (es decir, hubs) en la red. En general, los centros podrían predisponer a la vulnerabilidad a la enfermedad. Las mutaciones en los genes del cubo se puede llevar a alteraciones funcionales en la proteína correspondiente que podría dar lugar a cambios en sus interacciones con otras proteínas. Esto podría conducir a un fallo en cascada en la red y la causa de la enfermedad [24]. En este contexto, un comportamiento de ley de potencia implica que las mutaciones en genes de cubo podrían aumentar la susceptibilidad a las características del cáncer [25] y facilitar la propagación de la perturbación en la red. Por lo tanto, la identificación de los nodos del cubo se puede localizar los genes clave cuyo fallo subrayar la progresión del cáncer. Aunque nuestro método de construcción de la red era ciego al número de componentes, todos nuestros modelos de redes resultantes eran gigantes componentes individuales conectados (S3 Tabla).
Análisis de la progresión a la fase II
La red reconstruida etapa-II específico (con atributos de nodo y de borde) se da en S1 archivo. El cuadro 2 muestra los genes centrales identificadas por análisis de centralidad para la red de la etapa II. Para la progresión a la fase II, se han identificado tres genes controlador del concentrador: DYNC1H1, GRIN2A, GRM1. Se identificaron ocho genes concentrador sin conductor: DLG4, SMC2, plcg1, GRIN2B, RhoG, SMC1A, GRIN1, CAMK2A. La Tabla 3 muestra los módulos de la red obtenido por análisis ModuLand. Siete módulos significativos se obtuvieron cada uno centrado en un gen diferente (Fig 3). Cada módulo puede funcionar como una subred controlador para la progresión del cáncer a la etapa II. El módulo más interesante fue que se centró en DLG4, que también tenía los genes controladores GRIN2A, GRM1, LRRC7 como sus miembros. De estos, GRIN2A y GRM1 son también genes centrales. Un análisis de genes ontología para el proceso biológica dio las vías principales en los que estos genes centrales conductor jugaron un papel. La vía de señalización de glutamato fue identificado como una clave enriquecido proceso biológico (q-valor & lt; 0,001). GRIN1, GRIN2A y GRIN2B surgieron como los genes hub clave que podrían modular esta vía. Entre las funciones moleculares, la actividad de los receptores de glutamato surgió significativa (valor de q & lt; 0,001) en el que estaba implicado GRM1. El componente de la ontología celular se enriquece en complejo receptor ionotrópicos de glutamato y la sinapsis (valores de Q & lt; 0,001). (Tabla 4)
La agrupación se realizó utilizando Moduland
Análisis de la progresión a la fase III
La red reconstruido estadio III-específica (con atributos de nodo y canto) se da en S2 archivo. Tabla 5 muestra los genes centrales identificadas por análisis de centralidad para la red de la etapa III. Para la progresión a la etapa III, se han identificado cuatro genes controlador del concentrador: IGF1R, CPS1, SPTA1, DSP. Se identificaron seis genes concentrador sin conductor: HEATR1, MAPK9, ARAF, PRKCE, PLEC, MSN. La Tabla 6 muestra los módulos de la red identificada por el algoritmo ModuLand. Todos los cuatro genes controlador del concentrador se clasificaron como miembros principales de las agrupaciones de redes (figura 4). El enriquecimiento más significativo en el análisis IR del proceso biológico era la regulación de la organización del citoesqueleto de actina (q-valor & lt; 0,001; Tabla 7). El enriquecimiento de GO en la función molecular ( "actina") y los componentes celulares ( "citoesqueleto de actina", "espectrina") proporcionaron más pruebas de la participación de SPTA1 y PLEC. DSP parecía modular las propiedades de adhesión celular en la promoción de la malignidad del cáncer.
La agrupación se realizó utilizando Moduland.
Análisis de la progresión a la etapa IV
La red específica reconstruido estadio IV (con atributos de nodo y canto) se da en S3 archivo. Tabla 8 muestra los genes centrales identificadas por análisis de centralidad para la red de la etapa IV. Para la progresión a la etapa IV, se identificaron tres genes controlador del concentrador: GSK3B, GGT1, EIF2B5. Se identificaron siete genes concentrador sin conductor: AKT1, PXN, SFN, GNAI2, CHKB, HSPA5, plcg1. Un análisis ModuLand de la red se obtuvo un módulo de centrado en EIF2B5, que incluía todos los tres genes controlador concentrador indicados anteriormente (Tabla 9; Fig 5). Un análisis de enriquecimiento proceso biológico GO dio 'la regulación negativa de iniciación de la traducción en respuesta al estrés "(valor de q & lt; 0,001; Tabla 10). Este golpe contenía el gen EIF2B5, que también era un miembro de la componente celular enriquecido 'eucariótica factor de iniciación de la traducción compleja 2B' (q-valor & lt; 0,001). El análisis de la función molecular GO enriquecimiento se desprende la siguiente: que contienen genes de cubo GSK3b y HSPA5 (q-valor = 0,001) y la actividad gamma-glutamil transferasa que contienen GGT1 gen cubo (q-valor ≈ 0,01) de unión de nucleótidos ciclasa. Una conexión con la neurogénesis y el desarrollo de oligodendrocitos fue visto (valores de Q & lt; 0,001)., Lo que podría parecer sorprendente, pero estudios recientes indicaron un vínculo crucial de estas vías de señalización con la metástasis del cáncer de colon [26]
la agrupación se realizó utilizando Moduland.
se realizó el estudio de la literatura para estos nuevos genes conductor, para proporcionar una visión de las posibles funciones de estos genes en la progresión del cáncer. Para nuestra sorpresa, la mayoría de los genes estudiados eran menores en relación con el cáncer de colon.
Etapa II genes hub
Dynein Citoplasmáticos 1, cadena pesada 1 (
DYNC1H1
) .
DYNC1H1 se ha demostrado que funcionan en la motilidad intracelular como la clasificación de proteínas, el movimiento de los orgánulos y la dinámica de los husillos. Un estudio reciente ha informado de que
DYNC1H1
está mutado en el cáncer de ovario, los tumores neuroendocrinos pancreáticos, y glioblastoma multiforme (GBM) [27]. Además, la expresión de
DYNC1H1
se upregulated significativamente en tres líneas resistentes a los fármacos de células de cáncer gástrico (5-fluorouracilo (5FU), paclitaxel (TA) y cisplatino (DDP) líneas celulares de cáncer gástrico resistentes) [ ,,,0],28].
Receptores de glutamato, ionotrópicos, N-metil D-aspartato 2A (
GRIN2A
).
GRIN2A es un miembro de las proteínas de los canales iónicos regulados por glutamato. Es una subunidad del receptor de N-metil-D-aspartato. La activación de estos receptores aumentará la afluencia de calcio que resulta en la activación de varias cascadas de señalización. En 2011, Wei et al., Se ha identificado que
GRIN2A
fue mutado en el 33% de las muestras de melanoma [29]. Por otra parte, D'Mello et al., Ha proporcionado pruebas de que las mutaciones en este gen son correlativos a la progresión del melanoma [30].
receptor de glutamato, metabotrópico 1 (
GRM1
).
GRM1 se muestran para activar la fosfolipasa C. GRM1 se asoció con varias enfermedades tales como la depresión y el cáncer. GRM1 se ha implicado en el cáncer de próstata [31], después de la identificación de nuevas mutaciones y polimorfismos de nucleótido único. Además,
GRM1
fue sobre expresado en el melanoma y la sobreexpresión ectópica de este gen en los melanocitos dado lugar a la transformación neoplásica [32]. Por último, los estudios con células epiteliales de mama demostraron que GRM1 coopera con otros factores en el epitelio mamario hiperplásico resultantes en la progresión del cáncer de mama [33]. Los discos
, Gran Homólogo 4 (
DLG4
).
DLG4
(también llamado como proteína de densidad postsináptica 95) ha demostrado que se expresa en los queratinocitos cervicales normales. La expresión de
DLG4
se redujo significativamente en líneas celulares de cáncer de cuello uterino. Además, la tumorigenicidad de las células CaSki fue reprimida siguiente sobreexpresión de
DLG4
[34]. Además, Hering et al., Ha demostrado que DLG4 coopera con proteínas Frizzled para regular la vía de señalización Wnt, que ha sido implicado en múltiples tipos de la progresión del cáncer, incluyendo el cáncer de colon [35]. La Tabla 3 muestra que DLG4 es el centro del módulo de un módulo clave de la red en estadio II.
El mantenimiento estructural de los cromosomas 2 (
SMC2
).
SMC2 juega un papel en la estabilidad cromosómica. Es una subunidad de los complejos de proteínas de condensación que se muestran a estar involucrados en la condensación de los cromosomas. La Tabla 3 muestra que SMC2 está situado en el centro de un módulo de la red de la etapa II. Je et al., Se ha informado de que
SMC2
está mutado en los tejidos gástricos y de cáncer de colon que sugiere su implicación en la progresión del cáncer [36]. Curiosamente, la beta-catenina una molécula clave en el cáncer colorrectal se ha demostrado que se unen directamente y regular la transcripción de
SMC2
[37].
fosfolipasa C gamma 1 (
plcg1
).
plcg1 se ha demostrado que desempeñan un papel importante en rutas de señalización intracelular, así como un aumento de la resistencia de apoptosis y la invasividad de las células [38]. niveles plcg1 se incrementaron significativamente en tejidos de cáncer de mama en comparación con normal [39]. Raimondi et al., Ha demostrado un vínculo entre plcg1 y quinasa dependiente de fosfoinosítido 1 (PDK1), y su importancia en el proceso de la invasión de células del cáncer [40]. Además, Park et al., Ha informado de que los niveles de plcg1 son significativamente alta en los adenomas y carcinomas en comparación con la mucosa colónica normal sugiriendo su papel en la progresión de cáncer de colon [41].
receptor de glutamato, ionotrópico, N metil D-aspartato 2B (
GRIN2B
).
GRIN2B es un canal iónico regulado por glutamato con una permeabilidad muy alta de calcio. Park et al., Ha demostrado que la
GRIN2B
región promotora se hypermethylated durante la progresión del cáncer de mama [42]. cambios epigenéticos similares en el
GRIN2B
locus podrían estar involucrados en la conducción de la progresión del cáncer de colon.
Ras Homólogo miembro de la familia G (
RhoG
).
RhoG es un miembro de la familia Rho GTPasas. RhoG es menor caracterizado entre los miembros de la familia Rho, y su papel en la progresión del cáncer se desconoce. Se ha demostrado que regulan los cambios morfológicos en las células. También, RhoG se ha demostrado para promover la supervivencia celular a través de la activación de PI3Kinase y Akt [43].
RhoG
se ha demostrado ser upregulated en glioblastoma en comparación con un cerebro no neoplásico. Además, se ha demostrado que mediar la invasión de células de glioblastoma siguiente cMet y la estimulación de EGFR [44].
mantenimiento estructural de los cromosomas 1A (
SMC1A
).
proteína SMC familia consta de 6 miembros de SMC1 a SMC6 con funciones diferentes.
SMC1A
está mutado en diversos carcinomas malignos. La regulación por disminución de
SMC1A
resultó en la inhibición del crecimiento en células de adenocarcinoma de pulmón [45]. Además, desmontables de
SMC1A
suprimió significativamente la proliferación de las células de glioblastoma [46]. Recientemente, Wang et al., Ha publicado que SMC1A es un factor predictivo de mal pronóstico del cáncer de colon [47].
El glutamato ionotrópicos receptor NMDA 1 (
GRIN1
).
GRIN1 es el bajo miembro de la familia de receptores de glutamato estudió con respecto a cáncer. Sólo hay un estudio que muestra la interacción de GRIN1 y GRIN2A y su papel en el crecimiento independiente del anclaje de las células del melanoma [48].
calcio /calmodulina dependiente de la proteína quinasa II alfa (
CAMK2A
) .
CAMK2A es una proteína quinasa serina /treonina. Yuan et al., Ha demostrado que CaMKII jugó un papel muy importante en la proliferación osteosarcoma, y esto podría ser una diana terapéutica para el osteosarcoma [49].
Etapa III genes hub
similar a la insulina factor de crecimiento 1 receptor (
IGF1R
).
Este receptor tirosina quinasa juega un papel crítico en los eventos de transformación celular después de la unión del factor de crecimiento similar a la insulina. Se sobreexpresa en varios tejidos malignos, y aumenta la supervivencia de células de cáncer mediante la inhibición de la muerte celular apoptótica. Además, no había una correlación significativa entre la expresión de
IGF1R
con el tamaño del tumor colorrectal y profundidad de la invasión del tumor [50]. Por último, Kucab et al., Ha puesto de relieve claramente el papel de IGF1R en la metástasis del cáncer de mama [51].
carbamoil fosfato sintetasa 1 (
CPS1
).
CPS1 es una enzima mitocondrial que participan en el ciclo de la urea. Estudios recientes han mencionado que la expresión de CPS1 es un factor pronóstico negativo en los cánceres rectales que reciben quimioterapia concurrente [52]. Además, Li et al., Ha demostrado la utilización de la anti-CSP1 para la detección de células tumorales circulantes en el carcinoma hepatocelular (HCC) [53]. Finalmente, los estudios también han demostrado que
CPS1
expresión en células de HCC humanos es silenciado por metilación del ADN [54] .CSP1 podría ser un biomarcador potencial para HCC.Milinkovic et al., Ha identificado como CPS1 alterado genéticamente en maligno muestras de pacientes de glioma [55].
espectrina alfa, eritrocítica 1 (SPTA1).
SPTA1 es una proteína de andamiaje que funciona en la determinación de la forma celular y la organización de los orgánulos. Estas familias de proteínas se componen principalmente de repeticiones espectrina que participan en la formación de dímero. Estudios recientes han demostrado que β2-espectrina está implicado en el cáncer colorrectal y pancreático, donde regula los activadores de la transcripción SMAD para afectar factor de crecimiento transformante beta (TGF) vía de señalización. Desregulación de la señalización a través de TGF pérdida de β2-espectrina se activa de forma inapropiada señalización Wnt y promueve la tumorigénesis [56] - [57]. Además, la familia de espectrina de proteínas se ha demostrado que desempeñan un papel en el cáncer hepatocelular través de la regulación de la ciclina D1 [58]. Curiosamente, se ha demostrado para contribuir a la resistencia a fármacos en el cáncer de ovario [59]. Además, el aumento en la expresión y la heterogeneidad de la espectrina citoplasmática está asociado con la invasividad de melanoma maligno y carcinoma de células escamosas [60].
JUP (
DSP
).
DSP es un componente esencial de las uniones intercelulares llamadas desmosomas. La pérdida de expresión de DSP se ha demostrado que desempeñan un papel importante en la progresión del cáncer de mama y metástasis [61]. Papagerakis et al., Se ha demostrado la utilidad del DSP como un marcador para evaluar el riesgo de metástasis del cáncer orofaríngeo [62].
Repetir calor que contengan 1 (
HEATR1
).
HEATR1 es conocido por ser estar involucrados en la biogénesis de ribosomas. Liu et al., Ha demostrado recientemente que HEATR1 juega un papel importante en la resistencia de páncreas fármaco de células de cáncer, y que regula HEATR1 Akt vía [63]. Además, Wu et al., Ha demostrado que la sobreexpresión de
HEATR1
en células de glioblastoma resultó en la inducción de una respuesta de linfocitos T citotóxicos a sus epítopos, que permitió la dirección selectiva de las células de glioblastoma y glioma madre como las células [64].
activada por mitógenos proteína quinasa 9 (
MAPK9
).
MAPK9 también llamado como quinasas c-jun N-terminal (JNK2), pertenece a la familia de quinasas MAPK, y se ha demostrado que regulan múltiples procesos celulares incluyendo la proliferación, la diferenciación y la regulación de la transcripción. Ahmed et al., Ha demostrado que se requiere JNK2 mediada por la supresión de la vía apoptótica JNK1 para la supervivencia de las células del cáncer [65]. Además, el bloqueo de la expresión de JNK2 ha inhibido de manera significativa la capacidad de migración de las células de cáncer de mama [66].
A-Raf serina /treonina quinasa (
ARAF
).
ARAF
proto-oncogén es un miembro de la subfamilia RAF, y se ha implicado en el crecimiento celular y el desarrollo. Las mutaciones en este gen se han demostrado para transformar las vías respiratorias humanas células epiteliales inmortalizadas [67]. Además, Mooz et al., Ha demostrado que ARAF tiene una parte esencial en la estimulación de la actividad MAPK y la migración celular [68].
proteína quinasa C, Epsilon (
PRKCE
).
PRKCE es otra serina y treonina-específica de la proteína quinasa activada por calcio y diacilglicerol. PRKCE se correlaciona con la transformación celular y tumorigénesis. Se ha demostrado que suprimir la muerte apoptótica de las células. El potencial oncogénico de PRKEC en el cáncer de tiroides se demostró por Zhang et al [69]. PRKCE se ha demostrado que desempeñan un papel importante en la promoción de un agresivo cáncer de mama metastásico fenotipo [70].
plectina (
PLEC
).
PLEC se muestra la proteína cytolinker para regular la integridad de los tejidos, la organización de la actina y la migración celular. Yoneyama et al., Ha demostrado el papel de plectina en la facilitación de la invasión de células del cáncer y la metástasis [71]. Además, plectina se ha demostrado que regulan la invasividad mediante la modulación de montaje de la actina en células de cáncer de colon SW480 [72].
Moesin (
MSN
).
MSN es una membrana extensiones -organizing pico de proteína. Moesin se identifica a estar presente en la filopodios y otras proyecciones membranosas que juegan un papel crítico en el movimiento celular y la señalización celular. Un estudio reciente ha demostrado que inhibe la metástasis 200b microARN cáncer de mama a través de la regulación de la expresión moesina. Además, el aumento de expresión de moesina se ha demostrado que tiene una asociación con pobre supervivencia libre de recaída [73]. Curiosamente, la fosforilación de moesina por G receptor acoplado a proteína quinasa se ha demostrado que regulan la metástasis del cáncer de próstata [74].
genes de cubo Etapa IV
La glucógeno sintasa quinasa-3 (
GSK3B
).
GSK-3 es una quinasa de serina-treonina y demostrado que desempeñan un papel en una amplia gama de procesos celulares. La inhibición de la actividad GSK3B por Akt se ha demostrado que influyen en la progresión del cáncer. Además, los estudios han demostrado que la inhibición de la invasividad GSK3 inducida del cáncer de mama. la señalización de Wnt desempeña un papel crítico en la progresión del cáncer de colon, y GSK3B es conocido para regular esta vía [75]. La comprensión de las mutaciones en
GSK3B
dará lugar a mejores tratamientos para el cáncer de colon.
Gamma-glutamil transferasa 1 (
GGT1
).
GGT1 es una enzima unida a la membrana catabolizing glutatión reducido a cisteína y glicina. GGT es un marcador de estrés oxidativo en las células. El aumento de expresión de
GGT
ha demostrado para elevar el riesgo de progresión de cáncer cervical [76]. Además, se muestran los niveles elevados de GGT estar asociado con aumento de la invasión de células de melanoma en tanto in vitro como en estudios in vivo [77].
eucariota traducción Iniciación Factor 2B, la subunidad 5 Epsilon (
EIF2B5
).
EIF2B5 es un regulador de la síntesis de proteínas. Se ha asociado con el cáncer de ovario, y la angiogénesis [78]. Además, el estudio de todo el genoma matriz ha identificado EIF2B5 alteración de copias de genes en pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago [79] - [80]
Paxilina (
PXN
)
PXN es una proteína del citoesqueleto demostrado estar involucrados en la adhesión celular.
PXN
mutaciones se asocian con adenocarcinoma de pulmón y son un predictor independiente de supervivencia y recaída de cáncer de pulmón de células no pequeñas [81]. Además, hay estudios que muestran el papel de PXN en la metástasis de osteosarcoma y cáncer de próstata [82,83]. Un estudio muy reciente informó que PXN regula la invasión tumoral, y es responsable de la mala evolución de los pacientes en pacientes con cáncer colorrectal [84].
Stratifin (
SFN
).
SFN es una proteína adaptadora demostrado que regulan varias vías de señalización. Las regiones promotoras de
SFN
en la mayoría de las muestras de adenocarcinoma de pulmón invasoras están metilados para silenciar
SFN
expresión [85]. En 2015, Shiba et al demostraron el papel de SFN en el desarrollo de tumores de pulmón y la progresión [86].
nucleótidos de guanina proteína de unión, Alpha inhibición de la actividad del polipéptido 2 (
GNAI2
).
GNAI2 ha demostrado estar involucrados como moduladores o transductores en varias vías de señalización transmembrana. GNAI2 se ha implicado en el cáncer de ovario, donde actúa como un conductor de la progresión del cáncer [87]. Jiang et al., Ha informado el papel proto-oncogénica de GNAI2 en la iniciación de carcinoma de células escamosas lengua y la progresión [88].
Colina Quinasa Beta (
CHKB
).
CHKB se ha demostrado estar involucrados en la biosíntesis de fosfolípidos. Hay muy poca información sobre el papel de CHKB sobre el cáncer. Sin embargo, TP53 y CHKB pueden regular CDK4 /6 en colaboración para suprimir la progresión de cáncer de ovario [89]. Gallego-Ortega et al., Se ha tratado de determinar la participación de CHKA y CHKB en el cáncer [90].
Heat Shock Protein 70 kDa 5 (
HSPA5
).
HSPA5 está implicada en el plegamiento y ensamblaje de las proteínas.