Extracto
Antecedentes
Los estudios sugieren una relación entre la hipertensión y el resultado en los pacientes tratados con bevacizumab con cáncer colorrectal metastásico (CCRm). Se realizó un análisis retrospectivo de dos estudios de fase II (BECA y BECOX) para determinar si la hipertensión y proteinuria predicen los resultados en pacientes de edad avanzada con cáncer colorrectal metastásico tratados con bevacizumab.
Pacientes y métodos
Los pacientes ≥70 años de edad recibieron capecitabina 1.250 mg /m
2 días de oferta 1-14 + bevacizumab 7,5 mg /kg el día 1 cada 21 días (estudio BECA) o capecitabina 1.000 mg /m
2 días de oferta con 1-14 bevacizumab 7,5 mg /kg y 130 mg de oxaliplatino /m
2 el día 1 (estudio BECOX). El principal objetivo fue correlacionar la hipertensión y proteinuria con una tasa de respuesta general (ORR), tiempo hasta la progresión (TTP) y la supervivencia global (SG). Los objetivos secundarios incluyeron la identificación de factores de riesgo asociados con el desarrollo de la hipertensión y la proteinuria y la determinación de si el desarrollo de la hipertensión o proteinuria en los 2 primeros ciclos se relaciona con la ORR, la tasa de control de la enfermedad (DCR), TTP o el sistema operativo.
resultados
en total, 127 pacientes (edad media 75,5 años) fueron incluidos en el estudio. Hipertensión correlacionado con DCR y OS; proteinuria correlacionada con el PRO y el DCR. La proteinuria o hipertensión en los 2 primeros ciclos no se correlacionó con la eficacia. Los factores de riesgo para la hipertensión fueron el sexo femenino (odds ratio [OR] 0,241;
P = 0,011
) y más ciclos de bevacizumab (OR 1.112;
P
= 0,002); factores de riesgo de proteinuria fueron la diabetes (OR 3.869;
P
= 0,006) y más ciclos de bevacizumab (OR 1.181;
P Hotel & lt; 0,0001). El análisis multivariado identificó como tener valor pronóstico: lactato deshidrogenasa inicio del estudio, la hemoglobina, el número de lesiones metastásicas y DCR
Conclusión
Este análisis de dos estudios de fase II sugiere que la hipertensión se correlaciona significativamente con el sistema operativo, pero. no con el PRO y TTP, mientras que la proteinuria se correlaciona con el PRO, pero no con el sistema operativo y TTP. Tanto la hipertensión y proteinuria se asocian con la duración del tratamiento con bevacizumab y no representan un factor pronóstico independiente
Visto:. J Feliu, Salud A, Safont MJ, García-Girón C, J Aparicio, Losa M, et Alabama. (2015) Correlación de la hipertensión y proteinuria con Resultado de edad avanzada en los pacientes tratados con bevacizumab con cáncer colorrectal metastásico. PLoS ONE 10 (1): e0116527. doi: 10.1371 /journal.pone.0116527
Editor Académico: Francesco Bertolini, Instituto Europeo de Oncología, ITALIA
Recibido: 25 Julio, 2014; Aceptado: 9 de diciembre de 2014; Publicado: 20 de enero 2015
Derechos de Autor © 2015 Feliu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del papel
Financiación:. el estudio fue apoyado por BECA Hoffmann-la Roche, Nutley, EE.UU., y el estudio fue patrocinado por BECOX Grupo Español Multidisciplinario del cáncer Digestivo, España. Apoyo a la asistencia por escrito de terceros para este manuscrito fue proporcionada por Roche Farma, España. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Hoffmann-La Roche y Roche Farma proporcionaron fondos hacia este estudio. No hay patentes, productos en desarrollo o los productos comercializados para declarar. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
El cáncer colorrectal (CCR) es el segundo cáncer más común en Europa, con una cifra estimada incidencia global de 447 por 100 000 habitantes [1]. La incidencia de CCR está fuertemente relacionada con la edad, lo que aumenta bruscamente desde la edad de 50 años y alcanzando un pico en la edad & gt; 80 años [2]. En el Reino Unido, aproximadamente el 72% de los diagnósticos de CRC entre 2007 y 2009 fueron en personas de 65 años [2].
El tratamiento para los pacientes de edad avanzada con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) es compleja y varía dependiendo de la edad , el estado funcional, la comorbilidad y los deseos personales del paciente. regímenes de quimioterapia recomendadas para pacientes de edad avanzada comprenden una fluoropirimidina con o sin oxaliplatino o irinotecan, como es el caso de los pacientes más jóvenes; Sin embargo, los estudios clínicos de la vida real han demostrado que la monoterapia se da más comúnmente a los pacientes de edad avanzada [3, 4]. agentes dirigidos, tales como bevacizumab, también se recomiendan [5], pero se utilizan con menos frecuencia en personas de edad avanzada frente a los pacientes más jóvenes [3].
Varios estudios han sugerido una relación entre el desarrollo de la hipertensión, un efecto secundario común de el tratamiento con bevacizumab, y el resultado en los pacientes tratados con bevacizumab con cáncer colorrectal metastásico [6-8], el melanoma [9] o cáncer de pulmón [10]. La proteinuria es también ampliamente reportados en pacientes tratados con bevacizumab y posibles vínculos con desenlace son también de interés.
A medida que la incidencia de hipertensión y proteinuria aumento con la edad, se realizó un análisis retrospectivo de dos estudios realizados en pacientes de edad avanzada con CCRm-BECA ([11]; EudraCT 2005-002808-42) y BECOX ([12]; NCT01067053): para determinar si estos efectos secundarios son indicativos de los resultados en pacientes de edad avanzada tratados con bevacizumab
Materiales y. métodos
diseño del estudio
Este fue un análisis retrospectivo conjunto de dos estudios clínicos prospectivos de fase II realizado en pacientes de edad avanzada con cáncer colorrectal metastásico en España: BECA ([11]; EudraCT 2005-002808-42) y BECOX ([12]; NCT01067053). En resumen, los pacientes eran ≥ 70 años de edad, habían confirmado histológicamente, pero no resecable cáncer colorrectal metastásico, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) estado funcional 0-2 y enfermedad medible.
Los criterios de exclusión incluyeron metástasis en el sistema nervioso central, clínicamente significativa la enfermedad cardíaca, el uso clínico de los anticoagulantes a dosis plenas o trombolíticos, y los principales procedimientos quirúrgicos dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio.
Tanto los estudios originales fueron aprobados por las Juntas de Revisión Institucional (IRB apropiados) y se llevaron a cabo de acuerdo con el principios expresados en la Declaración de Helsinki. El consentimiento informado, por escrito u oral, se obtuvo de los participantes.
Tratamiento
En el estudio BECA, el tratamiento consistió en bevacizumab 7,5 mg /kg en el día 1 cada 3 semanas más capecitabina 1.250 mg /m
2 (950 mg /m
2 para pacientes con aclaramiento de creatinina de 30-50 mg /min) dos veces al día (BID) durante 2 semanas seguido de 1 semana de descanso, durante un mínimo de 3 ciclos. En el estudio BECOX, el tratamiento consistió en bevacizumab 7,5 mg /kg más oxaliplatino 130 mg /m
2 el día 1 cada 3 semanas más capecitabina 1000 mg /m
2 oferta durante 2 semanas, seguido de 1 semana de descanso; oxaliplatino se suspendió después de 6 ciclos.
Medición de la presión arterial y la proteinuria
medida de presión arterial fueron realizados por una enfermera en pacientes en posición de reposo (después de 10 minutos de descanso) al inicio del estudio y antes cada infusión de bevacizumab. Si se observa la hipertensión, se solicitó una medida de la repetición en una visita no programada para su confirmación. En tales casos, se utilizó el valor máximo para este análisis. La hipertensión se define como grado 1: asintomático aumento, transitorio de la presión arterial de & gt; 20 mmHg o a & gt; 150/100 mmHg si previamente dentro de los límites normales, no requiere tratamiento; grado 2: aumento recurrente o persistente de & gt; 20 mmHg o a & gt; 150/100 mmHg si previamente dentro de los límites normales, puede ser necesaria la monoterapia; Grado 3: la hipertensión que requiere más de un medicamento o terapia más intensiva que en el pasado; y el grado 4:. vivir mortales consecuencias (por ejemplo, crisis, hipertensiva)
La proteinuria se midió al inicio del estudio y antes de cada infusión de bevacizumab. La proteinuria se definió como + (0,15 a 1,0 g 24h
-1), ++ /+++ (& gt; 1,0-3,5 g 24 h
-1), y ++++ (& gt; 3,5 g 24 h
-1).
estadístico multivariado y análisis
El objetivo principal de este análisis fue correlacionar la hipertensión y proteinuria con la tasa de respuesta global (ORR), tiempo hasta la progresión (TTP ) y la supervivencia global (SG). Los objetivos secundarios incluyeron la determinación de la prevalencia de la hipertensión y proteinuria; investigar la relación entre la hipertensión y la proteinuria y el número de ciclos; identificación de factores de riesgo asociados con el desarrollo de la hipertensión y la proteinuria y la determinación de si el desarrollo de la hipertensión o proteinuria en los 2 primeros ciclos se relaciona con la ORR, la tasa de control de la enfermedad (DCR), TTP o el sistema operativo.
Las variables cuantitativas se caracterizaron mediante la centralización y dispersión (media, mediana, desviación estándar [DE], mínimo y máximo). Las variables cualitativas fueron descritas por frecuencias absolutas y relativas. Los análisis de supervivencia se realizaron utilizando la metodología de Kaplan-Meier con intervalos de confianza del 95% (IC). Las variables cualitativas se compararon mediante chi-cuadrado o prueba exacta de Fisher, según corresponda
Un análisis de regresión logística se realizó mediante el desarrollo de la hipertensión como la variable dependiente y los siguientes factores como variables independientes:. hipertensión anterior (sin vs sí); la diabetes (sin vs sí); enfermedad tromboembólica (sin vs sí); IMC basal (normal vs sobrepeso /obesidad); dosis acumulativa de bevacizumab (dosis acumulativa baja [≤1229 mg] vs dosis media-baja acumulada [& gt; 1.229 mg y ≤3060 mg] vs dosis media-alta acumulada [& gt; 3060 y ≤5400 mg] frente a la dosis acumulada de alta [& gt ; 5400 mg]); años; género (femenino vs masculino); aclaramiento de creatinina (aclaramiento de creatinina basal en ml · min
-1); y el número de ciclos de bevacizumab. Bivariado regresiones logísticas se realizaron con la hipertensión y la proteinuria como variables dependientes y los factores mencionados anteriormente como variables independientes. Los factores que mostraron significación estadística (p & lt; 0.20) fueron construidos en un modelo multivariado
Para identificar los factores asociados con el sistema operativo, se realizó un análisis de regresión de Cox utilizando OS como la variable dependiente y las siguientes variables independientes: el desarrollo de. grado 1-4 hipertensión (sin vs sí); género (femenino vs masculino); estado funcional ECOG (0 vs 1 vs 2); años; lactato deshidrogenasa línea de base (LDH); antígeno carcinoembrionario línea de base (CEA); plaquetas de línea de base; hemoglobina basal; leucocitos de línea de base; tipo de tratamiento (bevacizumab + capecitabina + oxaliplatino vs bevacizumab + capecitabina) y el número de lesiones metastásicas. Una regresión de Cox bivariante se realizó con el sistema operativo como la variable dependiente y los factores mencionados como variables independientes. Los factores que mostraron significación estadística (p & lt; 0.20) se construyeron en el modelo multivariado
Los datos se analizaron con el programa SPSS versión 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.)
Resultados
los pacientes
la población de análisis comprendió 127 pacientes, 59 del estudio BECA y 68 del estudio BECOX reclutados entre el 1 de agosto de 2006 y 1 de marzo de 2012. características de los pacientes al inicio del estudio se resumen en la Tabla 1; 68 pacientes tenían hipertensión preexistente y, de éstos, la hipertensión empeoraron en 11 pacientes; en los 59 pacientes (15%) que no tenían hipertensión preexistente, 9 pacientes desarrollaron hipertensión durante el estudio.
Los pacientes recibieron una mediana de 6 ciclos de bevacizumab (rango 1-34) y una dosis bevacizumab acumulativa media de 3,060 mg (rango de 320 a 22 005). La mediana de TTP fue de 10,9 meses (IC del 95% 8.9 a 12.8); Mediana de SG fue de 20,1 meses (IC 95% 16,0-24,2) y ORR fue del 39,4% (IC 95% 31,0-48,5).
Hipertensión
Veinte pacientes (16%) desarrollaron hipertensión durante el estudio (11 con hipertensión preexistente y 9 sin hipertensión preexistente); esto fue de moderada a grave en 12 pacientes (9%). Cuatro pacientes (3%) tenían hipertensión durante los 2 primeros ciclos. Entre los 52 pacientes que tenían tratamiento que dura 6 meses o más, 16 (31%) desarrollaron hipertensión. Los pacientes que desarrollaron hipertensión tenían una mediana de 12 (rango 2-33 ciclos) ciclos de bevacizumab en comparación con 5 ciclos (rango 1-34) en los que no lo hicieron (
P Hotel & lt; 0,0001).
los factores de riesgo asociados con el desarrollo de la hipertensión en el análisis bivariante fueron acumulativos dosis de bevacizumab (
P = 0,012
), género (
P
= 0,003) y el número de ciclos de bevacizumab (
P
= 0,001). Solo el género y el número de ciclos de bevacizumab fueron estadísticamente significativas en el análisis multivariante: los hombres tenían un menor riesgo de desarrollar hipertensión que las mujeres (odds ratio [OR] 0,241; IC del 95%: 0,081-0,717;
P = 0,011
) , al igual que los pacientes que tenían un menor número de ciclos de bevacizumab (OR 1,112; IC del 95%: 1,039-1,191;
P
= 0,002). Un análisis más detallado para evaluar si el género era un modificador del efecto potencial o factor de confusión en la relación entre el desarrollo de la hipertensión y el número de ciclos de bevacizumab recibidas determinado que este no era el caso.
Hipertensión y el resultado
los pacientes con hipertensión durante el estudio tuvieron significativamente mayor DCR y la mediana de SG que los que no tenían hipertensión (Tabla 2, Fig. 1). Orr y la mediana de TTP fueron numéricamente mayor en los pacientes con hipertensión, pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.
Los pacientes con hipertensión durante el estudio tuvieron significativamente mayor mediana de SG que aquellos sin hipertensión. La mediana de TTP fue numéricamente mayor en los pacientes con hipertensión, pero esta diferencia no alcanzó significación estadística
Cuando más severa hipertensión. (Grado 2-4; n = 12) fue considerado, la ORR (58% de los pacientes con hipertensión moderada a severa frente al 37% para aquellos con grado 1 o sin hipertensión), DCR (92% vs 73%), TTP (14,2 vs 10,8 meses) y OS (no alcanzado vs 18,9 meses) eran numéricamente mayor en los pacientes con hipertensión aunque estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.
no hubo correlación entre el desarrollo de la hipertensión en los primeros ciclos de tratamiento 2 (n = 4) y el resultado del tratamiento (TTP de 11,3 meses para los pacientes que desarrollan hipertensión vs 10,8 meses los que no desarrollar hipertensión [
P = 0,659
] y OS (no alcanzado vs 20,1 meses [
P = 0,468
]).
En los pacientes con hipertensión sin previa (n = 59), los que desarrollaron hipertensión durante el estudio (n = 9) tenía un PRO numéricamente mayor (67% vs 36% para aquellos que no lo hicieron), DCR (100% vs. 78%) y ya TTP (18,0 vs 10,6 meses ); Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa. Aquellos que no desarrollaron hipertensión durante el estudio tenían ya SG que los que lo hicieron (20,5 vs 18,0 meses); esta diferencia no fue estadísticamente significativa
La proteinuria
Un total de 77 pacientes (61%) tenían proteinuria durante el estudio.; este fue de moderada a grave en 16 pacientes (13%). La proteinuria se produjo durante los 2 primeros ciclos en 45 pacientes (35%). Entre los 52 pacientes que tenían transcurridos 6 meses de tratamiento con bevacizumab, 41 (79%) desarrollaron proteinuria. La mediana del número de ciclos de bevacizumab administrados a los pacientes que desarrollaron proteinuria fue 8 (1-34) en comparación con 4 ciclos (rango 1-25) en los que no presentan proteinuria (
P Hotel & lt; 0,0001).
los factores de riesgo asociados con el desarrollo de proteinuria en el análisis bivariante fueron la diabetes (
P = 0,022
), acumulativos dosis de bevacizumab (
P
= 0,001), la edad (
P = 0,159
) y el número de ciclos de bevacizumab (
P Hotel & lt; 0,0001). En el análisis multivariado, sólo los pacientes con diabetes (OR 3,869; IC del 95%: 1,470 a 10,184;
P
= 0,006) y los que recibieron bevacizumab más ciclos (OR 1,181; IC del 95%: 1,083-1,288;
P
. & lt; 0,0001) tenían un mayor riesgo de desarrollar proteinuria
la proteinuria y el resultado
los pacientes que tenían proteinuria durante el estudio tenían un mayor Orr y DCR que los que no lo hicieron (
P = 0,042
y
P = 0,001
, respectivamente). TTP y OS fueron cuantitativamente pero no estadísticamente significativamente mayor en los pacientes que tenían proteinuria (Tabla 2; Fig. 2).
Los pacientes que tenían proteinuria durante el estudio tenían numéricamente, pero no estadísticamente significativa, mayor TTP y OS comparación con aquellos pacientes que no tenían proteinuria
Cuando moderada a severa, proteinuria fue considerado. (++, +++ ++++; n = 16), la ORR (56% en el caso pacientes con moderada a severa proteinuria frente al 37% para aquellos con insuficiencia renal leve o sin proteinuria), DCR (94% vs 72%) y OS (22,0 vs 20,1 meses) fueron numéricamente pero no estadísticamente significativamente mayor en los pacientes con proteinuria. Se observó una tendencia hacia una correlación de TTP y de moderada a severa proteinuria (22,0 vs 10,4 meses;
P = 0,051
). No hubo correlación entre el desarrollo de proteinuria moderada a grave durante los primeros ciclos de tratamiento 2 (n = 6) y ninguno de los resultados estudiados (TTP de 10,9 meses para ambos grupos [
P = 0,559
] y SG de 20,5 meses para los pacientes no desarrollar proteinuria vs 9,2 meses para aquellos proteinuria en desarrollo [
P = 0,259
]).
no se observó correlación entre la proteinuria y la hipertensión o entre el uso de oxaliplatino y, o bien la hipertensión o proteinuria
el análisis multivariado de la supervivencia
los siguientes factores fueron estadísticamente significativamente asociados con el sistema operativo en el análisis de dos variables:. el desarrollo de la hipertensión arterial (
P = 0,018
); LDH línea de base (
P Hotel & lt; 0,0001); hemoglobina (
P = 0,011
); leucocitos (
P Hotel & lt; 0,0001); número de lesiones metastásicas (
P
= 0,002); y DCR (
P Hotel & lt; 0,0001)
En el análisis multivariado, los siguientes grupos fueron identificados por tener un menor riesgo de muerte:. pacientes con menor LDH línea de base (HR 1,0004; 95% IC 1,000-1,001;
P
= 0,002); los pacientes con mayor valor inicial de hemoglobina (HR 0,773; IC del 95%, 0,635 a 0,941;
P
= 0,01); un menor número de lesiones metastásicas en la línea base (HR 1,165, IC 95% 1,0441 a 1,300;
P
= 0,006); y DCR (HR 0,224, IC 95% 0,120-0,419;
P Hotel & lt; 0,0001).
Discusión
A diferencia de otros agentes dirigidos por el cual los biomarcadores que indican la falta de respuesta a tratamiento han sido identificados, todavía no es posible predecir qué pacientes responderán a bevacizumab. Como resultado, otros marcadores de respuesta han sido investigados, incluyendo la hipertensión y proteinuria, ambos de los cuales son efectos secundarios comunes del tratamiento con bevacizumab
.
En el presente análisis, los pacientes con hipertensión cualquier grado que ocurre en cualquier momento durante el estudio tenían significativamente más alta OS y DCR que los que no la hipertensión, de acuerdo con estudios anteriores [6-8]. hipertensión precoz y más grave no se asociaron significativamente con el resultado. Cuando los pacientes con hipertensión preexistente se excluyeron del análisis, la relación entre la hipertensión y el tratamiento no fue estadísticamente significativa. Nuestros resultados contradicen los de otros estudios que sugieren que la hipertensión temprana [10, 13] y la hipertensión más severa son factores predictivos importantes [6] y están de acuerdo con otros que observó correlación entre la hipertensión temprana y el resultado [14, 15]. En nuestro estudio, el desarrollo de la hipertensión se asoció con el sexo femenino y el número de ciclos administrados de bevacizumab. A pesar de que en el análisis univariante la hipertensión se asoció con la supervivencia, el análisis multivariante no pudo confirmar esta relación. Sin embargo, DCR, LDH, la hemoglobina y el número de sitios metastásicos demostró valor pronóstico. Esto sugiere que en este análisis el desarrollo de la hipertensión durante el tratamiento con bevacizumab no tiene valor pronóstico independiente, pero probablemente depende de la DCR, que, a su vez, determina la probable duración del tratamiento con bevacizumab, la dosis acumulada, y el riesgo de hipertensión experimentar .
el desarrollo de proteinuria se asoció significativamente con una mejor Orr y DCR en el presente análisis. No se encontró asociación significativa entre cualquier grado de proteinuria con sistema operativo o TTP, aunque se observó una tendencia hacia una correlación entre la proteinuria más graves y TTP. La posible relación entre el resultado y la proteinuria ha sido ampliamente estudiado menos que el enlace entre el resultado y la hipertensión. Dicho esto, los informes de casos han descrito una supervivencia prolongada en pacientes tratados con bevacizumab con proteinuria con o sin hipertensión [16, 17], y un estudio reciente realizado por Berruti et al informaron de la proteinuria (todos los grados) que se correlaciona con una mayor supervivencia libre de progresión (p = 0,017) en los pacientes con metástasis bien a moderadamente diferenciados los tumores neuroendocrinos que recibieron bevacizumab más octreotida y capecitabina metronómica [18]. Estos informes y nuestros resultados indican que la proteinuria puede ser un indicador de la actividad de bevacizumab. En contraste, sin embargo, Iwasa et al vio ninguna correlación entre la proteinuria y la supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico [19]. Se necesitan más estudios en grandes cohortes de pacientes para investigar el papel de la proteinuria como un biomarcador para la actividad bevacizumab.
La incidencia de proteinuria en el presente estudio fue mayor que lo reportado en otras partes [20-22]. Esto puede ser debido a factores tales como la incidencia de la diabetes y la dosis acumulada administrada bevacizumab en esos estudios; por ejemplo, la incidencia de la diabetes en el presente estudio fue mayor que la reportada en el estudio boxe [22]. Por el contrario, la incidencia de hipertensión fue menor que el observado en estudios previos de bevacizumab en pacientes de edad avanzada [20-22].
parece estar relacionado con la supresión de la producción de óxido nítrico en las células endoteliales hipertensión inducida por el anti-VEGF [23] y la proteinuria resultados de la inhibición de la señalización de VEGF paracrina entre los podocitos glomerulares VEGF-producir y células endoteliales adyacentes [24]. La inhibición de la señalización de VEGF de células endoteliales de los podocitos, ya sea por medios genéticos o farmacológicos, provoca endotheliosis, microangiopatía trombótica, y el estrechamiento de la luz capilar se observa en pacientes con albuminuria recibir terapias anti-VEGF [24]. La relación entre la hipertensión y la proteinuria relacionados bevacizumab-con la respuesta al tratamiento también puede tener una explicación genética. Los estudios han identificado variantes genéticas de VEGFA y VEGFR1 potencialmente asociados con la respuesta al bevacizumab [25, 26]. Estas variantes genéticas, que aumentan la sensibilidad de las células endoteliales a los efectos de los agentes anti-VEGF, pueden estar relacionados con un aumento del riesgo de toxicidad. Por lo tanto, los pacientes que desarrollan hipertensión o proteinuria durante su tratamiento con bevacizumab pueden ser portadores de tales variantes. De hecho, los polimorfismos de VEGF asociados con la hipertensión se han identificado en pacientes tratados con sunitinib [27] y bevacizumab [28]. Creemos que esta hipótesis merece investigación adicional en ensayos clínicos prospectivos.
Algunos posibles limitaciones de este estudio retrospectivo se deben considerar. A pesar de que se combinaron dos estudios, algunos de los análisis (el desarrollo de la hipertensión o proteinuria durante los primeros ciclos de tratamiento 2) se realizaron en un pequeño número de pacientes. La presión arterial fue tomada antes de cada ciclo, como se recomienda en el Avastin Resumen de Características del Producto [29]; Sin embargo, otros han medido la presión arterial dos veces al día [13], y la presión arterial también se pueden tomar de forma continua mediante monitorización ambulatoria. Además, puede haber habido algunas diferencias entre los dos estudios en cómo se monitorizó la presión arterial.
En conclusión, este análisis de los datos agrupados de los estudios BECA y BECOX sugiere que la hipertensión se correlaciona significativamente con el sistema operativo, pero no con el PRO y TTP, mientras que la proteinuria se correlaciona con el PRO, pero no con el sistema operativo y TTP. La presencia de hipertensión o proteinuria en pacientes tratados con bevacizumab ancianos con cáncer colorrectal metastásico están relacionadas con la duración del tratamiento con bevacizumab y no representan un factor pronóstico independiente.
Reconocimientos
Soporte para la escritura de terceros asistencia a este manuscrito fue proporcionada por Roche Farma, España.