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PLOS ONE: Dacomitinib, un irreversible Pan-ErbB Inhibidor abroga significativamente el crecimiento en modelos cáncer de cabeza y cuello que muestran una baja respuesta a cetuximab

2013/3/4


Extracto

factor de crecimiento epidérmico aberrante (EGF) de señalización está asociado con el crecimiento tumoral en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello en los seres humanos (CECC), y es un foco importante de la terapia dirigida. Cetuximab, un anticuerpo monoclonal contra EGFR, ha tenido éxito en la prolongación de la supervivencia, pero sólo tiene una tasa de respuesta la reducción del tumor 10% en un entorno clínico. El objetivo de este estudio fue comparar dacomitinib (PF-00299804), un inhibidor de la quinasa de molécula pequeña tirosina próxima generación que irreversiblemente bloques múltiples receptores de la familia HER (HER-1 (EGFR), HER-2 y HER-4 tirosina quinasas), a cetuximab, la corriente aprobado por la FDA medicamento anti-EGFR para la CECC y erlotinib, una pequeña molécula de tirosina kinasa inhibidor específico de EGFR. Dacomitinib, erlotinib y cetuximab se ensayaron en un panel de líneas celulares 27 HNSCC. El tratamiento con 100 ug /ml de cetuximab o 1 uM de crecimiento erlotinib inhibida por lo menos 50% en 7/27 líneas celulares, mientras que el tratamiento con 1 uM de dacomitinib tenía la inhibición del crecimiento similar en 17/27 líneas. Las líneas celulares que representan tres niveles de sensibilidad a la dacomitinib fueron examinados usando transferencias Western, ciclo celular y la apoptosis de análisis. El tratamiento con 100 nM de la actividad de EGFR dacomitinib reducida y AKT aguas abajo y ERK vías de manera más eficaz que el tratamiento con 100 ug /ml de cetuximab en las diez líneas ensayadas. Aunque ambos compuestos inducidos apoptosis en niveles similares, dacomitinib causó mayor detención G0 /G1. Sensibilidad a bloqueo EGFR se asoció con los niveles de EGFR y ERK y no se asoció con mutaciones oncogénicas comunes y variaciones del número de copia. EGFR fosforilada y total y los niveles de ERK se correlacionan con la sensibilidad tanto a cetuximab y dacomitinib. Tres de las cuatro líneas en el grupo exquisitamente sensible tenido los más altos niveles de EGFR y ERK fosforilada y total de entre las diez líneas seleccionadas, mientras que las tres líneas resistentes colectivamente tenían los niveles más bajos. Ni pAKT ni Takt se asoció con la sensibilidad

Visto:. Ather F, H Hamidi, Fejzo MS, Letrent S, Finn RS, Kabbinavar F, et al. (2013) Dacomitinib, un irreversible Pan-ErbB Inhibidor abroga significativamente el crecimiento en modelos cáncer de cabeza y cuello que muestran una baja respuesta a cetuximab. PLoS ONE 8 (2): e56112. doi: 10.1371 /journal.pone.0056112

Editor: Nils Cordes, Universidad de Tecnología de Dresden, Alemania

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