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PLOS ONE: El Antioxidante, MNTE-2-PyP, Evita Efectos secundarios incurridos por irradiación del cáncer de próstata

2015/7/14


Extracto

El cáncer de próstata es el cáncer más comúnmente diagnosticado, con un estimado de 240.000 nuevos casos reportados anualmente en los Estados Unidos. Debido a la detección temprana y los avances en las terapias, más de 90% de los pacientes sobrevivirá 10 años el diagnóstico y el tratamiento posterior. La radioterapia es una opción de tratamiento a menudo se utiliza para tratar la enfermedad localizada; sin embargo, mientras que la radiación es muy eficaz en matar las células tumorales, los tejidos normales se dañan también. Los posibles efectos secundarios debido a la terapia de radiación relacionada con el cáncer de próstata incluyen la inflamación del intestino, la disfunción eréctil, estrechez uretral, sangrado rectal y la incontinencia. Actualmente, la terapia de radiación para el cáncer de próstata no incluye la administración de agentes terapéuticos para reducir estos efectos secundarios y proteger los tejidos normales del daño inducido por la radiación. En el presente estudio, mostramos que el pequeño peso molecular antioxidante, MNTE-2-PyP, protege los tejidos normales de los daños inducidos por la radiación en la parte inferior del abdomen de las ratas. Específicamente, MNTE-2-PyP protegida piel, próstata y testículos del daño inducido por la radiación. MNTE-2-PyP también protegido de la disfunción eréctil, un problema persistente, independientemente del tipo de técnicas de radiación utilizadas debido a que los paquetes neurovasculares del pene ponen en las zonas periféricas de la próstata, donde la mayoría de los cánceres de próstata residen. Basado en estudios anteriores que muestran que MNTE-2-PyP, en combinación con radiación, reduce aún más el crecimiento del tumor subcutáneo, creemos que MNTE-2-PyP representa una excelente radioprotector en combinación radioterapia para el cáncer en general y específicamente para el cáncer de próstata.

Visto: Oberley-Deegan RE, Steffan JJ, Rove KO, Pate KM, Weaver MW, Spasojevic I, et al. (2012) El Antioxidante, MNTE-2-PyP, Evita Efectos secundarios incurridos por irradiación del cáncer de próstata. PLoS ONE 7 (9): e44178. doi: 10.1371 /journal.pone.0044178

Editor: Irina Agoulnik, Universidad Internacional de la Florida, Estados Unidos de América

Recibido: 29 Junio, 2012; Aceptado: August 2, 2012; Publicado: 12 de septiembre 2012

Copyright: © Oberley-Deegan y col. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Este trabajo fue apoyado en parte por el Departamento de Defensa de Investigación médica Premio Ejército de Estados Unidos y Material CommandUSAMRMC propuesta#07355003 (JC) y por medio de la Universidad de Colorado enriquecimiento académico Fondos (HK). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

el cáncer de próstata es el segundo tipo más común de cáncer entre hombres en los países occidentales [1]. La radioterapia se utiliza habitualmente para tratar el cáncer de próstata en los hombres [2]. Aunque la radiación efectivamente mata las células tumorales de próstata, sino que también daña los tejidos adyacentes sin darse cuenta. Las complicaciones a largo plazo de la radioterapia dirigida a la región de la próstata son intestino y daño de la pared rectal, síntomas del tracto urinario inferior, tales como urgencia y frecuencia, la disfunción eréctil, la estenosis uretral e incontinencia [3], [4]. Este daño puede ocurrir en cualquier momento durante la terapia de radiación y se ha informado años después del tratamiento [5]. Una vez que comienza el daño del tejido normal, por lo general es progresiva e irreversible. Un problema persistente después de la radiación de dosis alta es la disfunción eréctil progresiva. De hecho, un reciente informe utilizando el PROSTQA (cáncer de próstata resultados y la satisfacción con el tratamiento de Evaluación de la Calidad) cohorte de pacientes ha demostrado que el 63% de los pacientes que reciben radioterapia externa y el 57% de los pacientes tratados con braquiterapia informó la disfunción eréctil dos años después del tratamiento. La razón radica en el hecho de que los haces neurovasculares que están implicados en el proceso eréctil se encuentran principalmente en las zonas periféricas donde la mayoría de los cánceres de próstata residen. Debido a que las personas están viviendo más tiempo después del tratamiento del cáncer, la calidad inducida por radioterapia de secuelas de por vida se están convirtiendo cada vez más importante para hacer frente.

Aunque no se conocen los mecanismos exactos que subyacen a la lesión inducida por la radiación del tejido circundante sano, muchos estudios implican radicales libres como una causa de daño tisular inducido por la radiación [6]. Después de la irradiación de los tejidos normales, una respuesta inflamatoria aguda es seguida por una respuesta inflamatoria crónica /cicatrización de heridas. El daño irreversible del tejido asociados con la radiación es causada por la respuesta inflamatoria crónica [7]. Un número de estudios han implicado el estrés oxidativo como conducir tanto la inflamación aguda y crónica asociada con el daño tisular inducido por la radiación [7]. Específicamente especies, Kimura
et al.
recientemente han mostrado reactivas de oxígeno (ROS) como un importante motor de la disfunción eréctil inducida por irradiación [8], [9]. Por lo tanto, el uso de antioxidantes, moléculas que eliminan los radicales libres, en combinación con la radioterapia debe minimizar las lesiones inducidas por la radiación a los tejidos normales

MNTE-2-PyP (nombre químico:. El manganeso (III)
meso
-tetrakis- (N-metilpiridinio-2-il) porfirina) es un, pequeño antioxidante potente molecular de peso que neutraliza una variedad de radicales libres incluyendo superóxido, peróxido de hidrógeno, peróxidos de lípidos y peroxinitrito [10], [11] , [12], [13], [14]. MNTE-2-PyP reduce la inflamación y lesiones en una variedad de modelos que incluyen la bleomicina y la exposición lipopolisacárido [15], [16]. Una forma MNTE-2-PyP reduce la inflamación es mediante la inhibición de la señalización de NF-kappa B mediante la alteración del entorno redox alrededor del factor de transcripción [16]. Se cree que MNTE-2-PyP es capaz de afectar a una amplia variedad de diferentes estados de enfermedad tales a través de su capacidad de alterar vías de señalización celular. Su química, mecanismo de acción, biodisponibilidad y aplicaciones terapéuticas, así como sus análogos de porfirina de Mn se han revisado recientemente [17], [18].

Recientemente, MNTE-2-PyP, se ha demostrado para prevenir la radiación inducida por la lesión del tejido. El antioxidante previene el daño a los fotorreceptores y capilares de la retina a partir de la irradiación del ojo y de manera similar previene el daño inducido por la radiación en el pulmón [19], [20]. Sin embargo, con el fin de un medicamento para ser utilizado como un radioprotector potencial en pacientes con cáncer, es imperativo que el medicamento no protege las células tumorales de una lesión causada por la irradiación. Gridley
et al.
Han demostrado que los tumores de próstata en ratones tratados con una combinación de radiación y MNTE-2-PyP, creció más lentamente que los tumores tratados con radiación sola [21]. Por lo tanto, estos datos anteriores sugieren que MNTE-2-PyP protege los tejidos normales de los daños inducidos por la radiación, pero no protege a las células tumorales de la muerte inducida por radiación.

La hipótesis de que MNTE-2-PyP protegería la sistema urogenital del daño asociado con irradiación pélvica. Para probar esta hipótesis, se exponen las ratas a la irradiación fraccionada de la región pélvica con y sin administración MNTE-2-PyP. Se cosecharon los animales 12 semanas después de la irradiación y se encontró que MNTE-2-PyP protegida la estructura y función de los órganos expuestos a la radiación. Específicamente, MNTE-2-PyP protegida la piel, próstata, testículos y tejidos del pene de los daños inducidos por la irradiación, y evita la pérdida de la función eréctil causada por la radioterapia. Especulamos que MNTE-2-PyP podría ser un poderoso radioprotector cuando se administra con radioterapia del cáncer de próstata en humanos para minimizar aún más el intestino largo plazo y lesiones urinario, así como preservar la función eréctil.

Materiales y Métodos

Animales de experimentación

ratas Sprague-Dawley (100-150 g, 4-6 semanas de edad) de cualquiera de Jackson o Harlan Laboratories se utilizaron en este estudio. Las ratas fueron alojadas ya sea en el Campus Médico de la Universidad de Colorado Anschutz o en el National Jewish Health y se les da un suministro continuo de alimentos y agua. Este estudio se llevó a cabo en estricta conformidad con las recomendaciones de la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio de los Institutos Nacionales de Salud. Todos los tratamientos y los procedimientos fueron aprobados por los comités de cuidado y uso de animales institucionales a las dos instituciones (NJH#AS2700-05-12, UCAMC#68810 (10) 1E).

Los grupos de tratamiento y el diseño experimental

Los animales fueron asignados aleatoriamente a 4 grupos (8 ratas por grupo): 1) PBS inyectados con sin irradiación, 2) MNTE-2-PyP inyecta sin irradiación, 3) PBS inyectado con la irradiación, y 4) MNTE-2 -PyP inyectado con irradiación. El diseño experimental se ilustra en la Figura 1. Brevemente, los animales fueron inyectados con MNTE-2-PyP (5 mg /kg) o PBS 24 horas antes del inicio de la radiación. Las ratas fueron irradiadas durante 5 días secuenciales con 7,5 Gy /día en la región pélvica inferior. Este esquema de irradiación fue elegido porque se parece a un régimen de irradiación que una terapia contra el Cáncer de próstata del paciente llevaría a cabo para erradicar el tumor de próstata [22]. MNTE-2-PyP (2,5 mg /kg) o PBS se administró cada dos días durante las dos semanas siguientes. Los animales se les administró entonces MNTE-2-PyP (5 mg /kg) o PBS una vez a la semana hasta 12 semanas después de la irradiación. Las ratas y los pesos de la piel inducido por la radiación daños se documentó una vez a la semana. En el punto de tiempo de 12 semanas, se accedió a la función eréctil de las ratas y los tejidos (próstata y pene) se recogieron de los animales. Este experimento se repitió una vez con los mismos grupos y puntos de tiempo.

Las ratas recibieron 5 dosis de radiación consecutivos de 7,5 Gy en la parte inferior del abdomen. Las ratas fueron inyectadas i.p. con MNTE-2-PyP o PBS como un control durante todo el estudio como se indica. Los animales se cosecharon 12 semanas post-irradiación. Había cuatro animales por grupo y el experimento se repitió una vez.

tratamiento MNTE-2-PyP

MNTE-2-PyP fue sintetizado por Ricerca Biosciences, LLC. Concord, OH, EE.UU.. MNTE-2-PyP se disolvió en PBS y se inyectaron (100 l) por vía intraperitoneal (i.p.) a 2,5 o 5 mg /kg en los momentos especificados anteriormente. PBS (100 l) inyectado i.p. se utilizó como control.

Farmacocinética de MNTE-2-PyP en el sistema urogenital rata

Se utilizó el mismo esquema de dosificación MNTE-2-PyP para el análisis farmacocinético que se utilizó para el diseño experimental con una cohorte diferente de los animales. Hubo cuatro grupos de animales y cada grupo tenía 3 ratas: grupo 1) ratas se recogieron 1 semana después del inicio de las inyecciones, 2) ratas del grupo se recogieron 2 semanas después del inicio de las inyecciones, grupo 3) ratas se cosecharon 12 semanas después de el inicio de las inyecciones (cosechado 7 días después de la última inyección), grupo 4) ratas se cosecharon 12 semanas + un día después del inicio de las inyecciones (cosechado 1 día después de la última inyección). En cada punto de tiempo, el hígado, el intestino, la próstata, el tejido del pene y la vejiga se recogieron y se congelaron rápidamente. Las concentraciones MNTE-2-PyP A continuación, se determinan por la PK /PD Bioanalítico Core Laboratorio del Instituto del Cáncer de Duke como se describe anteriormente [23].

La puntuación de reacción de la piel a la irradiación

Los animales eran observado a través del curso del experimento. Ellos recibieron una puntuación de una escala de reacción de Hall y Giaccia [24]. O = ninguna reacción visible, 1 = leve eritema, 2 = eritema, 3 = marcado eritema, 4 = descamación húmeda de menos de la mitad de la zona irradiada, 5 = descamación húmeda de más de la mitad de la zona irradiada.

Histología del sistema urogenital rata

tejidos de rata (próstata y pene) se fijaron en paraformaldehído al 4% y embebidos en parafina. Los bloques de tejido se seccionaron (5 m de espesor), deparafinized en xileno y se rehidrata a través de etapas secuenciales de 100, 95, y 75% de etanol. Las secciones fueron teñidas con hematoxilina y eosina, se deshidratan y cubreobjetos montados. tejido del pene también se tiñó con tricrómico (Sigma, St. Louis, MO) para visualizar la fibrosis, de acuerdo con el protocolo del fabricante.

La inmunohistoquímica

La inmunohistoquímica se realizó utilizando técnicas estándar DAB (Vector Labs, Burlingame, CA). Los bloques de parafina se seccionaron, deparafinized, y rehidratada. Los antígenos se desenmascarados con la recuperación de antígeno precalentado en tampón de citrato de sodio durante 20 min y después se enfrió. H
2O
2 (3%) se colocó sobre los portaobjetos durante 5 minutos para bloquear peróxidos endógenos, seguido de un bloque de suero durante 30 minutos. El anticuerpo primario 8-OHdG (Abcam, Cambridge, MA, 5 mg /ml) se añadió entonces durante la noche a la dilución indicada. Después, se añadió ratón biotinilado anticuerpo secundario (1:200) durante 45 minutos. La biotina unión se incrementó mediante el método ABC Elite durante 30 minutos y las manchas se visualizaron con DAB. Los tejidos se contratiñeron con hematoxilina, se deshidrataron y coversliped. Las secciones 8-OHdG teñidas se cuantifican tomando 10 imágenes al azar de cada sección de próstata. Las secciones se puntuaron ciegamente, y cualquier tinción nuclear se contó como un hecho positivo 8-OHdG manchado celular.

eréctil funcional ensayo

El eréctil funcional de ensayo se llevó a cabo en ratas de 12 semanas después de la irradiación, como se describe anteriormente [25]. Brevemente, las ratas fueron anestesiadas con pentobarbital sódico antes de la disección de la parte inferior del abdomen para localizar el nervio cavernoso. Dos electrodos de acero inoxidable se colocaron alrededor del nervio cavernoso en un lado, con el electrodo negativo de aproximadamente 1 mm desde el electrodo positivo. La piel que recubre la pene se retiró y la crura fueron disecados libre. Una aguja de calibre 26 que estaba conectado a un transductor de presión y se insertó en el lado derecho o pilar izquierdo. La electroestimulación se realizó con un estimulador (World Precision Instruments, Sarasota, FL, EE.UU.). Los aumentos en la presión intracavernosa fueron medidos y registrados usando el software Data-Trax de adquisición de datos (Conceptos de diseño distribuido, Dover, Nueva Hampshire, EE.UU.).

Resultados

Se realizó un análisis farmacocinético para asegurar que los niveles adecuados de MNTE-2-PyP alcanzaría los tejidos urogenitales cuando se administra por vía intraperitoneal (ip). Las ratas se sometieron al mismo régimen de dosificación MNTE-2-PyP (Figura 1) ya que los animales sometidos a la irradiación y los tejidos se recogieron 1 semana, 2 semanas, 12 semanas, y 12 semanas + un día después del inicio de la administración del fármaco. Los tejidos del hígado, intestino, próstata, pene, vejiga y todas contenidas MNTE-2-PyP en cada punto de tiempo investigado (Figura 2). El hígado contenía la concentración más alta de MNTE-2-PyP, que no es sorprendente, ya que MNTE-2-PyP se sabe que se acumulan en el hígado [23]. El intestino, próstata, vejiga y todos tenían niveles similares de MNTE-2-PyP (~ 1000 nM) durante el curso del análisis farmacocinético. Esta concentración de MNTE-2-PyP se ha demostrado para prevenir el daño de los radicales libres en otros tipos de tejidos, incluyendo el pulmón [23], [26]. tejidos del pene tenían los niveles más bajos de MNTE-2-PyP, pero todavía eran detectables. Llegamos a la conclusión de que los niveles adecuados de MNTE-2-PyP son capaces de alcanzar el sistema urogenital cuando se administra MNTE-2-PyP ip

Las ratas recibieron inyecciones de MNTE-2-PyP como se indica en la Figura 1 y se recogieron 1 semana, 2 semanas, 12 semanas y 12 semanas + 1 día después del inicio de las inyecciones. Las ratas capturadas a 1 y 2 semanas no habían recibido una inyección durante 3 días (3 días valle). Las ratas capturadas a 12 semanas, no había recibido una inyección durante 7 días (que representan los niveles más bajos durante la semana) y 12 semanas + 1 día representan ratas 1 día después de la inyección (en representación de los niveles más altos durante la semana). A. hígado. B. intestino. C. próstata. D. tejidos del pene. E. vejiga. MNTE-2-PyP se detectó en el hígado, el intestino, la próstata, el tejido del pene y la vejiga. Los datos representan la media ± error estándar de la media, n = 3 por punto de tiempo.

Un conocido efecto secundario de la exposición a la radiación es la pérdida de peso. Los animales se pesaron durante todo el curso del experimento (Figura 3). ratas irradiadas perdieron en promedio un 23,9% más de peso que las ratas no irradiadas. ratas irradiadas inyectadas con MNTE-2-PyP sólo perdieron un 5,9% más de peso que MNTE-2-PyP inyecta, no irradiados, los animales de control. Las ratas que recibieron irradiados MNTE-2-PyP perdieron significativamente menos peso en comparación con las ratas no irradiadas recibir MNTE-2-PyP en todos los puntos de tiempo medidos (Figura 3).

peso de los animales irradiados a lo largo del curso de la experimento en comparación con sus respectivos grupos no irradiados. n = 8 ratas por grupo, asterisco (*) indica p & lt;.
0,05
A lo largo del curso del experimento, se observaron cambios fenotípicos entre los grupos de tratamiento. La depilación se observó en la región abdominal inferior en ratas irradiadas (Figura 4A); sin embargo, el tratamiento con MNTE-2-PyP marcadamente bloqueado depilación en el área de radiación expuesta (Figura 4A). La piel de PBS inyectado ratas irradiadas tenían significativamente más eritema y descamación húmeda en comparación con la piel de animales irradiados inyectados con MNTE-2-PyP (Figura 4B). Una observación adicional fue una atrofia significativa inducida por la radiación de los testículos de ratas a las 12 semanas posteriores a la irradiación (Figura 5). Los testículos fueron ~ 40% del tamaño de los testículos no irradiados. Sin embargo, no se observó un cambio en el tamaño de los testículos en ratas irradiadas recibir MNTE-2-PyP comparación con el control, lo que sugiere que MNTE-2-PyP también protege los testículos de atrofia /daños inducidos por la radiación.

A. imágenes representativos de abdómenes inferiores a las 6 semanas después de la irradiación. La irradiación provocó marcada la depilación, que MNTE-2-PyP protegida. B. La irradiación provocó eritema y descamación húmeda en la piel expuesta al descubierto. La piel de las ratas irradiadas inyectadas con MNTE-2-PyP, tenía eritema significativamente menos severa y no descamación húmeda. Estos cambios en la piel persistieron a través del curso del experimento, n = 8 ratas por grupo, asterisco (*) indica p & lt;.
0,05
La radiación hizo que los testículos de ratas a reducirse de tamaño (~ 60%, PBS RAD) en comparación con los testículos de ratas no irradiadas (control de PBS). Sin embargo, los testículos de animales tratados con MNTE-2-PyP (MNTE-2-PyP RAD) eran indistinguibles de los testículos no irradiadas.

A las 12 semanas de terapia post-radiación, el análisis histológico se realizó en la próstata y pene tejidos. Imágenes representativas de hematoxilina y eosina dentro de la próstata demuestran que MNTE-2-PyP protegida las glándulas epiteliales de la próstata de atrofia y pérdida de la arquitectura epitelial de la próstata en las ratas irradiadas (Figura 6A). Por otra parte, los tejidos del pene se tiñeron con la tinción de tricrómico de Masson para caracterizar fibrosis tisular. La tinción tricrómica reveló que MNTE-2-PyP previno la pérdida inducida por la radiación de la musculatura lisa y la acumulación de colágeno en los tejidos del pene (Figura 6B), lo que sugiere que MNTE-2-PyP protege el tejido del pene de fibrosis inducida por radiación.

A. Imágenes representativas de la tinción con hematoxilina /eosina de tejido de la próstata (barra de escala representan 5 micras). Imágenes representativas B de la tinción de tricrómico de Masson en los tejidos del pene (escala desnuda representa 10 micras). Las flechas indican la tinción de colágeno fuertes (azul) y la tinción de color marrón representa fibras musculares.

La disfunción eréctil es un efecto secundario común asociado con la radioterapia del cáncer de próstata. En nuestro modelo de radiación, se observó reducción significativa en la presión intracavernosa en el pene de rata 12 semanas después de la irradiación en comparación con controles de solución salina no irradiadas (Figura 7). Una reducción en la presión intracavernosa es una medida directa de la disfunción eréctil. ratas irradiadas perdieron & gt; 50% de su presión intracavernosa; Sin embargo, las ratas irradiadas que reciben MNTE-2-PyP fueron completamente protegidos de la pérdida de la presión intracavernosa. Por lo tanto, MNTE-2-PyP impide

se obtuvo la presión intracavernosa (ICP) inducida por la radiación desarrollo de la disfunción eréctil. Después de la estimulación del nervio cavernoso como una medida de la función eréctil 12 semanas después de la irradiación. A. curvas de presión representativo obtenido después de la estimulación del nervio. B. máximo ICP obtuvo después de la estimulación del nervio cavernoso. La irradiación provocó una disminución significativa en ICP (grupo RAD) en comparación con el grupo no irradiado (PBS). MNTE-2-PyP protegido significativamente de la pérdida inducida por irradiación en ICP (MNTE-2-PyP RAD). n = 8 ratas /grupo, asterisco (*) indica diferencia significativa con el grupo PBS, p & lt; 0,05 y el símbolo de número (#) denota una diferencia significativa de RAD grupo, p & lt; 0,05

La radiación es. sabe que causa el estrés oxidativo y 8-hidroxi-2-desoxiguanosina (8-OHdG) es un marcador de daño oxidativo del ADN. Otros han demostrado que la radiación induce 8-OHdG en los núcleos de las células afectadas [7]. Medimos 8-OHdG a través de inmunotinción en las próstatas de ratas 6 semanas después de la irradiación. De acuerdo con estudios anteriores, observamos numerosas células teñidas positivamente nucleares de 8-OHdG en el grupo irradiado solos. Sin embargo, en presencia de MNTE-2-PyP se observó una reducción significativa de la tinción de 8-OHdG (Figura 8). Por lo tanto, MNTE-2-PyP puede proteger de daños por radiación inducida en parte por la inhibición de estrés oxidativo del ADN.

La irradiación es un conocido inductor de 8-OHdG, un marcador de daño oxidativo del ADN. MNTE-2-PyP redujo significativamente 8-OHdG en la próstata de los animales irradiados 6 semanas después de la irradiación. n = 4 ratas /grupo, el asterisco (*) indica una diferencia significativa entre el grupo RAD.

Discusión

En este estudio, hemos demostrado que MNTE-2-PyP dado ip alcanza el sistema urogenital y está presente en concentraciones suficientemente altas como para proteger el sistema urogenital del daño oxidativo. Demostramos que MNTE-2-PyP protege de muchos efectos secundarios asociados con la terapia de radiación del cáncer de próstata. En concreto, MNTE-2-PyP reduce la pérdida de peso en general, daños en la piel y atrofia testicular asociada con la exposición a la radiación abdominal inferior. Además, MNTE-2-PyP protege la próstata y los tejidos normales del pene de daño por irradiación. Estos tejidos del pene tenían menos fibrosis y los tejidos de la próstata que se muestran menos atrofia epitelial en ratas irradiadas tratadas con MNTE-2-PyP en comparación con las ratas irradiadas solas. Es importante destacar que, también demuestran que MNTE-2-PyP se puede prevenir la disfunción eréctil inducida por radiación. Por lo tanto, MNTE-2-PyP protege una variedad de tejidos de daño por irradiación y preserva la función de estos órganos.

Un mecanismo por el que MNTE-2-PyP podría ser la protección de los tejidos irradiados de daño es por la inhibición de ROS en los tejidos espectador. En nuestros estudios, MNTE-2-PyP inhibió significativamente el daño oxidativo del ADN a través de la medición de la 8-OHdG en ratas irradiadas. Debido MNTE-2-PyP es un agente de barrido conocido de superóxido y peróxido de hidrógeno, que especular la MNTE-2-PyP está protegiendo el DNA en los tejidos espectador por barrido de estas especies reactivas de oxígeno, que en última instancia prevenir la fibrosis de los tejidos normales.

para que un fármaco sea un buen radioprotector en conjunción con el tratamiento del cáncer, el fármaco no puede proteger el tumor de la muerte inducida por radiación. Basándose en los resultados obtenidos a partir de estudios anteriores, MNTE-2-PyP reduce aún más el crecimiento de tumores en presencia de radiación [21]. Por lo tanto, MNTE-2-PyP parece sinergizar con radioterapia para combatir el tumor de próstata y no daña ni disminuye el efecto de la radioterapia de la próstata.

En la Figura 9, se presenta una hipótesis de trabajo en cuanto a cómo MNTE -2-PyP tanto inhibe el crecimiento tumoral pero protege de daño a los tejidos normal. El componente principal de cualquier célula es H
2O. Por lo tanto, cuando la radiación ionizante está dirigido a un tumor que es probable que interactuar con H
2O y producir el altamente reactivo radical hidroxilo (OH
·). Las causas radicales hidroxilo daño en el ADN, la muerte celular, y la inhibición del crecimiento de las células tumorales y la constante de velocidad para el radical hidroxilo es extremadamente rápido, 10
9-10
10 M
-1S
- 1. MNTE-2-PyP es cinéticamente demasiado lento (velocidad constante ~ 10
7 M
-1S
-1) para captar el radical hidroxilo, por lo que la irradiación directa inicial del tumor no se verá afectada por MNTE -2-PyP, y debido a la muerte de las células tumorales, el tumor se reducirá.

Hemos demostrado que el potente antioxidante, MNTE-2-PyP protege los tejidos normales de los daños inducidos por la radiación. Nuestra hipótesis es que MNTE-2-PyP puede inhibir la lesión de los tejidos sanos espectador mediante la inhibición de la inflamación impulsada por el estrés oxidativo. también la hipótesis de que MNTE-2-PyP tiene ningún efecto sobre la muerte de las células tumorales debido a la incapacidad de MNTE-2-PyP para captar el radical hidroxilo liberación perjudicial causado por la irradiación. Por lo tanto, MNTE-2-PyP puede proteger el tejido normal de daño por irradiación sin comprometer la capacidad de la radiación para matar las células tumorales de manera efectiva

Los efectos directos de la radiación son agudos.; sin embargo, la mayoría de los efectos secundarios causados ​​por la exposición de irradiación se produce más lentamente con el tiempo. Este tipo de daño secundario se denomina "efecto espectador" de daño por irradiación, que también se muestra para ser accionado por los radicales libres [24]. Superóxido (O
2
· -) y peróxido de hidrógeno (H
2O
2) se cree que son los principales factores en la causa de la inflamación de más largo plazo asociados con el daño tisular transeúnte. El superóxido y peróxido de hidrógeno son cinéticamente actuación mucho más lento que el radical hidroxilo; por lo tanto, MNTE-2-PyP se puede compactar adecuadamente tanto de estos radicales libres [10], [13]. MNTE-2-PyP es un agente anti-inflamatorio también. MNTE-2-PyP puede inhibir la señalización de NF-KB en una variedad de modelos de enfermedad [16], [27]. Gauter-Fleckenstein
et al. Mostró
recientemente en un modelo de terapia de radiación de pulmón que MNTE-2-PyP inhibe la inflamación mediante la reducción de la citoquina fibrogénicos, TGF-β [26]. Por lo tanto, postulamos que MNTE-2-PyP es la supresión de estrés oxidativo en los tejidos de espectador, lo que reduce factores de transcripción que impulsan la inflamación (Figura 9).

La radiación de los tumores prostáticos es un método muy exitoso para el tratamiento de la próstata cáncer. Dado que la radiación funciona tan bien para matar el tumor de próstata, los médicos pueden ser recelosos de la utilización de productos terapéuticos que protegen los tejidos normales del daño por irradiación con el temor de que el tumor se protegerá también. Sin embargo, los efectos secundarios causados ​​por la irradiación de los tumores de próstata son una preocupación importante para el paciente. Con el aumento de la detección temprana y el tratamiento del cáncer de próstata localizado, combinado con el aumento de la longevidad del paciente, la necesidad de abordar crónica, las consecuencias a largo plazo del tratamiento de radiación está aumentando. Los efectos secundarios más problemáticos se declinan la función intestinal cuando la pelvis requiere irradiación (afecta al 10% de los hombres que recibieron irradiación prostática), lesión de la pared rectal y la disfunción eréctil (que afecta hasta un 63% de las personas que reciben terapia de irradiación de próstata a los dos años después del tratamiento) [4], [28]. Con base en los datos de este estudio y la combinación con estudios anteriores, creemos que la adición de MNTE-2-PyP con radioterapia protejan adecuadamente el tejido normal circundante de daños, además de la mejora de los efectos tumoricidas.

en conclusión, nuestros datos sugieren que el antioxidante, MNTE-2-PyP, es un potente radioprotector y en combinación con la irradiación del cáncer de próstata ayudará a proteger los tejidos urogenitales normales de los daños. Creemos que este agente merece una atención seria para el desarrollo clínico, no sólo para la irradiación pélvica, pero para los sitios donde la radiación se utiliza comúnmente para el tratamiento de tumores: GI, tórax, cabeza y áreas del cuello. Creemos que este compuesto tiene el potencial de mejorar drásticamente la calidad de vida de los pacientes sometidos a radioterapia para el cáncer de próstata sin sacrificar la eficacia de la muerte inducida por la radiación del tumor.

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