Extracto
Objetivo
Para evaluar si los ensayos patrocinados comercialmente se asocian con mayores tasas de éxito que los ensayos de patrocinio público .
Diseño del estudio y Ajustes
Se realizó una revisión sistemática de toda la fase consecutiva, publicados y no publicados cáncer III ensayos controlados aleatorios (ECA) realizado por GlaxoSmithKline (GSK) y el Grupo de Ensayos Clínicos del NCIC (CTG). Se incluyeron todos los ECA con cáncer en fase III que evalúan la superioridad del tratamiento entre 1980 y 2010. Los tres métricas se evaluaron para determinar los éxitos de tratamiento: (1) la proporción de ensayos estadísticamente significativas a favor del tratamiento experimental, (2) la proporción de los ensayos en los que los nuevos tratamientos se considera superior según los investigadores, y (3) la síntesis cuantitativa de los datos para los resultados primarios definidos en cada ensayo.
resultados
GSK realizó 40 ECA cáncer resultantes 19.889 pacientes y CTG llevó a cabo 77 ensayos que incluyeron 33.260 pacientes. 42% (IC del 99%: 24 a 60) de los resultados fueron estadísticamente significativa a favor de los tratamientos experimentales en GSK en comparación con el 25% (IC del 99%: 13 a 37) en la cohorte CTG (RR = 1,68; p = 0,04). Los investigadores concluyeron que los nuevos tratamientos fueron superiores a los tratamientos estándar en 80% de GSK en comparación con 44% de los ensayos CTG (RR = 1,81; P & lt; 0,001). El metanálisis del resultado primario indica un mayor efecto en los ensayos de GSK (odds ratio = 0,61 [IC del 99% desde 0,47 hasta 0,78] frente a 0,86 [0,74 a 1,00]; p = 0,003). Sin embargo, las pruebas para el efecto del tratamiento con el tiempo indicó que el éxito del tratamiento se ha convertido en comparables en la última década.
Conclusiones
Si bien el patrocinio global de la industria se asocia con mayores tasas de éxito que los ensayos de patrocinio público , la diferencia parece haber desaparecido con el tiempo
Visto:. Djulbegovic B, Kumar a, B Miladinovic, Reljic T, S Galeb, Mhaskar a, et al. (2013) El éxito del tratamiento en el cáncer: Industria comparación con patrocinio público ensayos controlados aleatorios. PLoS ONE 8 (3): e58711. doi: 10.1371 /journal.pone.0058711
Editor: Christian Gluud, Hospital de la Universidad de Copenhague, Dinamarca
Recibido: 10 Octubre, 2012; Aceptado: 5 Febrero 2013; Publicado: 21 Marzo 2013
Derechos de Autor © 2013 Djulbegovic et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo el apoyo de una subvención de los Institutos nacionales de Salud (NIH /NCI, 1R01CA140408-01 /02). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
los ensayos controlados aleatorios (ECA) que son esenciales para el descubrimiento de nuevas intervenciones terapéuticas. [1] la investigación sobre la evaluación de nuevos tratamientos contra el cáncer en los ECA suele ocurrir en los sectores públicos y comerciales. [2] Si sector comercial o público programas de investigación generan mayores tasas de nuevos tratamientos exitosos no se conoce. [2] La investigación anterior sobre la base de los análisis de los ECA respaldo del sector público, indican que aproximadamente el 25-50% de todos los nuevos tratamientos contra el cáncer probadas en ECA tienen éxito. [3] en comparación, ensayos patrocinados por la industria se han asociado con tasas de éxito que son 45-50% más alto, con relación al respaldo del sector público ECA [4] - [7]. Sin embargo, al parecer mayores tasas de éxito en los ensayos patrocinados por la industria podrían reflejar un sesgo (tales como la elección del comparador) o el artefacto de la información (sesgo de publicación) [6]. Esto se debe a que ningún estudio hasta la fecha ha tenido en cuenta la evaluación correcta de ambos denominador representa el número total de todos los ensayos realizados por los proveedores de fondos públicos y comerciales y numerador, que se refiere al número de resultados "exitosos" que favorece el nuevo tratamiento de acuerdo con la resultado primario, que sirve como base para el diseño de los ensayos. [8], [9] por otra parte, las dificultades para evaluar con precisión la asociación de patrocinio y los resultados también se deben a la falta de los estudios que se centran en los avances terapéuticos en un campo (por ejemplo, cáncer ) y el período similar de desarrollo de la investigación en la industria y los estudios con apoyo público.
en el año 2004, en la solución de un pleito con el Estado de Nueva York, la compañía farmacéutica GlaxoSmithKline (GSK) acordó establecer una línea completa ensayos clínicos de toma de registro los resultados de todos los ensayos, publicados o no, a disposición del público. [10] Esto permite el estudio sistemático de la pauta del éxito del tratamiento en los ensayos patrocinados por la industria en comparación con los ECA con patrocinio público. En este trabajo, se compara la tasa de éxito terapéutico del experimental frente terapias estándar en ECA con pacientes con cáncer que fueron conducidas por el NCIC Clinical Trials Group (CTG [previamente Instituto Nacional del Cáncer de Canadá Grupo de Ensayos Clínicos] para obtener detalles adicionales sobre CTG ver complementaria materiales), un grupo cooperativo de ensayos clínicos del cáncer académico que lleva a cabo ECA nacionales e internacionales a las de GSK, la segunda mayor empresa farmacéutica de financiación privada.
Métodos
la evaluación del éxito del tratamiento de patrocinados por la industria en comparación con patrocinio público de fase III de cáncer de ECA se realizó de acuerdo con los métodos aplicados con éxito en estudios previos [3], [11] - [13].
criterios
elegibilidad
Todo consecutivo, publicados y no publicados, de fase III de cáncer de ECA que evalúan la superioridad de un tratamiento sobre otro realizado por GSK o CTG y terminado en junio de 2010 fueron elegibles para su inclusión. Dado que nuestro interés principal fue evaluar la proporción de ECA en los que las terapias experimentales fueron superiores a los tratamientos existentes, se excluyeron de nuestros ensayos de análisis que habían sido diseñados para evaluar la equivalencia o no inferioridad en lugar de superioridad. Todos los ECA de ambas cohortes cubren el marco de desarrollo de la investigación durante el mismo período de tiempo (1980-2010).
fuentes y selección de los estudios de Datos
Una lista completa de todos los ECA de fase III, junto con los protocolos asociados y citas de publicaciones se obtuvo de la CTG. Para GSK, una lista detallada de todas las fases III ECA en el cáncer se ha creado a través de una amplia búsqueda del registro de ensayos clínicos de GSK disponible en la web en todo el mundo. [14] Todos los protocolos de ensayos de GSK y CTG fueron revisados de forma independiente por dos revisores para determinar su elegibilidad. La exactitud de la lista final (denominador) de los estudios incluidos fue verificado por representantes CTG y GSK.
Datos de extracción
Los datos extraídos Dos revisores de forma independiente de los protocolos y las publicaciones de los estudios elegibles mediante un formulario estandarizado. [3], [11] - [13] publicados y no publicados se incluyeron los estudios en el análisis final. En el caso de estudios no publicados CTG, los datos fueron proporcionados por el CTG. Para los estudios no publicados de GSK, los datos fueron extraídos de los informes de resumen de prueba. Los datos extraídos incluyeron las características del ensayo, el estado de publicación, tipo de publicación, tipo de cáncer, los detalles del tratamiento, categoría de tratamiento, y la elección de intervención de control. dominios de calidad metodológicos pertinentes para minimizar el sesgo y el error aleatorio para cada incluyeron ECA se registraron de acuerdo con procedimientos establecidos. [15]
Evaluación del éxito del tratamiento
La superioridad del tratamiento experimental o estándar se evaluó tres formas [3], [11] - [13]:
cada resultado de ensayo se clasifica como estadísticamente significativo o no para el
a priori
especifica resultado primario (a favor del tratamiento experimental o estándar) y los resultados finales se resumen como proporciones;
como la significación estadística no recoge todas las sutilezas involucradas en la identificación de éxito del tratamiento o el equilibrio entre los beneficios y los daños de las intervenciones de la competencia, también se evaluó la tasa de éxito mediante la determinación de la proporción de ensayos que de acuerdo con los juicios de los investigadores tuvieron la consideración de éxito (evaluado en una escala de 6 puntos, donde una puntuación de 1 favorece el tratamiento estándar y una puntuación de 6 favores del tratamiento experimental). En los casos en los tratamientos experimentales fueron juzgados por los investigadores para sustituir el tratamiento estándar como nuevo estándar de tratamiento, tales tratamientos experimentales fueron clasificados como "apto para su adopción como estándar de cuidado". Para más detalles sobre los métodos de evaluación se proporcionan en el material complementario. Estos métodos se han utilizado con éxito en estudios previos por nosotros con una alta fiabilidad, la cara y la validez de contenido [3], [11] - [13], así como por otros [16]. Los detalles adicionales sobre la evaluación de la tasa de éxito de acuerdo con investigadores juicio se proporciona en material complementario Figura S1;
como los dos primeros métodos se basan en "recuento de votos" y no toman en cuenta la magnitud del efecto, la muestra tamaño, o el tiempo transcurrido hasta el evento, también se realizó una síntesis cuantitativa de los datos agregados de cada estudio sobre los resultados primarios y secundarios para evaluar la distribución de los resultados a favor de los tratamientos estándar o experimentales como por los métodos recomendados por la Colaboración Cochrane. [15]
una premisa fundamental en la valoración global del éxito del tratamiento es que los investigadores hacen sus "apuestas" con respecto a la superioridad de un tratamiento sobre otro antes de un juicio se lleva a cabo. [3], [5], [11] - [13] la evaluación del éxito del nuevo tratamiento depende de las creencias del efecto del tratamiento sobre el resultado primario sin importar el tipo de tratamientos estudiados de los investigadores. Es decir, una distribución similar de éxito del tratamiento se debe observar para curativo, adyuvante, paliativo, etc., independientemente de si las terapias de resultado primaria fue la supervivencia, la supervivencia libre de enfermedad, las tasas de respuesta, alivio de los síntomas y así sucesivamente. [3], [5] , [11] - [13] Nosotros, por lo tanto, analizaron todos los ensayos juntos. Sin embargo, nosotros mostramos los resultados en función de las diferentes categorías, así otros subgrupos (ver Resultados).
entrelazada con la evaluación del éxito del tratamiento es la cuestión de si los investigadores pueden predecir los resultados de antemano con alta probabilidad. Es decir, aunque por regla general, los investigadores siempre esperan que los nuevos tratamientos se volverían superior a las terapias establecidas [3], [11] - [13], [17], [18], hemos anteriormente la hipótesis de que, en un imparcial las pruebas, los investigadores no pueden predecir los resultados [3], [5], [17] - [19]. es decir, a veces las predicciones de los investigadores dará la razón, a veces pueden estar equivocados, ya veces no habría ninguna diferencia verdadera entre los tratamientos experimentales y controladas. Como resultado de ello, esperaríamos observar sobre la distribución equitativa de la proporción de ensayos en los que las terapias experimentales son superiores o inferiores a los tratamientos estándar [3], [5], [17] - [19].
sensibilidad
analiza
Además del análisis se centra en los resultados primarios, que refleja investigadores /patrocinadores '' mejor apuesta 'en el éxito esperado de tratamientos probados para evaluar la solidez de nuestros resultados, se realizó análisis de sensibilidad de acuerdo con la metodología calidad de los ensayos (sesgo y el error aleatorio), el estado de publicación, elección de la intervención de control, así como de acuerdo con los resultados más importantes de cáncer, tipo de tratamiento, etc. (ver resultados).
Los análisis estadísticos
las diferencias en la proporción de éxito (experimental frente al estándar) de acuerdo con la significación estadística y el juicio investigadores dentro de cada cohorte de ensayos (GSK y CTG) se evaluaron usando una prueba binomial de dos muestras. El uso de un enfoque estándar, los datos sobre los resultados primarios se realizó un metanálisis y se informaron como odds /cocientes de riesgo (OR /hr) con intervalos de confianza del 99% (IC) bajo un modelo de efectos aleatorios. [15] Estos datos normalmente se incluye el tiempo de -Evento (por ejemplo, la supervivencia y la supervivencia libre de eventos) y los datos (por ejemplo, la tasa de respuesta) dicotómica. En caso de que los datos sobre el resultado primario se basaron en los datos continuos, se transformaron en O y se combinaron con los datos restantes. [15] Prueba de la interacción se realizó para evaluar las diferencias en los efectos del tratamiento entre los subgrupos. [15]
Evaluación del patrón de éxito del tratamiento con el tiempo
Para evaluar si el éxito del tratamiento cambió con el tiempo, el método de series de tiempo y meta-regresión hemos empleado. En el análisis de series de tiempo, la hipótesis de que si el éxito del tratamiento afecta el uno al otro, esperaríamos ver una correlación significativa entre los tratamientos experimentales en el momento
t
y anteriores veces. Si la prueba en cada ensayo es independiente de la otra, se esperaría que un patrón de "ruido blanco" sin autocorrelación significativa en el análisis. Dado que el análisis de series de tiempo puede pasar por alto una tendencia en los resultados a través del tiempo, debido a diversos factores exógenos tales como un cambio hacia la selección del comparador, o el aumento del tamaño de la muestra con el tiempo, también se realizó un meta-regresión utilizando el año de estudio como un co -variate, y expresó los datos para el cambio en la tendencia del efecto del tratamiento sobre cada década incluyendo las pruebas para las interacciones de estadística de los efectos del tratamiento entre los dos grupos. [20]
Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software STATA. Este trabajo se informa de acuerdo con las directrices PRISMA. [21]
Resultados
Las pruebas y las características del tratamiento
Identificación y selección de los estudios de cohortes de GSK y CTG se ilustra en la figura 1. La cohorte CTG consistió en 77 ensayos (84 comparaciones) que reclutaron 33.260 pacientes y GSK cohorte consistió en 40 ECA con cáncer (50 comparaciones) que incluyeron 19.889 pacientes. Características del ensayo de todos los ECA incluidos para CTG y GSK cohortes se resumen en la Tabla 1. Los datos sobre los resultados primarios no estaban disponibles para 8 ensayos en la cohorte CTG (ver Figura 1). La supervivencia fue el resultado primario en 48% (40/84) de la cohorte CTG y 6% (3/50) de las comparaciones de GSK (p & lt; 0,0001). El tipo más frecuente de tratamiento estudiado por CTG y GSK estaba en el dominio de la terapia paliativa /de apoyo; sin embargo, una diferencia en los porcentajes entre dos cohortes fue significativa (42% [35/84] en NCIC CTG vs. 84% [42/50] en GSK; p & lt; 0,001). La calidad metodológica de los estudios incluidos para ambas cohortes se resume en el cuadro 2. En general, la calidad de los ensayos llevados a cabo por CTG y GSK era bueno. Sin embargo, hubo una diferencia significativa (p & lt; 0,05) en el siguiente riesgo de componentes de polarización: ocultación de la asignación se describió adecuadamente en 100% de los ensayos CTG (n = 84) en comparación con sólo el 14% (7/50) de los estudios de GSK ; descripción de los retiros /abandonos fue proporcionada en el 75% (63/84) de los ensayos CTG en comparación con el 88% (44/50) de los estudios de GSK. Del mismo modo, el cegamiento fue descrito en el 35% (29/84) de los ensayos CTG, mientras que el 82% (41/50) de los ensayos informó que GSK. Implicaciones de la calidad metodológica sobre los resultados globales se proporcionan adicionalmente en la sección de Discusión.
Evaluación del éxito del tratamiento
La figura 2 muestra la tasa de éxito de GSK y las cohortes CTG acuerdo con significación estadística (Figure2A), los juicios de los investigadores (Figure.2B) y la síntesis cuantitativa (Figure2C). Como se detalla en la figura 3, los resultados fueron estadísticamente significativos en 44% (IC 99% 26 a 62; 22/50) de GSK en comparación con 31% (IC 99% 18 a 44; 26/84) de los ensayos CTG (RR = 1,42; p = 0,128). Sin embargo, en la cohorte de GSK, 42% (IC del 99%: 24 a 60; 21/50) de los resultados que fueron estadísticamente significativas tratamientos experimentales favorecidos en comparación con 25% (IC del 99%: 13 a 37; 21/84) en el CTG cohorte (RR = 1,68; p = 0,04) (figuras 2A & amp; 3). De acuerdo con los juicios de los investigadores, los nuevos tratamientos se vieron favorecidos en norma en el 80% (IC del 99% 65 a 94; 39/49) de los ensayos de GSK en comparación con el 44% (IC del 99% 30 a 58; 37/84) en los estudios CTG (RR = 1,81; p & lt; 0,0001) (Figura 2B). Los investigadores consideran GSK 32% (IC del 99%: 14 a 50; 14/44) de las intervenciones como "apto para su adopción como norma de atención" en comparación con el 10% (IC del 99%: 1 a 18; 8/82) por los investigadores CTG ( RR = 3,3; p = 0,002) (Figura 2B)
(a) Distribución de la tasa de éxito de acuerdo a la significación estadística de los resultados para el resultado primario.; (B) Distribución de la tasa de éxito de acuerdo a las sentencias de los investigadores. * Los datos para una comparación en la cohorte de GSK no estaban disponibles para tomar una decisión sobre los juicios de los investigadores. Para la comparación de diez en la cohorte de GSK y dos comparaciones en la cohorte CTG datos no estaban disponibles para hacer un juicio sobre si los investigadores consideran el tratamiento experimental para ser un gran avance (= adaptarse para su adopción como estándar de cuidado "). ** Los resultados estaban disponibles en el formato de resumen (no publicado). Por lo tanto, los juicios investigador no eran posibles para evaluar durante 10 comparaciones. (C) Diagrama de bosque que muestra la combinación cuantitativa de los datos sobre el resultado primario de los estudios realizados por CTG y GSK. La estimación de resumen agrupada (odds /cociente de riesgos instantáneos) se indica mediante rectángulos, con las líneas que representan los intervalos de confianza del 99% (IC).
El metanálisis de los resultados primarios indicó que la intervención efecto fue mayor en los ensayos de GSK (como se indica por menor O /AR en la morbilidad /mortalidad) que en la cohorte CTG (O /HR = 0,61 [IC del 99% 0,47 a 0,78] frente a 0,86 [IC del 99%: 0,74 a 1.00]; p = 0,003 para la prueba de la interacción entre dos subgrupos; Figura 2C). Los resultados para otros resultados importantes se muestran en la figura 4. Para el resultado de la supervivencia global, los resultados mostraron que la tasa de éxito de GSK cohorte fue similar a la CTG y los nuevos tratamientos son más propensos a ser inferior o superior a los tratamientos estándar (OR = 0,91 [IC del 99%: 0,73 a 1.13] en comparación con 0,91 [IC del 99%: 0,83 a 1.01]; p = 1,00 para la prueba de interacción entre los dos subgrupos). Nuevos tratamientos fueron ligeramente favorecidos para la supervivencia libre de evento en tanto GSK (OR = 0,75, [99% CI0.57-0.97]) y CTG (OR = 0,84 [99% CI 0,75 a 0,93] cohortes pero la prueba de la interacción entre los subgrupos no fue significativa (p = 0,28; Figura 4). para el resultado de las tasas de respuesta nuevos tratamientos se ve favorecida por los tratamientos estándar en la cohorte de GSK (OR = 0,54 [99% CI 0,38 hasta 0,76]), pero no para la cohorte CTG (OR = IC 0,77 [99%: 0,52 a 1.14, mientras que p = 0,08 para la prueba de interacción entre los dos subgrupos;. la figura 4) para el resultado de la mortalidad relacionada con el tratamiento de nuevos tratamientos eran más propensos a ser superior o inferior a los tratamientos estándar para GSK (OR = [IC del 99%: 0,71 a 1.50] 1.03) y la cohorte de CTG (OR = 1,39 [IC del 99% 0,57 a 3.38]; p = 0,423 para la prueba de interacción;. la figura 4) del mismo modo, el análisis de la restricción a la terapia anti-eméticos única (que representado la mayor categoría de tratamiento de GSK y la segunda más grande de la cartera de investigación CTG), encontramos efectos de tratamiento similares, sin diferencias entre dos grupos (OR = 0,52 [IC del 99%: 0,34 a 0,81] en comparación con IC 0,55 [99%: 0,25 a 1,23]; p = 0,873; la figura 5).
El resumen estimación agrupada (odds /cociente de riesgos instantáneos) se indica mediante rectángulos, con las líneas que representan el 99% de intervalo de confianza (IC). Tenga en cuenta que a diferencia del análisis conjunto de todos los resultados primarios (Figura 2) prueba de interacción detectaron diferencias estadísticamente significativas entre los subgrupos, pero el número de comparaciones era demasiado pequeño para detectar una diferencia entre los dos grupos.
Dada la prevalencia de estudios con tratamientos antieméticos, incluimos este análisis de subgrupos. La estimación de resumen agrupada (odds /cociente de riesgos instantáneos) se indica mediante rectángulos, con las líneas que representan los intervalos de confianza del 99% (IC). La prueba de interacción es estadísticamente no significativa entre los dos grupos, pero el número de ensayos fue pequeño.
Los análisis de sensibilidad en función del riesgo de sesgo, el tipo de cáncer, las categorías de tratamiento, y el diseño de los ensayos son espectáculo en las figuras 6 a 8. los análisis de los resultados de la sensibilidad mostró que la tasa de éxito general de experimental frente tratamientos estándares para GSK y CTG cohortes no se vieron afectados significativamente por el riesgo de sesgo (Figura 6 y 7) a pesar de las diferencias en el riesgo de sesgo de los elementos dentro de y entre las dos cohortes (véase la tabla 2). El resultado del análisis de sensibilidad adicional se informó en el material complementario (figura S2). Como se muestra en la figura 8, mientras que GSK y CTG emplean placebo /no la terapia como comparador en proporciones iguales, el tamaño del efecto en los ensayos de GSK empleando placebo /no la terapia como comparador fue significativamente más pronunciada que en los ensayos CTG (véase la Tabla 1 ). Del mismo modo, el 100% (11/11) de los ensayos que emplearon placebo en GSK fueron estadísticamente significativa en comparación con el 30% (3/10) de los ensayos en CTG cohorte (p = 0,001) (Figura 9).
La resumen estimación combinada (odds /cociente de riesgos instantáneos) se indica mediante rectángulos, con las líneas que representan los intervalos de confianza del 99% (IC).
El resumen estimación agrupada (odds /cociente de riesgos instantáneos) se indica mediante rectángulos, con las líneas que representan los intervalos de 99% de confianza (IC). * Representa una prueba estadísticamente significativa para la interacción entre los subgrupos. La prueba de la interacción fue estadísticamente significativo en la cohorte de ensayos que informaron de GSK frente al no informar diferencia esperada para el resultado primario.
El resumen estimación agrupada (odds /cociente de riesgos instantáneos) se indica mediante rectángulos, con las líneas que representan 99% intervalos de confianza (IC). * Representa una prueba estadísticamente significativa para la interacción entre los subgrupos. Tenga en cuenta que los tratamientos experimentales fueron estadísticamente superiores en los ensayos de GSK donde comparadores fueron placebo o ningún tratamiento.
(A) Tasa de éxito de acuerdo con resultados estadísticamente significativos, a juicio del investigador y meta-análisis de ensayos controlados con placebo. La tasa de éxito (B) de acuerdo con resultados estadísticamente significativos, a juicio del investigador y meta-análisis en ensayos con tratamiento activo como control. Estadísticamente se observaron resultados significativos en los ensayos de GlaxoSmithKline (GSK) de acuerdo a los 3 métricas de resumir el éxito del tratamiento (una proporción de resultados estadísticamente significativos a favor del tratamiento experimental, de acuerdo con los juicios de los investigadores y la combinación cuantitativa de los datos). (SEGUNDO). Cuando se utilizó el comparador activo, esto sólo era cierto para las métricas de acuerdo con los juicios de los investigadores. Prueba de las interacciones en los ensayos controlados con placebo fue altamente significativa a favor de GSK en comparación con el Instituto Nacional del Cáncer de Canadá Grupo de Ensayos Clínicos (CTG) comparaciones (p = 0,001), mientras que no fue significativa (p = 0,154) entre los ensayos cuando se utilizó un control activo como un comparador.
Figura 10 muestra el efecto del tratamiento con el tiempo. análisis de series temporales era consistente con el patrón de "ruido blanco" que indica que cada ensayo se abordó la cuestión independiente de la anterior. Sin embargo, un meta-regresión muestra una tendencia significativa hacia HR = 1 (logHR = 0) en el tiempo de GSK cohorte. Es decir, los efectos de tratamiento promedio disminuyeron con el tiempo en un 48% por década (Figura 10B). Para CTG cohorte, no hubo ningún cambio en la magnitud del tamaño del efecto en el tiempo. Coeficiente de determinación (R
2) fue del 24,5% en el análisis de GSK, es decir, el modelo representaba alrededor del 25% de la variación observada en los resultados, mientras que R
2 era prácticamente cero en la cohorte CTG.
A) análisis de series temporales del efecto del tratamiento (logaritmo natural del cociente de riesgos instantáneos [HR ln]). Los datos son consistentes con "ruido blanco" patrón indica que no hay autocorrelación significativa entre los estudios llevados a cabo en diversos intervalos de tiempo. En un HR menor que 0 indica la superioridad de nuevos tratamientos; mayor que 0, la superioridad de los tratamientos estándar. B) Análisis de metarregresión. Los resultados muestran una tendencia significativa hacia HR = 1 (logHR = 0) con el tiempo en la cohorte de GlaxoSmithKline (GSK). Es decir, el tamaño medio de efecto de los tratamientos disminuyó con el tiempo [en un 38% por década (= exp (0,48) = 1,62)] para el Instituto Nacional del Cáncer de Canadá Grupo de Ensayos Clínicos (CTG) cohorte no hubo ningún cambio estadísticamente significativo en el tratamiento efectuar con el tiempo. R
2 = 24,48% para GSK es decir, el modelo representaba alrededor del 25% de la variación observada en los resultados, mientras que R
2 era prácticamente cero en la cohorte CTG. C) Meta-análisis estratificado de acuerdo con los períodos de tiempo. Los resultados confirman los hallazgos de meta-regresión. Las líneas verticales indican líneas de no diferencia entre los tratamientos nuevos y estándar. Tenga en cuenta que un "no hay diferencia" resultado se puede obtener cuando los tratamientos son realmente idénticas, o cuando los tratamientos experimentales son tan exitosos como los tratamientos estándar (es decir, a veces los nuevos tratamientos son mejores y, a veces los tratamientos estándar son mejores). Los cuadrados indican las estimaciones puntuales. Las líneas horizontales representan el 99% intervalo de confianza (IC) del
Tamaño de la muestra fue algo mayor en los ensayos de GSK [mediana (rango):. 296 (20 to8231) en comparación con 244 (31 a 5157; p = 0,062 ). También aumentó con el tiempo en ambas cohortes. Para GSK, en promedio, el tamaño de la muestra se duplicó por década. Para CTG, en promedio, se incrementó en un 50% por década. El aumento de tamaño de la muestra media (es decir, pendiente) fue estadísticamente significativa entre los dos grupos (P & lt; 0,001). (Figura 11)
Hubo un aumento en el tamaño de la muestra con el tiempo tanto para el Instituto Nacional del Cáncer de Canadá Grupo de Ensayos Clínicos (CTG) y GlaxoSmithKline cohorte (GSK). Para CTG, en promedio, el tamaño de la muestra se incrementó en un 50% por década, mientras que para GSK, en promedio, se duplicó. GSK ensayos fueron también algo más grande que los ensayos CTG: [mediana (rango): 296 (20 a 8231) frente a 244 (31 a la 5157); p = 0,062]. Tamaño de la muestra fue algo mayor en los ensayos de GSK [mediana (rango): 296 (20 a 8231) en comparación con 244 (31 a 5157); p = 0,062]. También aumentó con el tiempo en ambas cohortes. Para CTG, en promedio, el tamaño de la muestra aumentó en un 50% por década, mientras que para GSK, en promedio, se duplicó por década. El aumento promedio de tamaño de la muestra (es decir, pendiente) fue estadísticamente significativa entre los dos grupos (P & lt; 0,001).
Para investigar si el cambio en el uso del comparador (activo versus placebo /ningún tratamiento), y el aumento de tamaño de la muestra puede explicar el cambio de la magnitud del efecto del tratamiento con el tiempo, una meta-regresión utilizando el tiempo, se realizó comparador y tamaño de la muestra. Los resultados muestran que ninguna de estas variables afectó a los resultados de la cohorte CTG (R
2 = -0.68%), que se mantuvo estable a lo largo de tres décadas de observaciones. Sin embargo, en GSK cohorte, el tiempo (año de publicación; p = 0,048) y la elección del comparador (p & lt; 0,0001) se asociaron con un efecto estadísticamente significativo en el tamaño del efecto, mientras que el tamaño de la muestra no mostró tal asociación (p = 0,08; Figura 12 ). Estas dos variables representaron alrededor del 72% de la variación observada en los resultados (R
2 = 71,7%). Otros resultados de análisis de sensibilidad del metanálisis para la distribución de la tasa de éxito para los ensayos con comparaciones múltiples se ilustra en la Figura S2 suplementaria de material.
Ninguna de las variables fueron estadísticamente significativas en el NCIC CTG cohorte de ensayos (R
2 = -0,68%). En GSK tamaño de la muestra de cohorte no mostró asociación estadísticamente significativa con los resultados (p = 0,08), mientras que años (p = 0,048) y la elección del comparador (p & lt; 0,000) se asociaron estadísticamente con los resultados observados en GSK cohorte. Estas dos variables representaron alrededor del 72% de la variación observada en los resultados (R
2 = 71,69%). En general, el tamaño del efecto fue más cercano a 1 (ln HR = 0) cuando se empleó el comparador activo.
Discusión
Mientras que otros estudios evaluaron la relación entre los resultados de patrocinio y de salud [5], [6], [22], ningún estudio examinó específicamente la pregunta ¿con qué frecuencia los tratamientos nuevos son superiores al tratamiento establecido en función de la fuente de financiación. Se presenta el primer estudio que evalúa el éxito del tratamiento y el patrón de los descubrimientos terapéuticos en la industria patrocinados frente a la investigación patrocinada públicamente. A partir de tres indicadores para la evaluación del éxito terapéutico, hemos demostrado que las tasas de éxito difieren entre la industria y los ensayos financiados con fondos públicos. Los tratamientos experimentales fueron, en promedio, favorecida en la investigación patrocinada por la industria. Nuevos tratamientos que resultan en resultados estadísticamente significativos fueron favorecidos con más frecuencia en la GSK que en la cohorte CTG (42% versus 25%; p = 0,04). Del mismo modo, la evaluación del éxito de la investigación de acuerdo con los juicios de los investigadores demostraron que los tratamientos experimentales fueron superiores a los tratamientos estándar en el 80% de GSK frente al 44% de los ensayos NCIC CTG (p & lt; 0,001). Por último, el análisis combinado de los datos cuantitativos para el resultado primario también indicó que las tasas de éxito de los ensayos de GSK fue superior a los de los ensayos CTG (odds ratio = 0,61 frente a 0,86; p = 0,003). Así, dependiendo de la métrica utilizada, los ensayos patrocinados por la industria están asociados con 17 a 25% mayor tasa estadísticamente significativa de descubrimiento de nuevos tratamientos exitosos que los ensayos de patrocinio público. Sin embargo, el análisis en tiempo indicó que la diferencia ha desaparecido con el tiempo, y que las tasas de éxito entre los patrocinados por la industria y los ensayos financiados con fondos públicos se han convertido en comparables (Figura 11).
¿Cómo se pueden explicar estos resultados? Un aspecto fundamental de cualquier explicación debe giran en torno a la cuestión de la previsibilidad de los resultados de antemano y su implicación para el sistema de ensayo clínico
Nuestros hallazgos son consistentes con varias hipótesis, que no son necesarios mutuamente excluyentes:.
los resultados representan la "verdad". Las mayores tasas de éxito observadas observados en los ensayos patrocinados por la industria tiene sus raíces en la forma patrocinadores comerciales invierten en el desarrollo de fármacos, de modo que sólo las propuestas con datos muy prometedores y alta probabilidad de que el progreso éxito a las pruebas de ECA. [7] Es decir, la más alta del éxito tasas observadas en la investigación patrocinada por la industria se espera, y pueden ser explicados por los grandes esfuerzos de investigación y desarrollo combinados con dólares multimillonarias inversiones [23], intrincado conocimiento de los medicamentos, una cuidadosa planificación y ejecución meticulosa y profesional, en consonancia con un objetivo asociado de llevar un agente terapéutico para la concesión de licencias de aprobación y de mercado. [7], [23], [24] por lo tanto, los resultados muestran que la proporción de nuevos tratamientos son superiores a los tratamientos estándar es significativamente mayor en los ensayos patrocinados comercialmente es real y no debe tomarse como una sorpresa. [7], [24] La disminución de las diferencias en el éxito del tratamiento entre el patrocinio público y patrocinados por la industria con el tiempo puede reflejar el aumento de las dificultades de desarrollo de fármacos 'blockbuster' (tales como onandenstron en el campo paliativos, lo que representó una serie de ensayos positivos en esta cohorte GSK), que normalmente se asocian con grandes tamaños del efecto. Como resultado, los ensayos en décadas posteriores se centraron en la detección de los efectos del tratamiento más pequeñas, que requieren muestras de mayor tamaño.