Extracto
La escalada con el control de la sobredosis (EWOC) es una fase de adaptación bayesiana I diseño de ensayos clínicos que produce secuencias coherentes de dosis mientras se controla la probabilidad de que los pacientes están sobredosis. Sin embargo, este diseño no tiene en cuenta explícitamente el tiempo que toma para que un paciente presenta toxicidad limitante de dosis (DLT), ya que la aparición de DLT se determina dentro de una ventana de tiempo predeterminado. Modelos para estimar la dosis máxima tolerada (MTD) que utilizan el tiempo exacto en que se produce se espera que la DLT a ser más precisa que aquellos en los que la variable de interés se clasifica como presencia o ausencia de DLT, dado que la información se pierde en el proceso de categorización de la variable. Desarrollamos una clase de modelos paramétricos de tiempo para los datos de toxicidad con el fin de estimar la MTD de manera eficiente, y presentar extensas simulaciones que muestran que el método tiene las características de funcionamiento bueno de diseño relativos a la EWOC original y una versión de tiempo para EWOC evento (TITE-EWOC ) que asigna pesos para tener en cuenta el tiempo que toma para un paciente para exponer DLT. La metodología es ejemplificado por una fase del cáncer I de ensayos clínicos que hemos diseñado con el fin de estimar el MTD de Veliparib (ABT-888) en combinación con dosis fijas de gemcitabina y radioterapia de intensidad modulada en pacientes con cáncer de páncreas no-resecable localmente avanzado.
Visto: Tighiouart M, Liu Y, Rogatko a (2014) con control de escalación Sobredosis Empleo de la hora a la toxicidad para la Fase I de ensayos clínicos del cáncer. PLoS ONE 9 (3): e93070. doi: 10.1371 /journal.pone.0093070
Editor: Sam Eldabe, el Hospital de la Universidad James Cook, Reino Unido
Recibido: 29 Julio, 2013; Aceptado: March 1, 2014; Publicado: 24 Marzo 2014
Derechos de Autor © 2014 Tighiouart et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado en parte por el Centro Nacional de Recursos para investigación, Grant UL1RR033176, y ahora está en el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias de traslación, Grant UL1TR000124 (MT y AR), Grant 5P01CA098912-05 (AR), P01DK046763 (AR), y 2R01CA108646 -07A1 (AR). El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente la opinión oficial de los NIH. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer fase I de ensayos clínicos constituye el primer paso en la investigación de la seguridad de los potencialmente prometedora nueva fármacos citotóxicos o biológicos en los seres humanos. En estos estudios, los pacientes se acumulan a la secuencialmente ensayo y la dosis asignada al siguiente paciente depende de la dosis y toxicidad limitante de dosis (DLT) estado de todos los pacientes previamente tratados. El objetivo es estimar un nivel de dosis que está asociado con un nivel predeterminado de DLT.
Asignación
dosis se lleva a cabo después de que el estado de DLT de los pacientes en observación se ha resuelto. Esto se produce dentro de un ciclo de la terapia, que normalmente dura de 3 a 6 semanas. La dosis diana
γ
se conoce como la dosis máxima tolerada (DMT), y se define como la dosis que se espera que produzca DLT en una proporción especificada
θ Red de pacientes: (1.1 )
Varios métodos estadísticos se han propuesto en la literatura para seleccionar el MTD, véase [1], [2], [3], [4] para una revisión. Una clase importante de métodos que producen secuencias coherentes de dosis son diseños de adaptación bayesianos, tales como el método de reevaluación continua (CRM), propuesto por O'Quigley et al. [5] y sus modificaciones [6], [7], [8], [9], [10], y la escalada con el método descrito por Babb et al control de la sobredosis (EWOC). [11], Zacks et al. [12], Tighiouart et al. [13], [14], [15], [16], y Tighiouart y Rogatko [17].
Una limitación de este diseño es que el resultado de toxicidad se codifica como una variable binaria, la presencia o ausencia de DLT. Para ensayos en los que la duración de un ciclo de tratamiento es de dos meses o más como en tratamientos con radioterapia, la duración total del ensayo puede ser muy largo hacer el juicio prácticamente no viable. Esta limitación motivado el desarrollo de modelos para estimar el MTD que tiene en cuenta la cantidad de tiempo que los pacientes están bajo observación cuando los nuevos pacientes están a punto de entrar en el juicio. Cheung y Chappell [18] extendieron el CRM para permitir la toxicidad tardía. Su enfoque fue asignar pesos para tener en cuenta el tiempo que toma para un paciente para exponer DLT. Un enfoque similar fue adaptado para EWOC por Mauguen et al. [19]. Ellos demostraron que el diseño características de EWOC que opera en términos de seguridad y la recomendación MTD se mantuvieron mientras que la longitud de la prueba se redujo en comparación con EWOC. Estos enfoques asumen que los pesos son función lineal del tiempo de seguimiento con valor igual a 1 si un paciente experimenta DLT. Esto implica que los pacientes que experimentan DLT a
diferentes puntos de Tiempo, contribuirán al
misma información a la función de verosimilitud.
En este trabajo, desarrollamos una clase de bayesiano adaptativo los modelos que tienen en cuenta no sólo el estado de DLT durante la ventana de observación, sino también el tiempo que tarda el paciente para exhibir DLT. Se espera que estos diseños para ser más eficientes en la estimación del MTD, ya que más información está siendo recopilada y utilizada en el ensayo. características de diseño de operación se estudian mediante extensas simulaciones y se comparan con las dos versiones de EWOC y hora a EWOC evento (TITE-EWOC) que se describen en [19].
Métodos
En esta sección, describir nuestro diseño asumiendo que el riesgo de DLT dosis administrada sigue un modelo de riesgos proporcionales [20]. El diseño se denomina EWOC-PH.
2.1 EWOC-PH
Let
T
1,
T
2, ... ,
T
n
sea no negativo variables aleatorias totalmente continuas representan el tiempo de DLT. Supongamos que cada paciente es observado hasta el momento
τ
después de que él o ella se le da el tratamiento. En la práctica,
τ
es generalmente igual a un ciclo de la terapia, lo que equivale a 3 o 4 semanas desde la administración del fármaco o incluso más tiempo para las terapias que implican la radiación. Vamos a
D
n
= {(
Y
i
,
x
i
,
δ
i
),
i
= 1, ...,
n}
ser los datos observados, donde
Y
I
= min (
T
i
,
τ
),
x
i
es la dosis asignada a paciente
i
, y
δ
i
=
I gratis (
T
i
≤
τ
). En otras palabras, si
δ
i
= 1, se observa una DLT dentro de la ventana de observación, de lo contrario, el tiempo para DLT es censurado en el momento
τ
. Tenga en cuenta que aquí, estamos asumiendo que el estado DLT de todos los pacientes puede ser resuelta por el final del ciclo de la terapia. La metodología es igualmente aplicable al caso en que se produce la censura antes de la hora
τ
. Por ejemplo, el tiempo para DLT es censurado antes de la hora
τ
si un paciente se retiró del estudio debido a la progresión de la enfermedad o si un paciente presenta un evento adverso grave no atribuido al tratamiento. Siguiendo la definición clásica de la DMT, donde la variable de resultado DLT es binaria dada en (1.1), definimos el MTD
γ
como la dosis a la que una proporción
θ Red de los pacientes exhiben durante DLT la ventana de observación [0,
τ
], es decir, (2.1)
el valor elegido para la probabilidad de destino
θ
depende de la naturaleza y capacidad de gestión clínica de la DLT; que se fija relativamente alta cuando el DLT es un transitorio, corregible o condición no fatal, y baja cuando es letal o potencialmente mortales. Supongamos que los niveles de dosis en el ensayo se seleccionan en el intervalo [
X
min,
X
max].
2.1.1. .
Probabilidad
modelar el riesgo de DLT dosis dada
h gratis (
t