Extracto
Objetivo
Flotillin gen es conocido como un promotor de tumores o supresor, dependiendo del tipo de tumor o tumor escenario. El objetivo fue investigar la importancia clínica de la expresión de proteínas flotillin2 en el cáncer gástrico.
Métodos
Hemos examinado los niveles flotillin2 y erbB2 en microarrays de tejidos de 282 muestras de cáncer gástrico y analizado la asociación entre los niveles flotillin2, factores clínico-patológicos y pronóstico. La regulación de erbB2 por flotillin2 se examinó con células de cáncer gástrico siRNA-transfectadas flotillin2.
Resultados
Flotillin2 parcialmente co-localizada con erbB2 en la membrana plasmática como se detectó mediante microscopía confocal, los niveles de erbB2 se reduce después de flotillin caída en las células cancerosas SGC-7901, y la expresión de flotillin2 se correlacionó positivamente con la de erbB2. En la mucosa gástrica no neoplásica, flotillin2 no se expresó en el compartimiento epitelial. En el cáncer gástrico, la tinción positiva de flotillin2 se muestra en 129 (45,7%) de los 282 casos, también, que se asoció significativamente con una calificación Lauren, tipo histológico, la invasión linfovascular y la localización del tumor. Por otra parte, el análisis de supervivencia demostró que la expresión flotillin2 fue un factor pronóstico independiente de supervivencia de los pobres (p & lt; 0,001).
Conclusiones
Estos resultados indican que existe una correlación positiva entre los niveles de expresión y flotillin2 erbB2, flotillin2 tal vez implicado en la estabilización de erbB2 en la membrana plasmática, flotillin2 se correlaciona significativamente con la progresión del cáncer y de mal pronóstico en el cáncer gástrico
Visto:. Zhu Z, Wang J, Z Sun, Sun X, Wang Z, Xu H (2013) Flotillin2 expresión se correlaciona con los niveles de HER2 y de mal pronóstico en el cáncer gástrico. PLoS ONE 8 (5): e62365. doi: 10.1371 /journal.pone.0062365
Editor: José Najbauer, Universidad de la Escuela Médica de Pécs, Hungría
Recibido: 15 Febrero, 2013; Aceptado: March 20, 2013; Publicado: May 2, 2013
Derechos de Autor © 2013 Zhu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por becas de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81272718), el Fondo de Investigación de jóvenes Investigadores 'para el Programa de Doctorado de Educación Superior de China, (20122104120008) y el Fondo para la Investigación Científica de la primer hospital de la Universidad médica de China (FSFH1208). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción se conocen
Muchas proteínas de la membrana de plasma de estar involucrados en la proliferación celular, la adhesión celular, la motilidad celular y la invasión de células tumorales, lo que representa más de dos tercios de los objetivos de medicamentos actualmente conocidos. La membrana celular y proteínas asociadas son de interés sustancial en relación con diversos aspectos de tumor, de mecanismos carcinogénicos y metastásicos al diagnóstico molecular y la terapéutica [1]. Flotillins están asociados con invaginaciones vesiculares de la membrana plasmática, y actúan como reguladores de la transducción de señales [2]. Entre flotillin miembros de la familia, hay dos genes diferentes (Flotillin flotillin1 y 2), la expresión de proteínas flotillin2 Se ha informado en algunas líneas celulares de cáncer humano y muestras de tumor [3], [4], [5], [6]. Desde flotillin2 interactúa directamente con moléculas tales como receptores, quinasas, moléculas de adhesión y señalización de proteínas G, que actúa como un modulador de tumor a través de la regulación de la proliferación celular, la diferenciación, la apoptosis, la adhesión y la invasión [4].
Sobreexpresión de erbB2 (factor de crecimiento epidérmico humano receptor 2), también conocido como HER2, es asociada a la membrana de la tirosina quinasa que puede conducir a la activación de los sistemas de transducción de señales celulares, lo que resulta en los eventos de transformación celular y la proliferación celular asociados con el cáncer, como el de mama cáncer, cáncer de ovario y cáncer gástrico [7], [8], [9]. Alto nivel de expresión de erbB2 se ha correlacionado significativamente con el aumento de la invasión tumoral, la metástasis, la resistencia a la quimioterapia, y el mal pronóstico de los pacientes [10]. Estudios recientes demostraron que la proteína flotillin2, entre otras funciones, estaba implicado en los mecanismos y procesos endocítica tráfico celular, y se encontró que era en un complejo molecular con erbB2 [11]. Para entender si la estabilización de erbB2 en la membrana plasmática está mediada por flotillin2 y su importancia clínica, se realizó un análisis proteómico comparativo de membrana de cáncer gástrico humano.
En este estudio, se describe los niveles de expresión de erbB2 flotillin2 y son positivamente correlacionado en un nivel celular, así como en el tejido de cáncer gástrico y se muestra que erbB2 se internaliza y degradado por un mecanismo en el agotamiento del flotillin2. Por otra parte, el significado clínico patológica de flotillin2 se evaluó usando muestras de tejido de archivo y análisis estadístico. Se encontró que flotillin2 es un factor pronóstico independiente, también es un potencial nuevo biomarcador para la metástasis de los ganglios linfáticos. Nuestros datos facilitarán la comprensión de la carcinogénesis del cáncer gástrico y de la minería biomarcadores para el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad.
Materiales y Métodos
Muestras de Tejido y Seguimiento
se seleccionó total de 282 pacientes que se sometieron a cirugía para el cáncer gástrico entre enero de 2006 y diciembre de 2009 en el primer Hospital afiliado de la Universidad médica de china para este estudio. Todas las muestras de pacientes derivados fueron recolectados y archivados bajo protocolos aprobados por las Juntas de Revisión Institucional de la Universidad Médica de China Primer Hospital afiliado. El diagnóstico fue confirmado por al menos dos patólogos y puesta en escena se basa en los hallazgos patológicos de acuerdo con el séptimo American Joint Committee on Cancer directrices. La duración media de seguimiento fue de 51 (rango, 5-78) meses.
Los 282 pacientes que se sometieron a gastroctomy fueron sometidos a cerrar la observación clínica, incluyendo el pecho y la TC abdominal, nivel de CEA, y los análisis de sangre en intervalos de 2 a 3 meses y una gastroscopia anual. de supervivencia (OS) Las tasas globales se definen como el intervalo entre la cirugía inicial hasta la recurrencia demostrado clínicamente o radiológicamente o metástasis y la muerte, respectivamente. La fecha de finalización del estudio de seguimiento para llevar a cabo el análisis fue el 29 de junio de 2012.
Ética declaración
La aprobación ética para este estudio se obtuvo del Comité Ético de Investigación de la Universidad de Medicina China, China. Todos los pacientes con toma de tejido tumoral, así como muestras de tejidos normales gástricas firmaron un formulario de consentimiento antes de la extirpación quirúrgica del carcinoma gástrico para permitir esta investigación a realizar.
construcción TMA e inmunohistoquímica
Hematoxilina y eosina (H & amp; e) teñidas diapositivas fueron seleccionados para el tejido tumoral y el tejido no canceroso óptima adyacente al tumor (por lo menos 2 cm de la tumor) y TMA diapositivas se construyeron con un instrumento de agrupación manual de tejido. Dos núcleos se recogieron de cada uno, (FFPE) muestra de tejido de cáncer gástrico fijado con formalina y embebido en parafina de cada muestra normal de la mucosa gástrica usando un instrumento punzón de diámetro 1,0 mm. Las muestras del mismo paciente fueron vistos junto a la otra para asegurar condiciones de reacción similares para el tejido normal y tumoral de ese paciente. El análisis inmunohistoquímico se realizó en muestras FFPE como se describió anteriormente utilizando un kit de Envision (Dako Cytomation, Glostrup, Dinamarca) [12]. Olla de presión de recuperación de antígeno mediada se realizó en tampón de citrato (pH 6,0) durante 7 min. Las secciones se incubaron con 1 200 dilución de anti-flotillin2 (Santa Cruz, sc-25507) y erbB2 (sc-33684) durante la noche a 4 ° C, y después se incubaron con anticuerpo de cabra anti-ratón o anti-conejo Envision System Plus-HRP ( Dako Cytomation) durante 30 min a temperatura ambiente. Después de enjuagar tres veces en PBS durante 10 minutos cada uno, las secciones se incubaron con DAB durante 1 min, de contraste con hematoxilina Mayer, deshidratadas y montadas.
Evaluación de la tinción inmunohistoquímica
La inmunorreactividad se evaluó de forma independiente por dos investigadores que fueron cegados a los resultados del paciente. La evaluación se basa en la intensidad de la tinción y el alcance de la tinción. intensidad de la tinción de flotillin2 y erbB2 se puntuó como 0 (negativo), 1 (débil), 2 (moderada) y 3 (fuerte). grado de tinción se puntuó como 0 (0%), 1 (1-25%), 2 (26 a 50%), 3 (51-75%), y 4 (76 a 100%), dependiendo del porcentaje de positivos Las células teñidas. La suma de la intensidad de la tinción y las puntuaciones medida de tinción se usó como la puntuación final de la tinción. Las muestras se dividieron en tres grupos de acuerdo con sus puntuaciones generales: 0-1, negativo, 2-4, positivo débil y fuerte, 5-7
análisis FISH positivo para células de cáncer gástrico
la amplificación del gen erbB2 se determinó por el método de FISH de dos colores usando el kit de sondas de ADN Passvision HER2 (Vysis Inc. Downers Grove, IL, EE.UU.) de acuerdo con el protocolo del fabricante. La sonda de HER2-Spectrum naranja contiene una secuencia de ADN específica para el locus del gen humano erbB2 y se hibrida a la región 17q11.2-q12 del cromosoma humano. El CEP 17 (cromosoma sonda de enumeración 17) utilizado como control contiene DNA satélite alfa. El núcleo se contratinción con 40, 6-diamidino-2-fenilindol (DAPI). El modelo de ratones desnudos de cáncer gástrico (SGC-7901, MGC-803 y BGC-823) se realizaron como se describe anteriormente [13], [14]. Se observaron las diapositivas tumorales bajo BX60 microscopio de fluorescencia equipado con cámara digital (DP50) (Olympus, Tokio, Japón), y las imágenes fueron capturadas con el software del visor. Una célula se consideró para mostrar la amplificación cuando se encontró un grupo definido o más de 10 señales de erbB2.
Cultivo de células y transfección
líneas celulares de cáncer gástrico SGC-7901 (moderadamente diferenciado), MGC -803 y BGC-823 (pobremente diferenciado) fueron todos comprados a partir del banco de células de la Academia china de Ciencias. líneas celulares de cáncer se mantuvieron en RPMI 1640 (Hyclone ciudad, Logan, EE.UU.) suplementado con 10% FBS. Todas las líneas celulares se encontraban en una atmósfera humidificada de CO2 al 5% a 37 ° C. Para siRNA transfección, las células se sembraron en placas de seis pocillos a una densidad de 2 × 10
5 células /pocillo, 24 h antes de la transfección, siRNAs dirigidos que no se solapan partes de la secuencia de ARNm se utilizaron para flotillin2. Para el agotamiento de flotillin2, una piscina de dos diferentes siRNA con las secuencias de la orientación construyen GAGGUUGUGCAGCGCAAUU y GGAUGAAGCUCAAGGCAGA [15], las células se sembraron a cabo sin antibióticos, la producción de 24 h y se transfectaron usando el reactivo de transfección Lipofectamine (Invitrogen) de acuerdo con el fabricante de procedimiento. Después de 4 h de la transfección, el medio se cambió a medio completo de crecimiento que contiene suero y antibióticos, y las células se cultivaron durante 3 días antes de que se iniciaron los experimentos.
inmunofluorescencia, transferencia Western y QRT-PCR
Las células se lavaron dos veces con PBS frío y se lisaron en hielo en tampón RIPA con inhibidores de proteasa y se cuantificaron por el método BCA. 50 g Proteína lisados se resolvieron en 6% de gel de SDS poliacrilamida, se electrotransfirieron a membranas de fluoruro de polivinilideno (Millipore, Bedford, MA) y se bloquearon en leche en polvo desnatada al 5% en solución salina tamponada con Tris (pH = 7,5). Las membranas se inmunotransfirieron durante la noche a 4 ° C con anti-flotillin2 /erbB2 anticuerpos policlonales como IHC descritas anteriormente, respectivamente, a continuación, seguidos por sus respectivos anticuerpos secundarios. Las señales se detectaron por un aumento de quimioluminiscencia (Pierce, Rockford, IL). Por inmunofluorescencia, la unión del anticuerpo primario se visualizó por el anticuerpo anti-ratón IgG de cabra TRITC /conjugado con FITC, y las diapositivas fueron examinados por un microscopio de barrido láser confocal.
amplificaciones de PCR para la cuantificación de flotillin2, erbB2 y GAPDH ARNm en las células se realiza en un sistema LightCycler (Roche Applied Science) utilizando el kit DNA FastStart LightCycler Maestro SYBR Green I (Roche Diagnostics). En resumen, una mezcla maestra se prepara en el hielo, que contiene 1 l de ADN complementario, 2 l de ADN LC Maestro SYBR Green I Mix, 50 ng de cebadores, y MgCl2 4 mM. Las condiciones de amplificación para 40 ciclos consistían en desnaturalización a 95 ° C durante 10 s, hibridación a 65 ° C durante 10 s, y extensión a 72 ° C durante 10 s. Los productos se sometieron a un gradiente de temperatura 68-95 ° C a 0,1 ° C /s, con monitorización de la fluorescencia continua para producir curvas de fusión de los productos. Los niveles de expresión se normalizaron a la expresión de ARNm de erbB2.
El análisis estadístico
El χ
2 de ensayo o se utilizó la prueba exacta de Fisher para la proporción, según el caso, para analizar la relación entre flotillin2 y expresión de erbB2 y variables clínico. Las tasas de supervivencia fueron calculadas por el método de Kaplan-Meier y las diferencias entre las curvas de supervivencia se examinaron mediante la prueba de log-rank. Univariado de Cox de riesgos proporcionales de las regresiones se aplicaron para estimar el índice de riesgo individuales (HR). Las variables significativas en el análisis univariado (P & lt; 0,05) fueron entonces puestos en el análisis multivariante. El HR con un intervalo de confianza del 95% (IC) se midió para estimar el riesgo de peligro de factores individuales. P & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa. Los análisis se realizaron utilizando el software estadístico SPSS versión 19.0 del programa (SPSS Inc., Chicago, IL).
Resultados
Expresiones de flotillin2 y erbB2 en el cáncer gástrico
Las secciones teñidas de microarrays de tejidos (TMA) de 282 núcleos de tejido fueron evaluados en función de su intensidad de tinción inmunohistoquímica citoplasmática contra flotillin2 y la proteína erbB2. Las 282 muestras legibles incluyen carcinoma gástrico 282, 181 peri-carcinoma y 101 muestras de tejido epitelial gástrica normal. Las células tumorales mostraron tinción de membrana difusa típico de flotillin2 se puede encontrar en el carcinoma gástrico (Figura 1a) con la ubicación similar de erbB2 (Figura 1b), en no neoplásico gástrica mucosa, flotillin2 y erbB2 se ambos no expresadas. La tinción positiva de flotillin2 se muestra en 129 (45,7%) de 282 especímenes, erbB2 fue 59 (20,9%). La amplificación del gen de erbB2 se determinó mediante FISH de dos colores de xenoinjertos en ratones desnudos. Se observó amplificación del gen ErbB2 en un patrón de clúster (rojo) en el MGC-803, BGC-823 y las células SGC-7901, la sobreexpresión de erbB2 humano sólo en SGC-7901 celular de cáncer gástrico (Figura 2a-c).
expresión de la proteína Representante de flotillin2 (a) y erbB2 (B) en un núcleo de microarray de tejido fue tomado de un carcinoma gástrico. células de cáncer gástrico SGC-7901 se tiñeron con anti-erbB2, anticuerpo anti-flotillin2 respectivamente, el anticuerpo manchado se visualizó por el anticuerpo anti-IgG de ratón de cabra TRITC /conjugado con FITC, y los portaobjetos se examinaron con un microscopio de escaneo láser confocal. TRITC (erbB2) se muestra como rojo (C), FITC (flotillin2) como verde (D), y la combinación de verde y rojo se convierte en amarillo (E).
Se determinó la amplificación del gen HER2 por FISH. la amplificación del gen HER2 en un patrón de cluster (rojo) se observó en MGC-803, (B) BGC-823 y las células de cáncer gástrico (A) (C) SGC-7901, sobre la expresión de HER2 en células SGC-7901 humano. (D) Análisis de transferencia Western y (E) Cuantitativo en tiempo real PCR se accede por erbB2 y flotillin2 en la línea celular SGC-7901 después de la caída de flotillin-2. El estado de expresión de flotillin2 es muy concordantes con la de erbB2, siRNA se vectores en blanco, β-actina se utilizó como control interno.
Asociación entre las expresiones de flotillin2 con erbB2
Se analizó la localización celular de erbB2 y flotillins en SGC-7901 de células de cáncer gástrico. Hemos podido demostrar por microscopía confocal que flotillin2 parcialmente co-localizar con erbB2 en la membrana plasmática (Figura 1a-e). Nuestros datos muestran que la expresión de flotillin2 do tiene una correlación significativa con la de erbB2 (p & lt; 0,001) en la matriz de análisis inmunohistoquímico de tejidos (Tabla 1). Además, la interacción entre flotillins y erbB2 se pudo demostrar por inmunoblot (Figura 2d) y la calidad de los experimentos de RT-PCR (Figura 2E), derribando de flotillin2 endógena resultó en destrucción de erbB2. A continuación analizaron el impacto de flotillins en la internalización y la posterior degradación de erbB2. Como se describe a continuación, erbB2 y HER2 también tienen muchas relaciones de factores clínico-patológicos en común.
Asociación entre flotillin2 y clinicopathological factores
En este estudio, 282 pacientes con cáncer gástrico con tumores primarios suficientes los materiales y el tiempo de seguimiento estaban disponibles, cuyos tejidos se recogieron durante los últimos 6 años. Tabla 2 dio los estadísticos descriptivos de los parámetros medidos para estos pacientes. La duración media del seguimiento fue de 54 meses (rango 9-78 meses). La tasa de supervivencia global a 5 años (SG) fue de 48,2%
Hemos encontrado que el aumento de la expresión de flotillin2 y erbB2 se asoció significativamente tanto con el tipo histológico (p & lt; 0,001, respectivamente)., Grado Lauren (p & lt; 0,001, respectivamente) y la invasión linfovascular (p = 0,059 y p & lt; 0,001, Tabla 2). Además, flotillin2 fue significativamente correlacionado con el tamaño del tumor (p = 0,006), la etapa T (p = 0,001) y la metástasis de los ganglios linfáticos (p = 0,033, Tabla 2). Sin embargo, no se observó correlación significativa entre flotillin2 expresión y otros parámetros como la edad, el género, la ubicación, el tipo y la metástasis hepática macroscópica.
Expresión de flotillin2 en relación con el pronóstico
El uso de regresión de riesgos proporcionales de Cox modelo, las relaciones univariadas entre las características del tumor y los resultados de los pacientes se obtuvieron (Tabla 3). De los 282 pacientes analizados, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la SG, con un mal resultado para los pacientes con mayor tinción de flotillin2 y erbB2. Otros factores predictivos que se han encontrado que se correlaciona con la SG fueron la edad (p = 0,042), tamaño (p = 0,001), el tipo macroscópico (P = 0,001), Pt (P & lt; 0,001) y la etapa PN (P & lt; 0,001) (tabla 3). Mediante la prueba de log-rank, hubo diferencias significativas en la SG entre los pacientes positivos y negativos de flotillin2 y erbB2 (P & lt; 0,001, respectivamente) en todos los pacientes se muestran en la Figura 3. Los pacientes
(A) con un erbB2 -positivo tumor mostró una supervivencia significativamente más corto después de la cirugía que aquellos con un tumor erbB2-negativos (p = 0,014). (B) Los pacientes con un tumor flotillin2-positivos mostraron el peor resultado. Alta flotillin-2 y la expresión de erbB2 se correlacionan significativamente con un mal resultado para el paciente (p & lt; 0,001).
Continuación, se utilizó un modelo de regresión de riesgo proporcional multivariado
Cox para determinar qué factores eran conjuntamente predicativo de OS. Las variables que se pensaba que eran significativas en el análisis univariado fueron incluidos en el análisis. La importancia, ajustado por otras covariables, se da en la Tabla 4. El análisis multivariado del efecto conjunto de flotillin2 y erbB2 con otros factores pronósticos mostraron que Pt (P & lt; 0,001) y la etapa PN (P & lt; 0,001) flotillin2 (HR = CI 1.485, 95%: 1,278 a 1,725, P & lt; 0,001) era un mejor marcador independiente de pronóstico de erbB2 (HR = 1,375, IC del 95%: 1,133 a 1,947 p = 0,004) para el sistema operativo (Tabla 4)
Discusión
La evaluación de los factores pronósticos biológicos es de importancia clínica, especialmente para una enfermedad con mal pronóstico como el cáncer gástrico. El presente estudio confirma la expresión constitutiva de flotillin2 en muestras de tejido de cáncer gástrico y líneas celulares, también encontramos que flotillin2 fue un factor de mal pronóstico independiente de la supervivencia global de los pacientes con cáncer gástrico. Además, el presente estudio mostró, por primera vez, una relación positiva entre las expresiones de flotillin2 y HER2 en cáncer gástrico. En el estudio anterior, Pust et al. (2012) encontraron que las líneas celulares de cáncer de mama derivadas de metástasis a distancia mostraron un mayor nivel de mRNA flotillin y expresiones de proteínas que las derivadas de cáncer gástrico primario. Por lo tanto, se explicó el papel de flotillin2 como un modulador tumor de tejido y la etapa específica, donde actúa como un inhibidor o promotor de la formación y progresión del tumor en función de sus socios de interacción de proteínas, tales como receptores de factores de crecimiento o moléculas de adhesión celular [11] . Nuestros resultados están de acuerdo con esta descripción porque la expresión flotillin2 en el presente estudio se correlacionó positivamente con la expresión de HER2, que se correlacionó positivamente con mal pronóstico en el cáncer gástrico.
Los datos de dos publicaciones recientes indican que flotillin tiene un papel funcional en receptor de señalización de la tirosina quinasa, especialmente en la activación de la señalización de la quinasa MAP y la regulación de la señalización de FGF en células HeLa [16], [17]. En las células de cáncer de mama SKBR3, el resultado de que la fosforilación de Akt se reduce al agotarse el flotillin-2, pero no después de flotillin-1 desmontables, de acuerdo con nuestros datos. Por lo tanto, los receptores tirosina quinasas o vías de señalización de la quinasa de tirosina mediada por receptor puede ser regulada por flotillins en diferentes formas y /o de una manera específica del tipo celular, es posible que las diferentes vías de señalización desencadenadas por erbB2 se regulan por cualquiera flotillin2. Sin embargo, los niveles de erbB2 reducidos provocados por flotillin2 apoyo desmontables nuestra hipótesis de una estabilización flotillin2 mediada de erbB2. Se sabe
ErbB2 que se asocia con un mal pronóstico en el cáncer gástrico, flotillins se han descrito que se asocia con tumor génesis. Hemos demostrado que flotillin2 co-localiza con erbB2 en la membrana plasmática y desempeña un papel funcional en la regulación de erbB2 en el cáncer gástrico. Alta expresión de flotillin2 se asocia con un mal pronóstico y menor tiempo de supervivencia, y surge como un potencial predictor de recaída en el cáncer gástrico. Se ha informado de que los receptores de estrógeno estaban implicados en la carcinogénesis gástrica y flotillin2 interactúa con los receptores [18], [19], lo que indica un impacto significativo de la función flotillin2 en el desarrollo de cáncer gástrico. Por otra parte, sobre la base de nuestros estudios de microarrays de tejidos, la sobreexpresión flotillin2 fue altamente asociada con un aumento de la migración celular y transformación maligna que conduce a la afectación ganglionar y una mayor capacidad de invasión. En nuestro estudio, elevado flotillin2 y HER2 ambos mostraron una correlación significativa con el tipo histológico (P & lt; 0,001 ambos), grado Lauren (P & lt; 0,001 ambos), mientras que flotillin2 también reciben una gran relevancia con la etapa T (P & lt; 0,001) y los ganglios linfáticos metástasis (P = 0,033). Esta correlación fuerte sugiere que flotillin2 se puede utilizar como un biomarcador para identificar subconjuntos de pacientes con cáncer gástrico con un fenotipo más agresivo. El análisis multivariado demostró flotillin2 sirve como marcador pronóstico para predecir mejor el riesgo de metástasis y la recurrencia (HR = 1,485 IC 95%: 1,278-1,725) de Her2 (HR = 1,375 IC 95%: 1,133-1,947) para el sistema operativo. Proponemos que flotillin2 sobreexpresión puede contribuir al aumento de la proliferación y el desarrollo de cáncer gástrico.
En conclusión, esta es la primera demostración de una correlación positiva entre los niveles de flotillin2 y erbB2 en células cultivadas de cáncer gástrico, así como en los tejidos. Por otra parte, el nivel de expresión flotillin2 se correlaciona con mal pronóstico en el cáncer gástrico, lo que indica que flotillin2 podría ser un biomarcador pronóstico para el cáncer gástrico. Se ha encontrado que los tumores que sobreexpresa ErbB2 tienen más probabilidades de ser resistentes al tratamiento con un (/Herceptin trastuzumab), la terapia basada en anticuerpos, que se ha convertido en el tratamiento de primera línea clínica en pacientes con erbB2-overexpressing cáncer gástrico metastásico [20] , [21]. Sin embargo, incluso en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, más de 20% de los pacientes con erbB2-sobreexpresión no muestran respuesta al tratamiento. Por lo tanto, por la orientación expresión flotillin2, nuevas estrategias en el tratamiento del cáncer se pueden desarrollar.