Extracto
Un programa organizado de cuello uterino basado en la población de detección de cáncer (OCCSP) se introdujo en Polonia en 2006. en este estudio hemos tratado de analizar si los parámetros seleccionados relacionados con el cáncer cervical invasivo (CCI) de los pacientes diagnosticados en dos centros de oncología ginecológica distantes cambiaron después de la primera ronda de cribado de la ejecución del programa durante el periodo 2006-2008. Hemos llevado a cabo un análisis retrospectivo transversal de 189 mujeres con diagnóstico de ICC entre 2002-2005 (directamente antes de la introducción del programa) y 165 pacientes diagnosticados entre 2009 a 2012 (justo después de la primera ronda de selección del programa) y se comparó su edad el momento del diagnóstico, la histología, el estadio de los tumores y la supervivencia global (SG). La edad media de los pacientes diagnosticados en los años 2002-2005 y 2009-2012 fue de 52,1 y 52,6 años, respectivamente. Los carcinomas de células escamosas constituido el 90,5% y el 86,1% de los tumores diagnosticados en los años 2002-2005 y 2009-2012, respectivamente, y el resto de los tumores tenían glandulares y otros. 74,5% y el 61,0% de las mujeres diagnosticadas en los años 2002-2005 y 2009-2012, respectivamente tenido temprana CPI (FIGO-Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia etapas I-IIA) y el resto tenían enfermedad avanzada (FIGO IIB-IV). Hemos notado diferencias significativas en la edad media de los pacientes, la histología de los tumores y la SG de los pacientes con ICC diagnosticados antes y después de la primera ronda de cribado de OCSSP en Polonia. Las etapas avanzadas de la CPI fueron diagnosticados con mayor frecuencia después de la introducción de OCSSP. Los cambios sólo en algunos parámetros clínicos de los pacientes con ICC se observaron antes y después de la primera ronda de cribado de OCSSP en Polonia pero la SG de los pacientes sigue siendo el mismo
Visto:. Nowakowski A, M Cybulski, Buda I, I Janosz , Olszak-Wąsik K, Bodzek P, et al. (2016) Cáncer Cervical Histología, estadificación y supervivencia antes y después de la Aplicación del Programa de investigación cervical organizado en Polonia. PLoS ONE 11 (5): e0155849. doi: 10.1371 /journal.pone.0155849
Editor: Marcia Lopes Edilaine Consolaro, Universidad Estatal de Maringá /Universidade Estadual de Maringá, Brasil |
Recibido: 10 Febrero de 2016; Aceptado: 5 Mayo de 2016; Publicado: 19 de mayo de 2016
Derechos de Autor © 2016 Nowakowski et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan disponibilidad
Datos:. Los pacientes individuales 'datos no se presentan ya que no pueden hacerse públicos con el fin de proteger la privacidad del paciente. datos anónimos se presentan de una manera colectiva y el conjunto completo de datos detallados anónimos de los pacientes está disponible de autores que lo soliciten
Financiación:.. Los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Compitiendo intereses: Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
detección del cáncer cervical basados en citología
tiene un potencial para reducir en gran medida tanto la incidencia y la mortalidad por cáncer de cuello uterino invasivo (CCI) [. ,,,0],1]. Datos muy recientes confirman que los programas de detección de cáncer cervical eficaces reducir la incidencia de carcinoma de células escamosas (SCC), pero no adenocarcinoma (ADC) del cuello del útero [2]. Además, las mujeres que participan en el cribado son diagnosticados en etapas tempranas de la enfermedad invasiva [3]. Como resultado, la introducción de los programas de cribado basados en la población en los países nórdicos permitió la supervivencia prolongada de los pacientes con ICC [4].
Según los datos EuCAN para el año 2012 [5] Polonia filas 17 y 11, respectivamente, más alta de Europa para la incidencia de ICC y mortalidad con la edad estandarizada de incidencia y mortalidad Las tasas de 15,3 y 7,4 /100 000. Esto corresponde a 3513 nuevos casos y 1858 muertes al año relacionadas con la CPI [5]. 1 años, la prevalencia de 3 años y 5 años se estima en: 2971, 7497, 10846 casos respectivamente. ICC fue el tipo de cáncer más común en las mujeres polacas en 1960-s, pero tanto la incidencia de la CPI y la mortalidad ha ido disminuyendo constantemente desde entonces sin cambios evidentes en la dinámica de las tendencias a lo largo de la última década [6]. CPI constituyó el 3,72% de todos los cánceres diagnosticados en mujeres polacas y fue responsable de 3,98% de todas las muertes relacionadas con el cáncer en 2013 [7].
Organizado programa de cribado de cáncer de cuello uterino (OCCSP) en Polonia se introdujo en 2006, y dentro de años 2006-2008 todas las mujeres elegibles de entre 25-59 años de edad recibieron una invitación por escrito a someterse a una prueba de Papanicolau en la primera ronda de selección del programa. El programa fue implementado en todo el país en 2006 con la plena disponibilidad de los frotis libre de cargo en cada clínica ginecológica que posee un contrato con el Fondo Nacional de Salud. el registro de datos completo en una base de datos electrónica central comenzó a partir del 1
de enero de 2007. A través de todo el curso del programa de la tasa de cobertura del cribado organizado fluctuó entre 21,3% y 26,8% [6]. Recientemente hemos descrito el curso del programa en detalles y sugirió que no ha tenido un impacto evidente en las tendencias de incidencia y mortalidad a corto plazo de cáncer de cuello uterino en [6] Polonia. Esto podría estar relacionado con la baja cobertura de la OCCSP y sólo el cumplimiento parcial del programa con las directrices europeas. Sin embargo a pesar de la cobertura estable y baja de la prueba de Papanicolaou por invitación registrados en la OCCSP, los datos basados en cuestionarios sugieren que la participación en el cribado del cáncer de cuello uterino (ya sea organizada u oportunista) aumentó notablemente entre 2004 y 2011 [8,9]. Puede reflejar una mayor conciencia en relación con la introducción de OCCSP, acompañando campañas sociales y la educación de las mujeres que se someten a la prueba de Papanicolaou, pero fuera del programa organizado en el llamado cribado oportunista [10].
Para investigar más a fondo si la implementación organizada del programa de cribado cervical en Polonia tuvo un impacto general sobre el cáncer de cuello uterino en nuestro país, se ha analizado la histología, la puesta en escena y la supervivencia de los pacientes con diagnóstico de ICC antes de la introducción y después de una ronda completa de la OCCSP.
material y Métodos
Diseño del estudio
Hemos llevado a cabo un estudio transversal retrospectivo de los pacientes con ICC diagnosticados y tratados en dos centros de oncología ginecológica distantes en Polonia: el Departamento de Ginecología oncológica y Ginecología, Militar Instituto de Medicina de Varsovia y el Departamento de Obstetricia, Ginecología y Ginecología Oncológica, Universidad médica de Silesia en Bytom. Se seleccionaron estas dos entidades, ya que proporcionan servicios de oncología ginecológica especializados para las poblaciones urbanas y rurales de dos regiones distantes de Polonia con el mayor número de habitantes: Mazovia y Silesia distritos. Por lo tanto cohortes de pacientes tratados por ICC en estos centros deben ser bastante representativa de los pacientes con diagnóstico de ICC en el país.
Los grupos de estudio y métodos
Se incluyeron tres cientos cincuenta y cuatro mujeres con diagnóstico de ICC en el estudio y compuesto por dos cohortes. La primera cohorte consistió en 189 pacientes diagnosticados en los años 2002-2005 (antes del inicio del programa) y el segundo incluyó a 165 pacientes diagnosticados en el periodo de 2009 a 2012 (después de la primera ronda de cribado del programa en los años 2006-2008). Los análisis se realizaron para los dos grupos de edad: & lt; 60 y ≥ 60 años desde el límite de edad de las mujeres elegibles para el OCCSP es de 59 años. El diagnóstico en todas las mujeres se obtuvo antes de cualquier inicio del tratamiento y cada mujer fue incluido en el análisis de una sola vez. La histología de los tumores se clasifican de acuerdo a la clasificación de la OMS [11], y todos los casos se dividieron en tres grupos histológicos: el carcinoma de células escamosas (SCC), adenocarcinoma (ADC) y otros diagnósticos. El estadio clínico de la ICC se clasifican en función de la FIGO (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia) 1994 y de acuerdo con la clasificación FIGO etapa, los casos fueron clasificados como temprano (IA-IIA) y avanzados (IIB-IV) de la enfermedad [12]. Todas las mujeres fueron seguidos desde el momento del diagnóstico hasta la muerte o el final del período de seguimiento (febrero 1
st, 2015). La supervivencia global (OS) se calcula en meses y se define como el intervalo de tiempo desde la fecha de la cirugía primaria a la fecha de la muerte (falla) o al final del seguimiento para las mujeres que estaban vivos (censurado). La aprobación ética para llevar a cabo el estudio fue concedida por el Comité de Ética de Investigación del Instituto Médico Militar, Varsovia, Polonia. Ya que era un estudio retrospectivo y algunos pacientes habían fallecido, obtener el consentimiento por escrito no era posible. El uso de los datos en las fechas de la muerte de los individuos incluidos en el estudio fue aprobado por las autoridades de la Caja Nacional de Salud en Polonia. los datos individuales de los pacientes no se presentan ya que no pueden hacerse públicos con el fin de proteger la privacidad del paciente. Anonimised los datos se presentan de una manera colectiva y el conjunto completo de datos de los que se detallan anonimised pacientes está disponible de autores que lo soliciten.
El análisis estadístico
La normalidad de las variables continuas se analizaron mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov y la prueba W de Shapiro-Wilk. Las diferencias entre las variables con distribución normal se analizaron con la prueba t. Se utilizó Chi
2 test de Pearson para el análisis estadístico de las relaciones entre las variables categóricas u ordinales. El efecto de los parámetros clínico-patológicas de supervivencia de los pacientes se evaluó mediante el método de Kaplan-Meier y log-rank test. Un análisis multivariante se realizó de acuerdo con el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Los resultados con un 2 unilateral P & lt; 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando Statistica ver. 9.0 (StatSoft. Inc., Tulsa, OK 74104, EE.UU.) y el software R ver. 3.1.2 (http://www.r-project.org/).
Resultados
Características de los pacientes se presentan en la Tabla 1. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la edad media, la edad estructura (& lt; 60 y ≥ 60 años) y la histología entre los grupos de estudio-antes y después de una ronda de cribado organizado. ICC avanzada fueron significativamente más frecuentes en las mujeres diagnosticadas durante el período 2009-2012 en comparación con el período 2002-2005 (39,0% vs 25,5%, p = 0,007, Tabla 1). Período de seguimiento varió de 0 a 156 meses (mediana de 57,5 meses). Al final del seguimiento (1 de febrero
st, 2015) 126 (35,6%) mujeres había muerto. La diferencia en la SG para todos los pacientes con diagnóstico de ICC antes de la introducción del cribado organizado (2002-2005)
vs
mujeres diagnosticadas después de una ronda de detección completo (2009-2012) no fue significativa; p = 0,157 (prueba de log-rank); (Fig 1A). También hubo diferencias significativas en la SG cuando se comparan los dos períodos de tiempo (2002-2005
vs
2009-2012) estratificada por edad (& lt; 60 y ≥ 60 años, p & gt; 0,05); (Fig 1B-1C). En todos los pacientes (dos periodos: 2003-2005 y 2009-2012 combinado), la SG fue significativamente mayor en los pacientes más jóvenes (& lt; 60 años); p = 0,019 (prueba de log rank); (Fig 1D). En todos los pacientes (tanto combinado 2003-2005 y 2009-2012) OS no fue diferente para los pacientes con SCC
vs
ADC y otras histologías (p = 0,896, prueba de log-rank); (Fig 1E). SG fue significativamente menor en mujeres con ICC avanzada que aquellos con ICC temprano en todos los pacientes analizados, también cuando se estratificó por edad (& lt; 60 y ≥ 60 años, p & lt; 0,001, prueba de log-rank); (Fig 1F-1H). También en pacientes diagnosticados antes de la introducción de la proyección (2003-2005) y después de una ronda completa (2009-2012) SG fue significativamente menor en mujeres con ICC avanzada que con temprano (CPI p & lt; 0,001); (Fig 2A-2B). En el análisis multivariado, sólo la fase de la enfermedad era un factor de riesgo independiente para el sistema operativo (razón de riesgo (HR) = 3.094, 95% intervalo de confianza (IC) 2,156 a 4,439, p & lt; 0,001); (Tabla 2). Sin embargo, se detectaron riesgos no proporcionales a la edad y etapa de la enfermedad (prueba de riesgos proporcionales, P = 0,031 y P & lt; 0,001, respectivamente). El efecto de la edad fue aumentando y el efecto de la etapa fue disminuyendo con el tiempo.
(A) Las mujeres de todas las edades con diagnóstico de cáncer cervical (CC) antes de la introducción del cribado organizado (2002- 2005)
vs
mujeres diagnosticadas después de una ronda de cribado (2009-2012). (B) Las mujeres & lt; 60 años de edad con diagnóstico de CC antes de la introducción del cribado organizado (2002-2005)
vs
mujeres diagnosticadas después de una ronda de cribado (2009-2012). (C) Las mujeres ≥ 60 años de edad con diagnóstico de CC antes de la introducción del cribado organizado (2002-2005)
vs
mujeres diagnosticadas después de una ronda de detección completo (2009-2012). (D) Las mujeres diagnosticadas con CC antes de la introducción del cribado organizado y después de una ronda de cribado de acuerdo con la edad al momento del diagnóstico: & lt; 60 años
vs
≥ 60 años. (E) Las mujeres diagnosticadas con CC antes de la introducción del cribado organizado y después de una ronda de cribado de acuerdo con el tipo histológico de la CC: SCC
vs
ADC y otros tipos. (F) Las mujeres diagnosticadas con CC antes de la introducción del cribado organizado y después de una ronda de cribado de acuerdo con el estadio clínico de la CC: temprana
vs
avanzado. (G) Las mujeres & lt; 60 años de edad (las mujeres diagnosticadas con CC antes de la introducción del cribado organizado y después de una vuelta de selección) de acuerdo con el estadio clínico de la CC: temprana
vs
avanzado. (H) Las mujeres ≥ 60 años de edad (mujeres con diagnóstico de CC antes de la introducción del cribado organizado y después de una ronda de cribado) de acuerdo con el estadio clínico de la CC: temprana
vs
avanzado. CC, cáncer de cuello uterino; SCC, carcinoma de células escamosas; ADC, adenocarcinoma; Otros tipos incluyen: un caso de carcinoma macrocelular, dos casos de carcinoma adenoescamoso, un caso de carcinoma microcelular y macrocelular cada uno, uno de los casos de tipo histológico indeterminado; A principios CC-FIGO (Sociedad Internacional de Ginecología y Obstetricia 1994 sistema de estadificación) I-IIa; Avanzada CC-FIGO IIb-IV
Leyenda:. Mujer (A) con diagnóstico de CC antes de la introducción del cribado organizado (2002-2005) de acuerdo con el estadio clínico de la CC: temprana
vs
avanzado. (B) Las mujeres diagnosticadas con CC después de la introducción del cribado organizado (2009-2015) de acuerdo con el estadio clínico de la CC: temprana
vs
avanzado. CC, cáncer de cuello uterino; A principios CC-FIGO (Sociedad Internacional de Ginecología y Obstetricia 1994 sistema de estadificación) I-IIa; Avanzada CC-FIGO IIb-IV.
Discusión
CPI incidencia y la mortalidad han disminuido desde hace varias décadas en Polonia sin embargo, como hemos demostrado recientemente, no hubo cambios significativos de las tendencias relacionadas con la reciente introducción de la OCCSP en 2006/2007 [6]. La tasa de cobertura de la OCCSP ha sido bajo, alrededor de ~ 20-25% y estable, pero se ha producido un aumento de la participación en el cribado oportunista [8,9], que podría ser un efecto indirecto del aumento de la conciencia en relación con la información y las campañas educativas dirigidas . en el OCCSP
en nuestro estudio hemos investigado más a fondo si la primera vuelta completa (tres años) de aplicación de la OCCSP tuvo un impacto en varios parámetros relacionados con la CPI en Polonia como: la edad al momento del diagnóstico, la histología de tumores, etapa de la enfermedad en el momento del diagnóstico y la supervivencia de los pacientes. Para ello, se compararon estos parámetros en dos cohortes de mujeres diagnosticadas en dos centros de oncología ginecológica distantes en dos períodos de cuatro años: 1) directamente antes de la aplicación de la OCCSP (2002-2005) y 2) después de una ronda de detección completo (2009 -2012). Hemos puesto de manifiesto que no existen diferencias significativas en la edad media de los pacientes diagnosticados antes y después de la implementación del cribado organizado. La edad media de los pacientes en nuestras cohortes (51,0 y 52,0 años, respectivamente, para las cohortes diagnosticados antes y después de la implementación del cribado) es muy similar a la obtenida en otra cohorte de pacientes con diagnóstico de ICC en un periodo comparable (51,0 años) [13] en Polonia, que confirma la credibilidad de los resultados. Sin la existencia de la detección, la edad de diagnóstico se vería influenciada principalmente por factores naturales de riesgo tales como la exposición al virus del papiloma humano (VPH), actividades sexuales, el tabaquismo y el uso de anticonceptivos. Aunque algunos datos indican influencia de la proyección de la edad media de los pacientes con ICC [14], nuestros datos indican que no hay impacto de la aplicación de la OCCSP en este parámetro durante un breve periodo de tiempo en Polonia.
Los dos histológico más frecuente tipos de ICC son: SCC y ADC. ADC constituye alrededor del 5% del total de la CPI en todo el mundo [15] Sin embargo, en algunos países, ADC tasa relativa está aumentando y alcanzó el 25% [14]. Estas tendencias son típicos de los países con cribado citológico muy eficaz y se han observado para EE.UU., algunas provincias de Canadá, los países nórdicos y partes de Italia [16]. Esto se debe a la proyección ha sido eficaz principalmente en la prevención de SCC con un potencial menor para disminuir la incidencia de ADC invasiva [17]. Mientras que la citología permite la detección precoz y el tratamiento de los precursores de SCC, la identificación de adenocarcinoma
In situ gratis (AIS), un precursor directo de la ADC invasiva, mediante citología y colposcopia rutina es menos eficaz, y está influenciado por la variación en el la calidad y la cobertura de cribado citológico [18-22]. En nuestro estudio hemos observado un descenso en las tasas de SCC y un aumento de la ADC al comparar las cohortes de pacientes con diagnóstico de ICC antes de la aplicación y después de una ronda de la OCCSP pero la diferencia no fue significativa. Es posible que la diferencia alcanzaría un nivel de significación durante un periodo de observación más largo y el uso de los datos de las cohortes más grandes.
Histología de la CPI no influyó en la supervivencia en ambos grupos combinados (antes y después de una vuelta de selección) en nuestro estudiar. Existen datos contradictorios en la literatura sobre este tema; la mayoría indicó peores tasas de mortalidad pronóstico y la supervivencia, más alta de recaídas y en pacientes con ADC [23-27] y otros valores iguales para SCC y ADC y carcinoma de células claras [14,28]. Algunas directrices internacionales indican que la histología glandular puede ser un factor de riesgo de recurrencia [29]. En nuestra ADC centros en pacientes con ICC también se considera como un factor de riesgo y el tratamiento es más agresivo, por ejemplo, mujeres incluso operados radicalmente con ADC se someten a la terapia adyuvante. Este podría ser el responsable para el sistema operativo similar de pacientes con SCC y aquellos con ADC en combinación con otros tipos de ICC y en nuestro estudio.
Hemos encontrado que las mujeres mayores de cribado (≥ 60 años) con diagnóstico de ICC en Polonia tener un sistema operativo peor que los más jóvenes. Datos muy recientes de Suecia también confirman un peor pronóstico de los pacientes de 65 años o por encima del cual se relaciona con el diagnóstico tardío en estadios avanzados [30]. Además, nuestros datos indican que la etapa de diagnóstico es el factor más importante que influye en la supervivencia son concordantes con numerosas observaciones anteriores [12].
El resultado más sorprendente de nuestro estudio es una proporción significativamente mayor de pacientes con diagnóstico de avanzada CPI (FIGO IIB-IV) después de la implementación de la primera ronda de la OCCSP que antes. Varios factores pueden ser responsables de este hallazgo. En primer lugar, es posible que se han detectado los casos más frecuentes de cánceres avanzados pero asintomáticos después de la implementación de la detección. En segundo lugar, aunque CC puesta en escena debe ser puramente clínica [12], eclipsando de varios pacientes con metástasis a distancia podría haber tenido lugar en nuestras instituciones debido a un mayor acceso a la tomografía computarizada, resonancia magnética y Positrone de imagen magnética. A pesar de un diagnóstico más común de los casos avanzados después de la introducción de OCCSP, la supervivencia era la misma, la cual podría estar relacionado con los avances en las modalidades de tratamiento de los pacientes con estadios más avanzados de la CPI por ejemplo, novedosas técnicas de radioterapia. El acceso a modernas técnicas de radioterapia se ha incrementado dramáticamente en Polonia entre 2006-2012, debido principalmente a las inversiones con el Programa Nacional de lucha contra el cáncer [31].
Somos conscientes de las limitaciones de nuestro estudio que incluyen la cruzada diseño seccional y un corto intervalo de tiempo entre las cohortes de pacientes analizados. Sin embargo, un análisis a nivel nacional más amplio basado en los datos recogidos por el Registro Nacional del Cáncer (NCR) sería inviable en la actualidad. La calidad de los datos, especialmente en cuanto a la histología y la estadificación de los pacientes con cáncer, recogida por el NCR es insuficiente en Polonia para realizar este tipo de análisis. Así que nuestro enfoque transversal fue la más factible en este momento para evaluar brevemente impacto de la aplicación de la OCCSP en ICC en Polonia. OCCSP se presentó hace menos de diez años y que queríamos para determinar su influencia en la CPI en el país. La selección de las dos instituciones oncológicas ginecológicas grandes que prestan servicios para los dos distritos más poblados en Polonia para nuestro análisis debe proporcionar una aproximación razonable de las características clínico-patológicas de las mujeres con ICC diagnosticados en todo el país. La nueva edición del programa de cribado está siendo actualmente preparado y requerirá mejoras en base a la evaluación de la primera edición de la OCCSP [6], que debe incluir los resultados de nuestro análisis.
Conclusiones
para concluir, no hay ninguna diferencia en la supervivencia de los pacientes con diagnóstico de ICC antes y después de la implementación de la OCCSP en Polonia en 2006/2007. Las mujeres de edad con diagnóstico de ICC por encima de la edad de cribado tienen peor OS. Las etapas avanzadas de la CPI fueron diagnosticados con mayor frecuencia después de la introducción de la proyección, pero este hallazgo, se requerirá una percepción adicional. Hay un cambio significativo hacia la histología no glandular que se diagnostica con mayor frecuencia después de la introducción de OCCSP. Etapa de la enfermedad en el momento del diagnóstico sigue siendo el factor más influyente para el sistema operativo en mujeres con diagnóstico de ICC en Polonia.