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PLOS ONE: Infección H1N1pdm influenza en pacientes con cáncer hospitalizados que: Evolución clínica y Análisis Viral

2015/11/14


Extracto

Antecedentes

El nuevo virus de gripe pandémica (H1N1pdm) causó una considerable morbilidad y mortalidad en todo el mundo en el año 2009. El objetivo del presente estudio fue evaluar la evolución clínica, la duración de la excreción del virus, la evolución H1N1pdm y la aparición de resistencia a los antivirales en pacientes con cáncer hospitalizados con infecciones graves H1N1pdm durante el invierno de 2009 en Brasil.

Métodos

Se realizó un estudio de cohorte prospectivo en un solo centro en una centro de cáncer en Río de Janeiro, Brasil. Se evaluaron los pacientes hospitalizados con cáncer y un diagnóstico confirmado de gripe A H1N1pdm. Las principales medidas de resultado en este estudio fueron la mortalidad hospitalaria, duración de la replicación viral, la persistencia viral y los análisis funcionales y moleculares de H1N1pdm susceptibilidad a oseltamivir.

Resultados

Un total de 44 hospitalizados pacientes con sospecha de síndrome gripal fueron seleccionados. Un total de 24 había diagnosticado infecciones H1N1pdm. La mortalidad hospitalaria global en nuestra cohorte fue del 21%. Trece (54%) de los pacientes requieren cuidados intensivos. La edad media de la cohorte estudiada fue de 14,5 años (3-69 años). Dieciocho (75%) pacientes habían recibido quimioterapia en el mes anterior, y 14 fueron neutropenia en el inicio de la influenza. Se evaluaron un total de 10 pacientes por su duración de la replicación viral, y 5 (50%) está representada derramamiento viral prolongada (mediana 23, rango = 11-63 días); sin embargo, esto no se asoció con la aparición de un virus H1N1pdm resistente. Se observó la evolución viral en muestras recogidas secuencialmente.

Conclusiones

A de la gripe prolongada H1N1pdm derramamiento se observó en pacientes con cáncer. Sin embargo, no se detectó resistencia al oseltamivir. Tomados en conjunto, nuestros datos sugieren que los pacientes con cáncer gravemente enfermos pueden constituir un reservorio de virus de la pandemia con implicaciones importantes para la propagación viral

Visto:. Souza TML, Salluh JIF, Bozza FA, Mesquita M, M Soares, Motta FC, et al. (2010) La infección H1N1pdm influenza en pacientes con cáncer hospitalizados que: Evolución clínica y análisis viral. PLoS ONE 5 (11): e14158. doi: 10.1371 /journal.pone.0014158

Editor: Michael B. Fessler, Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental, Estados Unidos de América

Recibido: 11 Julio, 2010; Aceptado: 27 Octubre 2010; Publicado: noviembre 30, 2010

Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la declaración Creative Commons Public Domain que estipula que, una vez colocado en el dominio público, este trabajo puede ser reproducido libremente, distribuir, transmitirse, modificarse, construida sobre, o de otra forma utilizado por cualquier persona con cualquier objeto lícito

Financiación:. El trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional de Cáncer (www.inca.gov.br), del Instituto Oswaldo Cruz /Fiocruz ( www.ioc.fiocruz.br) y el Ministerio de Salud de Brasil /Decit (http://dtr2001.saude.gov.br/sctie/decit/index.htm). El Dr. Soares, el doctor y el doctor Siqueira Bozza se apoya en parte por becas de investigación individuales del CNPq (www.cnpq.br). El Dr. Souza utiliza, en parte, las becas de investigación individuales de FAPERJ (www.faperj.br). FAPERJ /SESDEC /CNPq proporcionó la subvención#E-26 /110.778 /2010 (PPSUS - DECIT /SCTIE /MS). Gracias también a la COI /Fiocruz para proporcionar una beca de doctorado MM. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

la aparición de la nueva influenza a /H1N1 virus pandémico (H1N1pdm) afectó significativamente la utilización de los recursos sanitarios y el aumento de la morbilidad y la mortalidad en niños y adultos jóvenes [1], [2]. De abril a septiembre de 2009, durante el otoño /invierno en el hemisferio sur, Brasil experimentó la primera oleada del virus H1N1pdm, y para el final de diciembre de 2009, más de 1.600 muertes relacionadas con el H1N1pdm había sido reportado en Brasil [3].

al salir de datos sobre la evolución clínica de la infección severa H1N1pdm han permitido la identificación de grupos de alto riesgo, que incluyen las mujeres embarazadas y los pacientes con obesidad mórbida [4], [5]. Sin embargo, un análisis del impacto de este nuevo virus en una población altamente susceptible, como los pacientes con cáncer, a través de puntos de vista clínicos y virológicos, debe destacarse [6], [7], [8], [9], [10 ], [11]. La presentación clínica atípica de infecciones de gripe en pacientes con cáncer, lo que retrasa la sospecha clínica, el tratamiento antiviral y una adecuada prevención de la transmisión viral, es un reto importante para la gestión clínica en esta población [12]. Los pacientes de cáncer son más propensos a sufrir de infecciones graves de la gripe estacional [12], [13], [14] y virus prolongado, como ha sido reportado por un virus estacional H3N2 [15]. desprendimiento prolongado y el desarrollo de resistencia al oseltamivir en pacientes con cáncer infectados con el virus H1N1pdm no se han evaluado a fondo. Los datos sobre estos aspectos podrían tener importantes implicaciones para las prácticas clínicas de control de gestión y de infección para los pacientes de cáncer infectados por H1N1pdm [16].

Debido a que el análisis de esta infección viral novela en pacientes con cáncer es un componente importante de los 2009 pandemias, se realizó un estudio de cohorte prospectivo destinado a evaluar el curso clínico de la infección por influenza, la duración de la excreción del virus, la evolución H1N1pdm y la aparición de resistencia a los antivirales en pacientes con cáncer hospitalizados con una infección H1N1pdm grave en un centro oncológico de referencia durante el invierno de 2009 en Brasil.

resultados

Características de la población estudiada

Durante el período de estudio, 44 ​​pacientes con cáncer hospitalizados con sospecha de una infección de la influenza fueron seleccionados, y 24 habían confirmado una un diagnóstico de la influenza mediante una prueba rápida de inmunofluorescencia indirecta (IFI) o la Organización Mundial de la Salud (OMS): recomendada en tiempo real de RT-PCR (RT-PCR) (Figura 1 y Tabla S1). Entre estos, 20 pacientes fueron confirmados como positivos para el virus H1N1pdm utilizando RT-PCR (Figura 1 y Tabla S1). Los otros cuatro pacientes fueron positivos para influenza A utilizando única IFI. Teniendo en cuenta las definiciones de casos de pandemia con referencia a las directrices internacionales [17], estos cuatro últimos casos fueron clasificados como casos confirmados-H1N1pdm. En conjunto, estos 24 casos constituyeron la población de estudio. Todas las muestras respiratorias recogidos de los 20 pacientes confirmados-RT-PCR se inocularon en cultivos celulares. Recuperamos el virus a partir de 13 personas después de al menos dos pasajes en MDCKs, constituyendo 15 muestras aisladas. Estas cepas fueron analizadas por su resistencia al oseltamivir usando un ensayo funcional.

Los pacientes diagnosticados con H1N1pdm eran jóvenes (edad media = 14,5, rango 3-69 años). En total, 14 (58,3%) tenían menos de 18 años de edad, y 17 (70,8%) tenían menos de 50 años de edad. cáncer hematológico ocurrió en 75% (18) de los pacientes, mientras que los tumores sólidos se produjeron en 25% (6) de los pacientes (tablas S2 y S3). Un total de 22 (~92%) pacientes había recibido tratamiento inmunosupresor en los 30 días anteriores. Entre estos individuos, 18 pacientes (75%) estaban en la quimioterapia, 14 (58,3%) recibieron corticosteroides sistémicos y 1 (4%) recibieron radioterapia (Tabla 1 y S4). Ningún paciente recibió eritropoyetina (EPO) o agentes inmunomoduladores. Un total de 14 pacientes (58,3%) presentó neutropenia febril (& lt; 500 neutrófilos /mm
3) en el momento H1N1pdm fue diagnosticado. La mediana de la duración de la neutropenia después de la aparición de la enfermedad viral fue de dos días (que van de uno a seis días, el cuadro S5). De acuerdo con el protocolo del Instituto Nacional del Cáncer de Brasil, todos los pacientes que presentaron neutropenia recibieron G-CSF hasta la normalización del recuento de neutrófilos. Las características clínicas y las comparaciones entre grupos se muestran en la Tabla 1 y en las Tablas S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8, S9, S10, y S11. La mortalidad global en nuestra cohorte fue de alrededor de 21% (n = 5), y cuatro pacientes (n = 16,6%) tuvieron al menos una comorbilidad además del cáncer. De estos pacientes con comorbilidades, uno murió. No se identificaron pacientes con obesidad mórbida o embarazadas.

Un total de 23 (95,8%) pacientes fueron tratados con oseltamivir, y el tiempo medio desde los primeros síntomas hasta el inicio del tratamiento fue de tres días (0 -15 días; Tablas 1, S2 y S6). Un paciente que falleció por insuficiencia respiratoria aguda grave 24 h después de la sospecha clínica de infección H1N1pdm nunca recibieron tratamiento antiviral. El oseltamivir se utilizó durante una media de siete días (0-19 días), y las dosis dobles (150 mg dos veces para los adultos y dos veces la dosis recomendada por kg para los niños) se administraron por 11 (47,8%) de los pacientes (Tabla S6). Un total de 11 (47,8%) pacientes recibieron oseltamivir durante más de siete días. Seis pacientes (25%) recibieron este antiviral dentro de las 48 h de la sospecha clínica. Todos los pacientes que fallecieron recibieron oseltamivir más de 48 horas después de la aparición de la enfermedad. Sin embargo, cuando se comparó la mortalidad de los pacientes que recibieron oseltamivir dentro o después de 48 h de la aparición de la enfermedad, no se observó diferencia significativa (0/6 vs. 5/18, p = 0,28). No se observaron diferencias en la excreción del virus prolongado entre estos dos grupos.

En la presentación, todos los pacientes fueron tratados con amplio espectro agentes antimicrobianos intravenosos para combatir la neumonía adquirida en la comunidad y /o neutropenia febril [18], y cinco (20,8%) tenían cultivos positivos concomitantes (Tablas S7 y S8). Hipoxemia era frecuente, y la mediana de la PaO2 /FiO2 en la primera evaluación de gases en sangre arterial fue de 192 mmHg (rango: 64 a 367 mm de Hg).

unidad de cuidados intensivos de admisión

En general, 13 pacientes ( cinco adultos y ocho niños) fueron ingresados ​​en la UCI. Seis pacientes fueron ingresados ​​directamente desde el servicio de urgencias, y los otros siete pacientes fueron transferidos de otras salas de los hospitales (Tabla S2). El soporte ventilatorio fue dado a 12 pacientes (Tabla 1 y S9). La ventilación mecánica invasiva se realizó en 10 pacientes (76,9%), y la ventilación no invasiva (VNI) se realizó en 3 pacientes (23,1%; Tabla 1). Entre los pacientes con VNI, se requiere uno posterior intubación endotraqueal y ventilación mecánica, y los tres pacientes fueron dados de alta del hospital. la insuficiencia de órganos extra-pulmonar se produjo en ocho pacientes (33,3%, Tabla 1 y S9).

De los 13 pacientes en estado crítico, 12 fueron tratados con oseltamivir, y el tratamiento se inició 48 horas después de los primeros signos /síntomas de la infección viral en 5 de ellos. terapias de apoyo adjuntos o no convencionales para el SDRA se llevaron a cabo en 12 de los 13 pacientes que ingresaron a la UCI (92,3%). Un total de 10 pacientes (76,9%) recibieron corticosteroides sistémicos (ocho debido al uso anterior y dos para el shock y el SDRA persistente); cinco (38,5%) fueron ventilados en una posición de decúbito prono, y cuatro (30,8%) requirieron maniobras de reclutamiento. Ningún paciente recibió oxigenación por membrana extracorpórea.

H1N1pdm prolongado derramamiento de

A pesar de la gripe A prolongado derramamiento se ha observado para un paciente con cáncer infectado con el virus estacional H3N2 [15], los datos más detallados sobre se requiere la secreción H1N1pdm en pacientes con cáncer gravemente enfermos. Se evaluó la excreción del virus en 10 pacientes ventilados mecánicamente mediante la recopilación de muestras respiratorias secuenciales en diferentes puntos de tiempo después de la aparición de la enfermedad. La duración de la excreción del virus se consideró que el marco de tiempo de los síntomas iniciales hasta la última muestra confirmado H1N1pdm. Cinco (50%) de los pacientes de este grupo mostraron diseminación viral durante al menos 11 días durante el tratamiento con oseltamivir (Figura 2 y Tabla S12). La duración media de la H1N1pdm derramamiento fue de 23 días (rango de 11 a 63 días; Figura 2 y Tabla S12) guía empresas
Lo más importante, la duración máxima de H1N1pdm derramando en nuestra investigación fue de 63 días, siguió. por 44 días para otro paciente. A nuestro entender, estos períodos constituyen los casos más largo registradas de H1N1pdm derramamiento descritos hasta la fecha. Todas las muestras de la prueba RT-PCR-positivos de estos pacientes con las duraciones más largas diseminación viral (5645 y 5899) eran cultivables, lo que significa que estos eran los virus infecciosos (Figura 2 y Tabla S12). Además, las últimas muestras confirmadas H1N1pdm de estos pacientes sólo se detectaron usando ensayos de cultivo celular, lo que sugiere la presencia de cargas virales bajas en estas muestras (Figura 2 y Tabla S12). Estos pacientes todavía eliminan el virus por un adicional de 25 a 40 días después de la interrupción del tratamiento antiviral (Figura 2).

H1N1pdm evolución molecular de aislados clínicos

Hasta la fecha, ninguna variación significativa ha sido detectado en el nivel de aminoácidos en la hemaglutinina (HA) del virus de la pandemia 2009 [19]. Por lo tanto, se analizó la diversidad genética del virus H1N1pdm recuperado de estos pacientes gravemente enfermos mediante la realización de análisis de la secuencia del gen de la HA viral. Sin divergencia significativa se encontró en el H1N1pdm aislamientos recogidos durante el inicio de la enfermedad, de los cuatro pacientes con desprendimiento prolongado (Figura S1).

Para evaluar las características genéticas de las cepas aisladas de pacientes con virus prolongado, secuenciado dos muestras consecutivas de un solo individuo (5645s2 /09 y 5645s3 /09) y se compararon sus secuencias de HA a otros virus H1N1pdm de los casos leves, graves y mortales de diferentes países. Hemos observado que las muestras recogidas un mes aparte (5645s2 /09 y 5645s3 /09) agrupados juntos y se muestran una relativamente grande longitud de la rama de otros virus H1N1pdm (Figura 3). Este resultado puede deberse a que la cepa 5645s2 /09 divergieron de CA /04 en los residuos de aminoácidos L52S, L70P, P100S, C153L, T214A, Q293R y I321V (numeración H1). Además, aislar 5645s3 /09, que fue secuenciado a partir de los residuos de aminoácidos 167 a 413, también tenían las mutaciones T214A, Q293R y I321V fijos en la población viral de un mes después de la inicial de la muestra. En el aislado 5645s3 /09, otra mutación también se adquirió, D238P, lo que sugiere la evolución viral continua. Aunque no podemos determinar el papel de estas mutaciones en la patogénesis viral por este resultado por sí solo, la retención de los residuos cambiado con el tiempo sugiere la persistencia viral en lugar de re-infección.

La probabilidad de arranque está indicado para cada rama de interiores y los valores por debajo del 80% están ocultos. La barra de escala indica el número de cambios de aminoácidos por sitio. Se muestra el número de muestreo y el Estado de origen en Brasil. Este árbol tiene sus raíces por el /04/2009 HA secuencia de California.

H1N1pdm susceptibilidad a oseltamivir

Teniendo en cuenta que la resistencia a los antivirales de la gripe es probable que surja en individuos inmunocomprometidos y que, con respecto al virus de la H1N1pdm, sólo unos pocos estudios han detectado resistencia al oseltamivir [20], se determinó la aparición de resistencia a los antivirales en muestras H1N1pdm aisladas en cultivo celular. De este modo, se midieron oseltamivir carboxilato IC
50 valores de 15 muestras H1N1pdm aisladas de 13 pacientes. Se encontró que 10 aislamientos fueron sensibles (0,85 ± 0,27 nM), y 5 visualizadas
50 valores para el antiviral usada (165,13 ± 42,26 nM) de alto CI. Estas muestras fueron enviadas al centro colaborador de la OMS en el CDC en Atlanta para la confirmación de la resistencia. Se encontró que los aislamientos con alto CI
50 valores fueron dotados con una actividad de la neuraminidasa (NA) que fue cruzada resistente al oseltamivir, zanamivir y peramivir, lo que sugiere la presencia de un co-agente patógeno dotado de actividad NA dentro de estos aislamientos. Coinfecciones con otros virus respiratorios (coronavirus (229, 43 y 63), parainfluenza (1, 2, 3 y 4), metapneumovirus humano, Parechovirus, rinovirus, RSV A /B, adenovirus y enterovirus) o bacterias atípicas (
neumonía Mycobacterium
) no fueron identificados en estas muestras, lo que sugiere que no hay otra fuente viral de la actividad NA fue responsable de estos altos IC
50 valores. Sin embargo, en que co-aisló un
Streptococcus sp
. de las muestras con altos IC
50 valores. La actividad de NA de esta cepa bacteriana muestra un fenotipo resistente a las INC. En pruebas adicionales con H1N1pdm libre de bacterias aísla, el virus 'IC
50 fueron consistentes con un aislado sensible. Los análisis de pirosecuenciación También se realizaron y reveló que los otros de alto CI
50 muestras tenían el residuo WT H275 y por lo tanto no contenía este marcador de resistencia a oseltamivir. Los virus aislados a partir de la aparición inicial de la enfermedad eran de California /virus /07-A (como figura S2).

Discusión

gripe prolongada derramando en pacientes con cáncer se ha observado para las cepas estacionales [15] . En cuanto a la virus H1N1pdm, se ha demostrado que el virus prolongado derramamiento en pacientes con cáncer se puede producir, a pesar de un fenómeno tan sólo se ha documentado a través de los casos de un único paciente estudiado [21], [22], [23], [24], [25]. En este caso, de forma prospectiva y sistemática obtuvo información de una cohorte de pacientes con cáncer hospitalizados con infecciones graves H1N1pdm. Estos pacientes presentan una elevada mortalidad, virus prolongado y evolución H1N1pdm sin la aparición de resistencia al oseltamivir. Este es el primer estudio para hacer frente a la replicación viral y la resistencia en pacientes con cáncer con infecciones H1N1pdm; por lo tanto, puede dar una idea de la función de los pacientes con cáncer como posibles reservorios humanos de este virus pandémico
.
A diferencia de los informes anteriores, nuestra población se compone de hospitalizados, pacientes con cáncer severamente inmunocomprometidos [26]. La mayoría de ellos eran jóvenes, tenían neoplasias hematológicas y recibió quimioterapia y esteroides sistémicos en las semanas que precedieron a la infección H1N1pdm. Los pacientes fueron tratados con oseltamivir en el curso temprano de la infección (el tiempo medio de iniciación antiviral fue tres días). Un total de 13 pacientes (54%) requirieron cuidados intensivos y presenta dificultad respiratoria grave. En estos pacientes, las tasas de mortalidad fueron mayores (38%) que los observados para los pacientes de la UCI generales que sufren de infecciones H1N1pdm [2], [27], así como para la no críticamente enfermos pacientes con cáncer [26]. Sin embargo, los resultados no fueron diferentes a los reportados para los pacientes con cáncer que requieren ventilación mecánica [28], [29].

Curiosamente, durante la temporada de influenza, 14 pacientes (58,3%) con neutropenia febril fueron identificados como H1N1pdm casos, una condición que no se suele investigado en este escenario. Sin embargo, los pacientes neutropénicos febriles con cáncer tienen un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia respiratoria e insuficiencia multiorgánica. Por lo tanto, la detección de virus respiratorios y el pronto inicio del tratamiento con oseltamivir se debe considerar en estos pacientes. La neutropenia febril indica un mal pronóstico con respecto al resultado de un paciente, pero la duración de neutropenia en nuestra cohorte de pacientes fue de menos de siete días. Por lo tanto, la diseminación viral prolongada podría no tener una correlación con neutropenia.

observado la persistencia de H1N1pdm en 5 de los 10 pacientes estudiados para este fin. En estos individuos, la diseminación viral continuó durante al menos 11 días, a pesar del uso de oseltamivir. La mediana de duración de la excreción del virus en nuestra población fue de 23 días, y dos pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda mostraron secreciones de virus incluso más largas (44 y 63 días; Figura 2 y Tabla S10), si bien es difícil determinar si la persistencia viral se debió al cáncer de
per se o
a la lesión pulmonar aguda y la ventilación mecánica.

derramamiento influenza no se considera a durar mucho tiempo, y desaparece siete días después de la aparición (2,4 y 4,5 días para oseltamivir y tratado con placebo grupos, respectivamente) [30]. , Aún no se han realizado estudios destinadas a vigilar el virus de 2009 H1N1pdm derramar el uso de ensayos aleatorios con controles adecuados, tales como pacientes ambulatorios y hospitalizados o individuos inmunocomprometidos. Debido a que también se pudo establecer controles emparejados por edad con o sin inmunosupresión, ya que este estudio se realizó durante el pico de la primera ola de los 2009 pandemias en Brasil, comparamos nuestro trabajo a otros estudios sobre H1N1pdm derramando en general, hospitalizado o poblaciones inmunocomprometidos [21], [22], [23], [24], [25], [31], [32], [33], [34], [35], [36]. En la Tabla 2, se resumen la cohorte utilizada en cada estudio, si estaban o no inmunocomprometidos, sus enfermedades subyacentes y el número de pacientes analizados para la excreción del virus en cada uno de estos estudios. Se han comparado los períodos máximos de desprendimiento entre estas diferentes poblaciones y el número de pacientes que segrega el virus durante más de siete días. Estos datos serían más informativo y relevante desde el punto de vista de la salud pública debido a que la duración de la cuarentena para H1N1pdm fue de aproximadamente ese tiempo [21]. Hemos obtenido (Tabla 2) que en los hogares en Hong Kong [31] y Canadá [34], los períodos máximos de H1N1pdm derramamiento oscilaron entre 8 a 11 días. Estos períodos no fueron diferentes de lo que se observó con cadetes militares [22] y durante la fase de contención de las pandemias en Vietnam [23] (Tabla 2). En cuanto a H1N1pdm derramar entre los lactantes, Hien et al. mostraron que los niños de cinco a nueve años de edad podrían secretar el virus H1N1pdm durante cinco o seis días, que es notablemente más baja que lo que se observa para el virus de la gripe estacional [30], [33]. En comparación con nuestros resultados, hemos observado períodos más altos de la excreción del virus en dos pacientes de siete años de edad con leucemia linfoblástica aguda (Tabla 2 y Figura 2). Sin embargo, un único informe sobre dos viajeros en Francia mostró que estos individuos aparentemente inmunocompetentes secretan el virus H1N1pdm durante 14 y 28 días [25] (Tabla 2). A pesar de estos períodos de tiempo son comparables con el marco temporal de la secreción de virus en pacientes hospitalizados en China [23] y nuestro trabajo, el estudio de Felury et al. podría ser tan sesgado como la nuestra por el pequeño tamaño de la cohorte (Tabla 2). individuos inmunocomprometidos infectados de gripe pueden prolongar la gripe derramar [15], [21], [32], [36]; sin embargo, más puntos de vista son necesarios para comprender mejor la dinámica del virus H1N1pdm en estos individuos. Mora et al. mostró que en los individuos infectados por el VIH-1, la coinfección con el virus H1N1pdm podría conducir a un resultado no es diferente de la prevista para los sujetos inmunocompetentes, aunque ningún análisis sistemático de la replicación viral se llevó a cabo [36]. Una conclusión similar también se ha elaborado para los individuos receptores de trasplante, cuyos periodos más largos de la diseminación viral no exceda de 11 días [32] (Tabla 2). En nuestro estudio, encontramos períodos de vertimiento H1N1pdm similar a lo que el CDC observó para los pacientes de leucemia [21] (Tabla 2). A pesar del pequeño tamaño de estas cohortes de individuos inmunocomprometidos [21], [32], incluyendo el nuestro, puede requerir un análisis más concluyente y mecanicista, estas observaciones pueden estimular más estudios sistemáticos de entender o de obtener información sobre los factores asociados con el derramamiento H1N1pdm prolongado. Además, podría dar información sobre los estudios básicos sobre la patogénesis de la gripe.

Nuestros resultados ponen de manifiesto la necesidad de una vigilancia más estrecha de los pacientes de cáncer con infecciones H1N1pdm hasta la detección de la primera muestra negativa. Nuestra hipótesis es que los protocolos de seguimiento destinadas a la vigilancia de la persistencia de la replicación viral en pacientes con cáncer pueden ser relevantes si los pacientes son sometidos a terapias inmunosupresoras en los días o semanas antes o después de una infección H1N1pdm.

A continuación, tratado de determinar la evolución viral durante derramamiento prolongado. Se encontró que algunos cambios de aminoácidos persistieron desde los síntomas iniciales hasta 30 días a partir de entonces, lo que sugiere que estos pacientes tenían la persistencia viral en lugar de re-infección. Además, se encontró un cambio de aminoácido adicional (D238P) en la HA del virus secuenciado un mes después del inicio de la enfermedad, lo que sugiere seguir la evolución viral. Aunque algunas de las mutaciones que hemos encontrado (L52S, L70P, P100S, C153L, T214A, D238P, Q293R y I321V) en cepas 5645s2 /09 y 5645s3 /09 no se han descrito anteriormente, otros cambios de residuos de aminoácidos que se detectaron en nuestro estudio (P100S y T214A) se han encontrado en los virus H1N1pdm en todo el mundo sin una relación significativa con la patogenia viral o variación antigénica [37], [38], [39].

los virus de influenza resistentes a los fármacos antivirales tienen ha informado en pacientes inmunocomprometidos, [21], [40] y esta resistencia podría estar asociado con desprendimiento prolongado viral [41], [42]. En particular, cinco aislados de dos pacientes tenían altos IC
50 valores de los inhibidores de la neuraminidasa (NAIS). Se identificó una actividad de NA que era multi-resistentes a INC y podría ser debido a la presencia de un
Streptococcus
cepa encuentran en frotis de garganta y aspirados traqueales. Pirosecuenciación análisis de muestras con alto CI
50 valores revelaron que estos especímenes eran sensibles a los virus de tipo salvaje H275. Estos resultados refuerzan la necesidad de ensayos de genotipificación adicionales para confirmar la identificación de cepas resistentes putativas identificadas usando ensayos funcionales. Además, nuestros resultados muestran la necesidad de investigar otras fuentes de actividad de NA en virus aislados con extraña IC
50 valores.

La paradoja aparente de virus prolongado sin resistencia antiviral podría explicarse por la incapacidad ya sea del huésped inmunocomprometido para limpiar eficazmente el virus H1N1pdm [12], [43] o la absorción ineficiente de la droga [44]. Debido a que los datos se combinaron ambos virología clínica y molecular, nuestros resultados podrían contribuir a la discusión sobre la duración adecuada y el tipo de tratamiento anti-H1N1pdm en pacientes inmunocomprometidos con un curso prolongado. En estos pacientes, el uso de antivirales sistémicos o inhalados parenterales también debe ser investigado.

A pesar de que nuestro trabajo investiga aún más la dinámica única de infección por el virus H1N1pdm en huéspedes inmunocomprometidos, algunas advertencias deben tenerse en cuenta. Debido a que nuestra investigación se inició durante una nueva pandemia, los protocolos de evaluación y de gestión clínica cambian durante el curso del estudio como nuevos datos surgieron de la literatura y de las recomendaciones actualizadas [45]. A medida que la pandemia alcanzó su pico en América del Sur, el establecimiento de una cohorte más amplia y diversa con los controles emparejados por edad con o sin inmunosupresión se convirtió compleja. Por lo tanto, más en profundidad multivariado y análisis clínicos mecanicistas eran limitadas. Por otra parte, no hay recomendaciones para la vigilancia de la persistencia viral estaban disponibles; Por lo tanto, se evaluó sólo un subconjunto de pacientes gravemente enfermos ingresados ​​en la UCI. A pesar de ello, se estudió una conexión importante entre la información clínica y de laboratorio, dejando al descubierto la continua evolución de las secuencias H1N1pdm HA y la estabilidad del gen de NA en pacientes gravemente enfermos [14].

En conclusión, este estudio proporciona evidencia que la infección severa H1N1pdm se asocia con morbilidad y mortalidad significativas en pacientes con cáncer. En estos pacientes, la persistencia viral sin la aparición de resistencia antiviral puede ocurrir durante el curso clínico de la enfermedad. Este resultado tiene implicaciones importantes para el manejo clínico de las infecciones H1N1pdm y estrategias de control de infecciones. Nuestro estudio puede proporcionar información sobre H1N1pdm vertimiento y podría contribuir al desarrollo de nuevas directrices para gestionar los pacientes de cáncer con la infección H1N1pdm.

Métodos

Declaración de Ética

El Comité de Ética ( Comité de Ética en Pesquisa em; PAC; http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=2380) en el Instituto Nacional de Cáncer (Inca), Río de Janeiro, Brasil, dirigido por el Dr. Adriana Scheliga aprobó el estudio bajo el protocolo#18/2010 y renunciado a la necesidad de consentimiento informado.

Diseño e implantación

Este fue un estudio de cohorte prospectivo realizado en el hospital del cáncer-I, el Instituto Nacional de CANCER (HC-I-inca), Río de Janeiro, Brasil, del 8 de julio
º 1 de octubre
er, 2009. el HCI-inca es un 160-cama amplio centro de cáncer principalmente para la población de Río de Janeiro y los estados vecinos. El presente estudio fue estrictamente observacional, y cada decisión clínica fue a discreción del médico tratante.

Los pacientes, recogida y definiciones de datos

Todos los pacientes con un diagnóstico definitivo de cáncer que requieren ingreso hospitalario por se evaluaron cualquier razón y quién está representada síndrome gripal. Los pacientes en remisión completa del cáncer durante más de cinco años no fueron consideradas.

Los datos se recogieron usando un cuaderno de recogida estandarizada que incluía datos demográficos, presentación clínica, comorbilidades, el estado del cáncer, el uso de terapias inmunosupresoras, curso temporal de la enfermedad aguda, necesidad de cuidados intensivos, el uso de los antivirales, los tratamientos adyuvantes, soporte vital avanzado y la mortalidad hospitalaria (información de apoyo; SI). Los pacientes fueron incluidos si tenían fiebre (& gt; 37,8 ° C) y /o una enfermedad similar a la gripe respiratoria y confirmados de influenza diagnóstico Un H1N1pdm (por lo menos uno de los tres ensayos, IFI, RT-PCR o cultivo celular, y de acuerdo con definiciones de casos de la OMS [46]). Los pacientes fueron tratados de acuerdo con las directrices de la salud pública brasileña [47].

recogida y análisis de muestras

Las muestras nasofaríngeas de dacrón-hisopos fueron recogidos de todos los pacientes y se colocan en un medio de transporte (solución de Hanks con 100 U /ml de penicilina y 100 mg /ml de estreptomicina) en la evaluación inicial. También se obtuvieron aspirados traqueales si el paciente requiere intubación traqueal. muestras clínicas de los pacientes se ensayaron directamente para un panel de virus respiratorios utilizando un ensayo IFI para la gripe A (panel de virus respiratorios; Biotrin, Mount Merrion, Co. Dublín, Irlanda.). Las muestras fueron enviadas al Centro Nacional de Influenza de Brasil (IOC /Fiocruz) para la confirmación H1N1pdm utilizando RT-PCR, que se realizó de acuerdo con las directrices actuales de la OMS /CDC [46]. derramamiento viral se evaluó en el subconjunto de pacientes que permaneció bajo ventilación mecánica por más de siete días y en aquellos pacientes con hipoxemia persistente e infiltrado pulmonar. Estos pacientes recibieron un número específico al que se adjuntó a su número de la muestra. Es decir, la primera muestra era "s1", y las muestras posteriores fueron contados consecutivamente (Tabla S12). la secreción viral se evaluó utilizando tanto el cultivo de células y ensayos de RT-PCR hasta que fue negativo. El aislamiento del virus se llevó a cabo en células Madin-Darby de riñón canino (MDCK) y /o huevos embrionados (véase el texto S1 y la Tabla S12). El ensayo antiviral funcional se realizó utilizando el kit NA-Star (Applied Biosystems, CA), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El protocolo de RT-PCR para la secuenciación utilizando el método de Sanger y pirosecuenciación [48] se presentan en el SI, así como el análisis filogenético.

muestras de sangre se envían de forma rutinaria para el cultivo de bacterias, como lo fueron aspirados traqueales si el paciente fue intubado.

el análisis estadístico

estadísticas descriptivas estándares se utilizaron para describir la población de estudio.

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