Extracto
Antecedentes
Los telómeros son esenciales para la integridad cromosómica y estabilidad. Acortado la longitud del telómero (TL) se ha asociado con el riesgo de los cánceres y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Varios estudios han explorado las asociaciones entre TL y el pronóstico del cáncer, pero los resultados son contradictorios.
Métodos
Los estudios prospectivos sobre la relación entre TL y la supervivencia del cáncer se identificaron mediante una búsqueda en PubMed hasta mayo 25, 2015. No hubo restricciones en el tipo de cáncer o fuente de ADN. La calidad de los estudios incluidos se evaluó mediante la escala Newcastle-Ottawa. Se llevaron a cabo los enfoques de meta-análisis para determinar los riesgos relativos agrupados y los intervalos de confianza del 95%.
Resultados
Treinta y tres artículos que contienen cuarenta y cinco estudios independientes fueron en última instancia, involucradas en nuestro meta-análisis, de los cuales veintisiete eran sobre la supervivencia global del cáncer y dieciocho años estaban a punto de la progresión del cáncer. TL corta se asoció con un mayor riesgo de mortalidad por cáncer (RR = 1,30 IC del 95%: 1,06 a 1,59) y la mala progresión del cáncer (RR = 1,44 IC del 95%: 1,10 a 1,88), ambos con altos niveles de heterogeneidad (
me
2
= 83,5%,
P =
0.012for supervivencia global y
me
2
= 75,4%,
P = 0,008 para
progresión). TL fue un predictor independiente de supervivencia global del cáncer y la progresión de la leucemia linfocítica crónica. Además, los telómeros cortos también se asociaron con un aumento de la mortalidad por cáncer colorrectal y la disminución de la supervivencia global de cáncer de esófago, pero no en otros tipos de cáncer. la progresión del cáncer se asocia con TL en las poblaciones de Asia y América y corta TL predice la supervivencia del cáncer de pobres en la población de edad. En comparación con las células del tejido tumoral, TL en las células de linfocitos de sangre era mejor para la predicción. Además, las asociaciones siguieron siendo significativas cuando se está restringido a los estudios con ajustes por edad, con tamaños de muestra más grandes, midiendo TL mediante transferencia southern o estimación de los efectos de riesgo por razones de riesgos.
Conclusión
Corto TL demostró una asociación significativa con la supervivencia del cáncer pobres, lo que sugiere el potencial importancia pronóstica de la TL. Se necesitan grandes estudios adicionales bien diseñados para confirmar nuestros hallazgos
Visto:. Zhang C, Chen X, Li L, Zhou Y, Wang C, Hou S (2015) La Asociación entre la longitud del telómero y pronóstico del cáncer: Las pruebas de un meta-análisis. PLoS ONE 10 (7): e0133174. doi: 10.1371 /journal.pone.0133174
Editor: Gabriele Saretzki, Universidad de Newcastle, Reino Unido
Recibido: Marzo 7, 2015; Aceptado: 24 Junio 2015; Publicado: July 15, 2015
Derechos de Autor © 2015 Zhang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Proyecto Fundación Nacional de Ciencias Naturales de china. El número de concesión es 81472095, y para obtener información detallada puede buscar en http://npd.nsfc.gov.cn/fundingProjectSearchAction!search.action. YZ recibido los fondos. Ella tuvo un papel en el diseño del estudio del manuscrito
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Los telómeros son estructuras especializadas que adornan. los extremos de los cromosomas eucarióticos. telómeros humanos comprenden repeticiones en tándem corto 5'-TTAGGG-3 'y las proteínas relacionadas con telómeros [1]. En general se cree que los telómeros protegen los cromosomas de la degradación y la fusión de extremo a extremo, desempeñando así un papel esencial en el mantenimiento de la integridad cromosómica [2]. En las células somáticas humanas normales, los telómeros rangos de 9 a 15 kb inicialmente, y reducir en alrededor de 50-200 nucleótidos por ciclo de replicación [3]. Con acortamiento continua, los telómeros alcanzan una longitud crítica y en consecuencia, la de los telómeros deficiente desencadena la detención del ciclo celular irreversible conocido como senescencia celular, apoptosis e incluso malignidad [4].
estructura de los telómeros es sensible a un amplio espectro de endógeno y ambiental factores como el envejecimiento, el estrés oxidativo, el estilo de vida poco saludable y el estrés genotóxico [5]. Estos factores influyen conjuntamente el destino de las células en forma conjunta mediante la modificación de la longitud del telómero (TL) y la estructura y que conduce a la aparición de enfermedades. Por lo tanto, TL se ha propuesto como un biomarcador integrado para la edad y un riesgo general para las enfermedades asociadas con la edad [6]. En particular, se ha informado de que en modelos de ratones excesivo acortamiento de los telómeros contribuye a la evolución de la inestabilidad del genoma y por lo tanto está implicado en la formación del cáncer [7-9]. De acuerdo con ello, los telómeros en las células tumorales humanas eran generalmente más cortos que los de las células de los tejidos normales circundantes [10, 11].
Varios estudios han explorado las correlaciones entre TL y el riesgo de diferentes tipos de cáncer. Por otra parte, las revisiones sistemáticas y meta-análisis han confirmado asociaciones inversas de TL con una morbilidad del cáncer y otras enfermedades relacionadas con el envejecimiento [12-15]. También hay algunos estudios prospectivos que se examinó el impacto de la TL en la supervivencia del cáncer, pero los resultados son contradictorios. Por ejemplo, un informe reciente indica que los pacientes con más corto TL leucocitos tenían significativamente peor supervivencia global y la supervivencia libre de recaída que los que tienen más tiempo TL en el cáncer colorrectal [16]. Por el contrario, García-Aranda et al. encontró que el tiempo TL predice mal pronóstico del cáncer colorrectal [17]. Svenson et al. TL mostró que ya se asoció con un mayor riesgo de mortalidad por cáncer de mama [18], mientras que otros estudios no observaron una asociación significativa [19-21]. Estas discrepancias aparentes sugieren que los estudios individuales pueden estar bajo potencia para la detección de asociaciones verdaderos debido a tamaños de muestra limitados. Dada esta razón, se realizó un metanálisis para proporcionar una evaluación exhaustiva de la relación entre TL y la muerte por cáncer y la progresión de la enfermedad.
Métodos
Estrategia de búsqueda
Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura en la base de datos electrónica PubMed usando las siguientes palabras clave: "cáncer" o "carcinoma" o "tumor" "longitud de los telómeros", y "supervivencia" o "Real" o "mortalidad". La última búsqueda se actualizó el 25 de mayo de 2015. Para identificar las publicaciones más relevantes, las listas de referencias de los artículos seleccionados También se buscaron.
Estudio de la selección
Los estudios que cumplían los siguientes criterios fueron elegibles : (1). Estudio evaluó la relación entre TL y la supervivencia del cáncer con un diseño prospectivo. (2). El uso de TL largo (o más largo) como referencia, el estudio proporcionó los riesgos relativos (RR) o de peligro proporciones (CR) con intervalos de confianza del 95% (IC) para el más corto (o más corta) TL. Como alternativa, se disponía de suficiente información para estimar los tamaños de efectos anteriores. (3). Los participantes deben ser diagnosticadas pacientes con cáncer. Por lo tanto, los estudios se centraron en mortalidad específica por cáncer fueron excluidos en la población general. (4). Los estudios que analizan las asociaciones de TL con la mortalidad por todas las causas fueron rechazadas porque nos centramos en la supervivencia al cáncer. Si el mismo estudio se informó más de una vez, seleccionamos la más reciente publicación de evitar repeticiones. Además, si un artículo presentó los resultados de varios estudios de cohortes diferentes que ellos consideraron los estudios independientes. No hubo restricciones en el tipo de cáncer, la fuente de ADN o medición de TL
Extracción de los datos
Para cada estudio elegible, se utilizó un formulario de extracción estandarizado para extraer la siguiente información:. Primer autor, año de publicación, la media o punto medio del tiempo de seguimiento, región, tipo de cáncer, el número de participantes, el método de medición para TL, fuente de ADN, ya sea ajustada para la edad, la clasificación TL (dicotomía, tricotomía o cuartil), punto final (muerte o enfermedad progresión), RR o los CRI con sus correspondientes IC del 95%, para abreviar TL TL frente larga, y factores de confusión ajustados. Si es posible, se incluyó el tamaño del efecto con el mayor grado de ajuste para posibles factores de confusión.
Evaluación de la calidad
La escala Newcastle Ottawa (NOS) se utilizó para evaluar la calidad de los estudios incluidos [ ,,,0],22]. En pocas palabras, cada estudio fue juzgado en tres grandes dimensiones: la selección de los sujetos de estudio, la comparabilidad de las poblaciones de estudio y la comprobación de los resultados de interés en los estudios de cohortes. En general, cada estudio recibió una puntuación total de cero a nueve estrellas, y un estudio se consideró de alta calidad si anotó siete o más estrellas.
El análisis estadístico
Para enriquecer nuestro trabajo, no sólo analizó la asociación de TL con la supervivencia global del cáncer, pero también se extendió a los resultados acontecimientos de progresión del cáncer, incluyendo la supervivencia sin tratamiento, la supervivencia libre de enfermedad, la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia libre de progresión. Para la gran mayoría de los estudios incluidos en este meta-análisis, un valor intermedio (o en otro punto de corte) de la TL en pacientes con cáncer de todos los sujetos divididos en dos grupos: un grupo TL corta y un grupo TL larga. La asociación entre la supervivencia TL y el cáncer fue examinado por los RR o los CRI y los correspondientes IC del 95% con el largo de los telómeros como referencia. Sin embargo, algunos estudios informaron las asociaciones de terciles o cuartil categorías de TL. En estos casos, elegimos el tamaño del efecto para los telómeros más corto en comparación con telómeros más largo, con el grupo de los telómeros más larga que la referencia. Por último, se combinaron con los RR y los CRI informó RR como tamaños del efecto globales para simplificar.
La heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante la Cochran
Q
prueba y
I
2
estadística y fue considerado significativo si
P Hotel & lt; 0,05 para Cochran
Q
prueba o
I
2 Hotel & gt; 50%. Cuando se detectó heterogeneidad significativa, los valores de los diferentes estudios se combinaron mediante un modelo de efectos aleatorios; de lo contrario, se utilizó un modelo de efectos fijos. Para evaluar el efecto de TL en la supervivencia en pacientes con diferentes tipos de cáncer, que hemos detectado esta relación por el cáncer de texto de forma independiente si se informó en por lo últimos dos estudios. Meta-regresión se realizó para encontrar la fuente de heterogeneidad. En primer lugar, una regresión vacío se llevó a cabo para estimar el valor de referencia para
tau
2
. Entonces, metaregressions univariados se llevaron a cabo sucesivamente con variables de agrupación. Si
tau
2
se redujo significativamente después de una variable introduce en el modelo, a continuación, esta variable fue el responsable de la heterogeneidad entre los estudios. En el análisis de subgrupos, los estudios incluidos fueron estratificados por los siguientes elementos: la edad de diagnóstico, seguimiento de tiempo, área, categoría de cáncer, ya sea ajustada por edad, número de sujetos, la técnica para la determinación TL, fuente de ADN, el número de grupos TL divididas y el tipo de riesgo. Los análisis de sensibilidad se realizaron mediante la exclusión de cada estudio individual y volver a calcular los tamaños del efecto combinado. Además, se investigó el sesgo de publicación mediante el gráfico en embudo y pruebas de regresión de Egger.
Todos los análisis se realizaron utilizando Stata 10.0. Todos los
P
valores fueron de dos caras y un
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo.
Resultados
Características de los estudios incluidos
Como se muestra en la figura 1, la estrategia de búsqueda en la literatura identificó inicialmente 739 artículos. Después de escanear los títulos y los resúmenes, sesenta y nueve publicaciones se mantuvieron para una mayor investigación. Entre estos artículos, treinta y seis se excluyeron debido a las siguientes razones: población normal como sujetos, pero no los pacientes con cáncer (n = 5), el estudio de otras enfermedades o terapia de la enfermedad (n = 4), se trate con el cambio TL u otros fenotipos intermedios (n = 17), los datos no disponibles para el análisis de supervivencia (n = 9), o estudios duplicados (n = 1). Había diez publicaciones que investigaron tanto la progresión de la supervivencia global y la enfermedad, y una publicación recogen los resultados de dos cohortes independientes, por lo que se consideraron por separado. Por último, treinta y tres artículos que contienen cuarenta y cinco estudios independientes se inscribieron en nuestro meta-análisis, de los cuales veintisiete estudios fueron sobre la supervivencia global del cáncer y dieciocho estudios fueron acerca de la progresión del cáncer [16-21, 23-49]. La información esencial para los estudios incluidos se enumeran en la Tabla 1 y en la Tabla S1. cánceres diversos estuvieron involucrados, incluyendo la leucemia linfocítica crónica, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de vejiga y muchos otros. Sin embargo, debido a que había demasiados tipos de cáncer, se combinaron estos cánceres en varias categorías principales, incluyendo el cáncer gastrointestinal, cáncer femenino, cáncer urinario, cáncer neurológico, cáncer de la sangre y otros, en el meta-regresión y análisis de subgrupos. Las fuentes de ADN incluyen sangre (n = 21), el tejido del tumor (n = 18), mezclado (n = 1) y claro (n = 1). reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) fue el principal método para la determinación de TL, mientras que también se utilizaron de transferencia de Southern y la fluorescencia en métodos in situ a base de hibridación (FISH). Además, Europa fue el grupo étnico predominante reportado, seguido de América y Asia. Treinta y ocho de los cuarenta y cinco estudios incluidos categorizados TL en dos grupos: un grupo TL largo y un grupo TL corto. Todos los estudios excepto uno [44] eran de alta calidad basado en nuestra evaluación de la calidad de NOS.
Resultados de meta-análisis
observaron asociaciones significativas entre TL y consistentes la supervivencia del cáncer en general y la progresión (Figs 2 y 3). El riesgo combinado para la supervivencia global del cáncer (IC del 95%: 1,06 a 1,59) 1,30 TL por sus siglas en comparación con el tiempo TL. Sin embargo, estos estudios muestran una alta heterogeneidad (
I
2
= 83,5%,
P = 0,012
). TL corta también se asoció con el riesgo de progresión del cáncer: la estimación del riesgo combinado (IC del 95%: 1,10 a 1,88) 1,44, con una heterogeneidad significativa (
I
2 = 75,4%
,
P
= 0,008). Sin embargo, esta asociación varió a través de diferentes tipos de cáncer (Fig 4). Breve TL predijo mala supervivencia global y la progresión del cáncer de la leucemia linfocítica crónica, los RR combinados fueron 2,68 (IC del 95%: 1,70 a 4,23,
P
= 0,000,
I
2
= 52,9%) y 1,78 (IC del 95%: 1,25 a 2,54,
P = 0,002
,
I
2 = 61,9%
), respectivamente. Los telómeros cortos también se asociaron con un aumento de la mortalidad por cáncer colorrectal (RR = 2,54 IC del 95%: 1,73 a 3,72,
P
= 0,000,
I
2
= 0,0%) y disminución de la supervivencia global de cáncer esofágico (RR = 0,61 IC del 95%: 0,45 hasta 0,82,
P = 0,001
,
I
2
= 0,0%). No fue posible encontrar asociaciones significativas en otros tipos de cáncer.
Los resultados se presentan para los modelos de efectos aleatorios.
Supervivencia libre de enfermedad, supervivencia sin tratamiento, la supervivencia libre de progresión y relapse- supervivencia libre estaban involucrados. Los resultados se presentan para los modelos de efectos aleatorios.
Sólo los tipos de cáncer se presentan incluyen al menos dos estudios.
Meta-regresión y análisis de subgrupos
Meta -Regresión y análisis de subgrupos se realizaron para explorar la posible fuente de heterogeneidades entre los estudios. Sin subgrupo presentado en nuestro estudio podría perfectamente explicar los resultados heterogéneos para la supervivencia del cáncer en general (Tabla 2). Sin embargo, cuando el cáncer se agrupan en tipos específicos de sitio, los resultados mostraron que los telómeros cortos se asoció con un mayor riesgo de muerte en el cáncer de la sangre (RR = 2,68 IC del 95%: 1,70 a 4,24,
P = 0,000
,
I
2
= 52,9%), pero no otras categorías de cáncer. También encontramos la relación entre TL y la supervivencia global del cáncer fue significativa en los estudios con sujetos de mayor edad (RR = 1,83 IC del 95%: 1.24-2.68,
P = 0,002
,
I
2
= 70,1%), con la nueva visita completa (RR = 1,60 IC del 95%: 1.11 a 2.30,
P = 0,011
,
I
2
= 88,0%), con ajuste por edad (RR = 1,39 IC del 95%: 1,09 a 1,78,
P = 0,008
,
I
2
= 76,6%), la medición de TL mediante transferencia de Southern (RR = 2,34 IC del 95%: 1.5 a 5.20,
P = 0,038
,
I
2
= 86,9%), usando muestras de sangre (RR = 1,34 IC del 95%: 1,05 a 1,70,
P = 0,018
,
I
2
= 85,9%), dividiendo TL en dos grupos (RR = 1,30 IC del 95%: 1.02-1.65,
P = 0,035
,
I
2
= 84,6%) o cuatro grupos (RR = 1,88 IC del 95%: 1,03 a 3,43,
P = 0,040
,
I
2
= 91,7%) y la estimación de los efectos de riesgo por horas (RR = 1,43 IC del 95%: 1.10-1.86,
P = 0,008
,
I
2
= 84,9%). En cuanto a la progresión del cáncer, tamaño de la muestra puede explicar parte de la heterogeneidad, con
tau
2
robusta reducida 0,337-0,215 (
P = 0,022
) en un modelo de meta-regresión univariante. Además,
tau
2
se redujo 0,337-0,265 cuando se estratificó por tipo de riesgo, lo que sugiere que el método estadístico también podría introducir heterogeneidad (
P = 0,050
) . En consecuencia, sólo los estudios con mayor tamaño de muestra o CR de informes siguieron siendo significativas después de la estratificación, con RR siendo 1,93 (IC del 95%: 1,58 a 2,36,
P
= 0,000,
I
2
= 38,7%) y 1,69 (IC del 95%: 1,36 a 2,11,
P
= 0,000,
I
2 = 60,1
%), respectivamente (Tabla 3). Además, los telómeros cortos predijo pobres resultados en la progresión del cáncer en los estudios con participantes de más edad (RR = 1,86 IC del 95%: 1.37-2.54,
P
= 0,000,
I
2
= 51,1%), con temas asiáticos o americanos (por Asia: RR = 1,90, IC del 95%: 1,44 a 2,51,
P
= 0,000,
I
2
= 37,6%; para American: RR = 2,07 IC del 95%: 1,32 a 3,26,
P = 0,002
,
I
2
= 0.0%), con ajuste por edad (RR = 1,69 IC del 95%: 1,38 a 2,08,
P
= 0,000,
I
2
= 20,1%), la medición de TL mediante transferencia de Southern o PCR cuantitativa (por transferencia de Southern: RR = 1,79; IC del 95%: 1.4 a 3.10,
P = 0,037
,
I
2
= 67,8%; para qPCR: RR = 1,64; IC del 95%: 1.30 a 2.7,
P
= 0,000,
I
2
= 52,4%), usando muestras de sangre (RR = 2,01 IC del 95%: 1,64 a 2,47,
P
= 0,000,
I
2
= 31,1%) y dichotomizing TL (RR = 1,56 IC del 95%: 1.21 a 2.2,
P = 0,001
,
I
2
= 72,0%).
análisis de sensibilidad y sesgo de publicación
El análisis de sensibilidad se realizó posteriormente. Sin embargo, la eliminación de cada estudio individual no alteró las relaciones entre TL y los resultados del cáncer materialmente (S2 Tabla). Los RR agrupados para gama de supervivencia global a partir de (IC del 95%: 1,02 a 1,52) 1,24 a (IC del 95%: 1,12 a 1,65) 1,36, y la progresión del cáncer de (IC del 95%: 1,05 a 1,81) 1,37 a 1,57 (IC del 95% : 01.23 a 02.01), mientras que tanto las heterogeneidades entre los estudios pertinentes se mantuvo significativa. Un gráfico en embudo se elaboró durante veintisiete estudios que se centraron en la supervivencia global del cáncer, y los resultados no mostraron obvia asimetría (figura 5). Sobre la base de las pruebas de regresión de Egger y el test de Begg, no hubo evidencia de sesgo de publicación entre estos estudios (
P
= 0,431 para la prueba de Egger,
P
= 0,144 para la prueba de Begg).
Discusión
en el presente metaanálisis de los treinta y tres artículos independientes, con la participación de hasta 11429 pacientes con cáncer para la supervivencia global y 4293 pacientes con cáncer de progresión de la enfermedad, asociaciones inversas significativas identificadas entre TL y los resultados de supervivencia del cáncer. TL fue un predictor independiente de pronóstico en la leucemia linfocítica crónica, pero no en otros tipos de cáncer. Esta asociación parece ser más evidente en las poblaciones de edad avanzada, aunque todavía era significativa cuando se ajustó por edad. En comparación con otros métodos (qPCR y pescado), la aplicación de transferencia de Southern como resultado una asociación más robusto. También parecía que la TL en los glóbulos fue un mejor predictor de supervivencia del cáncer de TL en las células del tejido tumoral. Además, los grandes tamaños de las muestras y los métodos estadísticos apropiados garantizan una asociación significativa.
Los telómeros desempeñan un papel clave en el mantenimiento de la senescencia celular y la homeostasis. Durante las últimas décadas, un número creciente de estudios han observado disfunción telomérica en la iniciación y el desarrollo del cáncer. La telomerasa parecía estar reprimida en las células somáticas humanas normales pero reactivado en las células del cáncer [50, 51]. la expresión del ARNm de la telomerasa elevada y actividad de la telomerasa en pacientes con cáncer tanto predijeron un mal pronóstico [52, 53]. En los últimos años, se han identificado varios polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en genes clave relacionados con telómeros como asociado con la susceptibilidad al cáncer [54-59] y la supervivencia del cáncer [60]. Por otra parte, Codd et al. mostraron que los SNPs que participan en la biología de los telómeros se asociaron con no sólo significa TL leucocitos sino también con riesgos de varios tipos de cáncer y enfermedades asociadas con el envejecimiento [61]. Una hipótesis es que el exceso de acortamiento de los telómeros y serio uncapping de los telómeros podría desencadenar respuestas al daño de ADN en el cromosoma extremos, que luego fueron reconocidos como roturas de doble hebra. Ya sea que los telómeros disfuncionales llevaron a cáncer o no dependerá de la integridad de las respuestas de daño en el DNA [62]. Por otro lado, acortamiento de los telómeros crítica se supone que constituyen una fuerza impulsora para la transformación celular, causando la inestabilidad del genoma, lo que contribuye a la tumorigénesis [63]. Como un indicador integrado de daños ambientales y endógenos, TL se asoció inversamente con la susceptibilidad al cáncer basado en los estudios y revisiones sistemáticas relevantes. Nuestra meta-análisis sugiere que TL podría servir como un biomarcador pronóstico del cáncer útil y una posible diana terapéutica para el tratamiento del cáncer. Sin embargo, los mecanismos subyacentes deben aclararse.
La tumorigénesis y progresión son complicados procesos afectados por diversos factores genéticos y ambientales [64-67]. Aunque el presente estudio mostró una asociación significativa entre el corto TL y el mal pronóstico del cáncer, todavía tenemos que sacar conclusiones con precaución sobre la base de los resultados de estratificación. TL corto puede predisponer a un número de cánceres, pero en contraste con el patrón común, telómeros más largos se asociaron con mayor riesgo de ciertos tipos de cáncer, como el melanoma [68, 69] y el sarcoma de tejidos blandos [70]. Del mismo modo, encontramos los telómeros cortos predijeron mal pronóstico en la leucemia linfocítica crónica y el cáncer colorrectal, pero reducen el riesgo de muerte en el cáncer de esófago. heterogeneidades biológicas intrínsecas en diferentes tipos de cáncer pueden ser una explicación plausible. vías biológicas distintas pueden ser influenciados de manera muy diferente por TL, dando lugar a diversos efectos sobre la supervivencia de los diferentes tipos de cáncer. Sin embargo, el número de estudios incluidos para cada tipo de cáncer estaba lejos de ser suficiente. Para obtener resultados fiables, se necesitan estudios más relevantes. La edad es, con mucho, el factor de predicción predominante de TL individual, que explica un estimado de 17,5% de la variación interindividual en leucocitos TL [71]. Vale la pena considerar que la TL se relacionó significativamente con el pronóstico del cáncer en estudios que ajustaron por edad, mientras que no se detectó evidencia significativa en los estudios sin ajuste de edad. Al parecer, no sólo la edad, sino también muchos otros factores contribuyeron conjuntamente al desarrollo y progresión del cáncer. Hemos observado que si un estudio ajustado por edad, por lo general ajustado por otros factores de confusión, al mismo tiempo, como el sexo, el tabaquismo, el escenario, la histología y la expresión génica. Sin embargo, los otros estudios hicieron ajustes. Por lo tanto, por la sospecha de que en los estudios sin ajuste por edad, otros factores de confusión esenciales podrían sesgar la verdadera asociación. En los metanálisis, corta TL predice el pronóstico terrible cáncer en pacientes con edad promedio mayor. Sin embargo, esta relación desapareció en los pacientes más jóvenes. Recientemente Jeon et al. informaron un resultado similar: TL más corto se asoció significativamente con una peor supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global en pacientes con cáncer de más de 63 años de edad, pero no en los pacientes más jóvenes [36]. Por otra parte, Cawthon et al. encontró acortamiento de los telómeros en la sangre contribuye a la mortalidad en personas de 60 años o más [72]. Especulamos que los pacientes de edad son vulnerables y por lo tanto pueden ser más sensibles a los telómeros frágiles que los pacientes más jóvenes. Sin embargo, los hallazgos opuestos e indeterminados también existen [25, 33]. En sujetos asiáticos y americanos, se encontraron asociaciones significativas para la progresión del cáncer, pero no para la supervivencia global del cáncer, mientras que TL era ni asociado con la supervivencia global ni con la progresión del cáncer en los europeos. Debido a la gran heterogeneidad dentro de los estudios de los temas europeos, es difícil llegar a la conclusión negativa. Además, la etnicidad puede variar de persona a persona, incluso si procedieran de un mismo país. Sin embargo, no pudimos investigar esta relación porque no había suficiente información.
Otros factores que incluyen el diseño del estudio, el enfoque experimental y estrategia de análisis también puede influir en la detección de las relaciones entre TL y cánceres. En comparación con qPCR, transferencia de Southern confirió un efecto ligeramente más fuerte, tanto para la supervivencia global del cáncer y la progresión. A diferencia de la medición directa tal como mediante transferencia de Southern, qPCR evaluar TL usando una relación de los telómeros /gen de copia única (T /S) [73]. Este método indirecto no puede generar los valores absolutos de TL, y por lo tanto puede introducir errores de medición y los efectos reales de polarización. TL en células sanguíneas mostraron una relación más fuerte con la edad en comparación con TL en otros tejidos, ya sea en poblaciones sanas o en pacientes con cáncer [72, 74]. Nuestros resultados están de acuerdo con esto y sugirieron que TL de leucocitos podría ser un indicador preferencial para la enfermedad relacionada con la edad y la supervivencia de la enfermedad. Esto fue interesante porque la sangre es un tejido conveniente para recoger y produce ADN de alta calidad que es más adecuado para los ensayos de TL que la de otros tejidos tumorales o no tumorales. En la gran mayoría de los estudios incluidos, los telómeros se dividieron en dos grupos: un grupo de los telómeros de largo y un grupo de los telómeros corto. Aunque los criterios de clasificación pueden ser diferentes (por ejemplo, medio de TL, corte de punto de la curva ROC o valor empírico), nuestros resultados mostraron que la dicotomización TL era suficiente para encontrar una asociación significativa. Sin embargo, la asociación no fue significativa en los estudios que dividieron en tres grupos telómeros. Ya que sólo dos estudios fueron en este subgrupo, pensamos que se necesitan más estudios. Además, los estudios con muestras de mayor tamaño y la estimación de los efectos de riesgo utilizando los CRI explican parte de la heterogeneidad entre los estudios para la progresión del cáncer y compartidos asociaciones significativas consistentes para la supervivencia del cáncer en general y la progresión, lo que indica que grandes estudios de cohortes bien diseñados son necesarios para descubrir las verdaderas asociaciones .
Por lo que sabemos, este es el primer meta-análisis de discutir la relación entre la TL y la supervivencia del cáncer. Los artículos incluidos fueron todos los estudios prospectivos, y los registros de los resultados de la enfermedad y TL se consideraron creíble. Nuestros resultados parecían estable y fiable después de realizar los análisis de sensibilidad y pruebas del sesgo de publicación. A pesar de sus ventajas, algunas limitaciones deben ser reconocidas. En primer lugar, pero no hemos podido encontrar fuentes definitivas de heterogeneidad en los estudios para la supervivencia global del cáncer. Discordias existían en los resultados de varios subgrupos después de la estratificación, por ejemplo, TL se asoció significativamente con la supervivencia global del cáncer en los estudios con edad promedio mayor, pero no en los pacientes más jóvenes. Sin embargo, estas diferencias no pueden ser la causa de la heterogeneidad, ya que hay una alta heterogeneidad entre los estudios en cada subgrupo. Aunque hemos identificado una fuente parcial de heterogeneidad para la progresión del cáncer, no pudimos investigar aún más debido a la limitada información. En segundo lugar, TLS se midieron a un solo punto de tiempo en nuestros estudios incluidos. Una serie de registros longitudinales TL podría contribuir a la caracterización de la variación dinámica de esta asociación. Por último, la supervivencia del cáncer fue determinada por muchos factores, incluyendo la etapa del cáncer, el patrón patológico, y críticamente, la terapia de la enfermedad. discutir sólo la edad en nuestros análisis de estratificación podría considerarse insuficiente. Se requieren más estudios a gran escala para explorar más a fondo la asociación y descubrir el mecanismo biológico subyacente.
En conclusión, nuestro meta-análisis de la evidencia proporcionada por una asociación inversa entre TL y el riesgo de supervivencia del cáncer, en particular para la leucemia linfocítica crónica . La asociación sugiere que TL leucocitos podría ser un biomarcador predictivo para el pronóstico del cáncer en las personas de edad. Sin embargo, nuestros hallazgos necesitan ser actualizados y se confirmó en el futuro, y se requieren estudios adicionales para caracterizar mejor la naturaleza de esta asociación en diferentes circunstancias.
Apoyo a la Información
S1 Archivo. PRISMA lista de control:. Información de Preferencia Artículos para revisiones sistemáticas y meta-análisis
doi: 10.1371 /journal.pone.0133174.s001 gratis (DOC)
Tabla S1. factores de confusión ajustados para cada estudio
doi:. 10.1371 /journal.pone.0133174.s002 gratis (DOCX)
S2 tabla. Los resultados del análisis de sensibilidad
doi: 10.1371. /Journal.pone.0133174.s003 gratis (DOCX)