Extracto
Antecedentes
El cadmio es un contaminante con múltiples efectos adversos para la salud: la disfunción renal, osteoporosis y las fracturas, el cáncer y las enfermedades cardiovasculares, probablemente. Algunos estudios han informado de la asociación entre el cadmio y alteración de la glucosa en ayunas y la diabetes. Sin embargo, esta relación es controversial y hay una falta de estudios longitudinales.
Objetivos
Para evaluar prospectivamente si el cadmio en la sangre se asocia con la incidencia de la diabetes mellitus.
Métodos
la población de estudio consta de 4585 sujetos sin antecedentes de diabetes (edad de 46 a 67 años, 60% mujeres), que participaron en el estudio Malmö dieta y cáncer 1991-1994. los niveles de cadmio en la sangre se estimaron a partir de concentraciones de hematocrito y de cadmio en los eritrocitos. Se identificaron los casos nuevos de diabetes de los registros nacionales y locales para la diabetes.
Resultados
Las concentraciones de cadmio en la sangre no se asociaron con los niveles de glucosa e insulina en sangre en la exploración basal. Sin embargo, el cadmio se asoció positivamente con la HbA1c en los ex fumadores y los fumadores actuales. Durante un seguimiento medio de 15,2 ± 4,2 años, el 622 (299 hombres y 323 mujeres) fueron diagnosticados de nueva aparición de la diabetes. La incidencia de la diabetes no se asoció significativamente con el nivel de cadmio en sangre al inicio del estudio, ni en hombres o mujeres. El cociente de riesgos instantáneos (4
ª vs 1
er cuartil) fue (intervalo de confianza del 95% 0,82 a 1,49) 1,11, cuando se ajusta por posibles factores de confusión.
Conclusiones
arterial elevada los niveles de cadmio no se asocian con una mayor incidencia de la diabetes. La asociación positiva entre los niveles de HbA1c y cadmio en la sangre tiene una probable explicación de los mecanismos relativos al volumen de eritrocitos y el tabaquismo
Visto:. Borné Y, Fagerberg B, M Persson, Sallsten G, Forsgard N, Hedblad B, et al . (2014) La exposición al cadmio y la incidencia de la diabetes mellitus - Los resultados de la Dieta de Malmö y estudio del cáncer. PLoS ONE 9 (11): e112277. doi: 10.1371 /journal.pone.0112277
Editor: Víctor Sánchez-Margalet, Hospital Universitario Virgen Macarena, Escuela de Medicina de la Universidad de Sevilla, España |
Recibido: 26 de Junio, 2014; Aceptado: 5 Octubre de 2014; Publicado: 13 Noviembre 2014
Derechos de Autor © 2014 Borné et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que, por razones aprobadas, algunas restricciones de acceso se aplican a los datos subyacentes a los hallazgos. Los datos que se basan los resultados de este estudio están disponibles después de la aplicación al comité directivo del estudio Malmö Dieta y Cáncer. http://snd.gu.se/en/catalogue/study/610. E-mail:
[email protected] Financiación: Este estudio fue apoyado por el Consejo Sueco de Investigación (2011 hasta 3891), la Fundación Sueca de Corazón y Pulmón (20130249; 20120364); Consejo Sueco para la Vida Laboral e Investigación Social (FAS), y el acuerdo regional sobre la formación médica y la investigación clínica (ALF) entre la región de Västra Götaland y el Hospital Universitario de Sahlgrenska y ALF entre la región de Skåne y la Universidad de Lund. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cadmio es un metal tóxico que no sea esencial y en un entorno natural y como un contaminante industrial y agrícola. El cadmio se absorbe a través de los tractos respiratorio y digestivo a través de fumar, la dieta y la exposición ocupacional en determinadas industrias [1]. El tabaquismo se asocia con varias veces el aumento de cadmio en la sangre [1]. En el pasado concentraciones muy altas han sido causadas por diversas exposiciones ocupacionales, sin embargo, esta razón para la alta exposición es poco frecuente en Suecia [2] .Whole sangre y orina concentraciones de cadmio son biomarcadores válidas de la exposición, independientemente de la fuente. La mayor parte de la carga corporal de cadmio tiene una vida media biológica muy largo (10-30 años). cadmio sangre se ve afectada por la carga corporal así como la exposición reciente [1]. La exposición al cadmio se ha asociado con varios efectos adversos para la salud incluyendo la disfunción renal [3], [4], [5], la osteoporosis y las fracturas [6], [7], [8], [9], cáncer de [1], [ ,,,0],10], [11], [12], [13], el desarrollo de placas ateroscleróticas [14] y la enfermedad cardiovascular (ECV) [15], [16].
los estudios experimentales han indicado que el cadmio puede tener efectos diabetogénicos en el páncreas, el hígado, el tejido adiposo y los modelos de la glándula suprarrenal [17]. Sin embargo, los datos experimentales son contradictorios y se ha demostrado que el cadmio también puede mejorar la relación de la liberación de insulina estimulada por la glucosa [18]. La tercera encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES 1988-1994) en los Estados Unidos observó una asociación entre la exposición al cadmio y el cáncer de páncreas y encontró apoyo para una hipótesis de que el cadmio podría estar asociado con un mayor riesgo de diabetes [19]. Los autores encontraron que el nivel de cadmio urinario se asocia con una alteración de la glucosa en ayunas (IFG) y la diabetes en un estudio transversal [19]. Un mecanismo sugerente era que el cadmio podría poner en peligro la producción pancreática de insulina. La relación entre la diabetes y el cadmio en el estudio NHANES [19] no se ha replicado en tres estudios transversales basados en la población de Corea [20], Tailandia [21] y Suecia [22]. Sin embargo, hasta la fecha no ha habido ningún representante, suficientemente grande estudio poblacional que ha examinado de forma prospectiva si la exposición al cadmio se acompaña de un mayor riesgo de diabetes. Dado que la diabetes es considerado como un importante problema de salud pública, es importante identificar los posibles factores de riesgo. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue explorar si los niveles de cadmio en sangre elevados se asocian con una mayor incidencia de la diabetes en los hombres y mujeres de mediana edad de la población general.
Métodos
Estudio de población
la dieta y el cáncer de Malmö (MDC) es un estudio de cohorte prospectivo de la ciudad de Malmö, en el sur de Suecia [23], [24], [25]. Durante marzo 1991-septiembre 1996, 28 449 hombres (N = 11 246, nacido 1923 a 1945) y las mujeres (N = 17 203, nacido 1923-1950) asistió a un examen de referencia. Los participantes se sometieron a un examen físico, toma de muestras de sangre venosa periférica, y completaron un cuestionario. Una muestra aleatoria de la cohorte MDC, la cohorte cardiovasculares MDC (MDC-CV) (N = 6 103), se examinó entre octubre de 1991 y febrero de 1994, con el propósito de estudiar la epidemiología de la enfermedad de la arteria carótida [26]. De los 6 103 participantes en el MDC-CV, 5 533 donaron sangre después de un ayuno durante la noche, incluyendo mediciones de glucosa en sangre en ayunas toda, la insulina en plasma y hemoglobina A1c (HbA1c). Cadmio en la sangre podría ser analizado en 4 952 sujetos (edad 46-67 años, 60% mujeres). Después de excluir a los sujetos con antecedentes de diabetes (n = 204) y los valores que faltan en la circunferencia de la cintura, el tabaquismo, la HbA1c o glucosa, la población del estudio incluyó 4 585 sujetos. La información sobre el índice y la insulina Homeostasis Model Assessment (HOMA) estaban disponibles en 4 435 de los participantes. Posible exposición ocupacional se evaluó a partir de historiales de tarea de los sujetos.
El estudio cumple con la Declaración de Helsinki. Todos los participantes por escrito el consentimiento informado y el estudio fue aprobado por el Comité de Revisión Ética de la Universidad de Lund.
Mediciones y definiciones
La información sobre la historia de los medicamentos anti-diabéticos y los hábitos de fumar se obtuvieron a partir de una cuestionario autoadministrado [23]. circunferencia de la cintura (en cm) se midió a medio camino entre el margen última costilla y la cresta ilíaca. Los sujetos fueron clasificados en los fumadores actuales, ex fumadores o fumadores nunca
Las mediciones de laboratorio
El cadmio se analizó en los eritrocitos.; el conjunto de las concentraciones de cadmio en la sangre se calcularon utilizando concentraciones de eritrocitos ajustados para el hematocrito. Las concentraciones de eritrocitos de cadmio se analizaron mediante espectrometría de masas con plasma acoplado inductivamente con un sistema de reacción octopolo (7700x Agilent ICP-MS, Agilent Technologies). Todas las muestras se analizaron en tres rondas diferentes con dos control de calidad externo (QC) muestras incluidas. Los resultados de todas las rondas frente a los límites recomendados eran 0,34 ± 0,02 g /L (N = 70) frente a 0,32 a 0,40 g /L y 5,7 ± 0,18 mg /L (N = 70) frente a 5.4 hasta 6.2 g /L. Los resultados fueron similares para las tres rondas diferentes. Una comparación que incluye 20 muestras de eritrocitos (rango de 0,2 a 0,96 g /L) se hicieron con otro laboratorio (Occupational and Environmental Medicine, Lund, Suecia). Los resultados mostraron una buena concordancia con un coeficiente de correlación de Pearson de 0,99 y una pendiente de 1,04 (error estándar 0,04).
HbA1c y la glucosa en sangre se midieron de acuerdo con los procedimientos estándar en el Departamento de Química Clínica, Hospital Universitario de Malmö . HbA1c se midió mediante cromatografía de intercambio iónico; Los valores de referencia fueron 3.9 hasta 5.3% en individuos no diabéticos. La insulina se midió por radioinmunoensayo en mUI /L y el índice HOMA se calculó como la insulina en ayunas x glucosa /22,5 [26]. La diabetes mellitus al inicio del estudio se definió como la diabetes referida (de acuerdo con el cuestionario), un ayuno de glucosa en sangre entera ≥6.1 mmol /L [27], el uso de medicamentos para la diabetes o cualquier grabación en los registros de la diabetes antes de la exploración basal .
la incidencia de la diabetes
Todos los sujetos fueron seguidos desde la exploración basal hasta el primer diagnóstico de la diabetes, la muerte, la emigración de Suecia o diciembre 31
er de 2009, lo que ocurriera primero. casos de nueva aparición de diabetes en la cohorte MDC fueron recuperados de varias fuentes y se han descrito en detalle anteriormente. En resumen, la incidencia de diabetes fue identificado en el registro Malmö HbA1c (MHR), la diabetes Registro Nacional Sueco (NDR), el registro de pacientes hospitalizados sueca, el registro ambulatorio de Suecia, el nivel nacional sueca registro de medicamentos recetados y el registro regional de la Diabetes 2000 del Skåne región [28], [29]. El diagnóstico de la diabetes en NDR y el registro de la Diabetes 2000 se basa en los criterios de diagnóstico establecidos (concentración de glucosa en plasma en ayunas ≥7.0 mmol /L, obtenido en 2 ocasiones diferentes). los casos de diabetes incidente en la MHR se definen como individuos que tenían al menos dos grabaciones de HbA1c = 6,0% con el sistema de normalización Mono-S sueca (que corresponde a 7,0% de acuerdo con el Programa Nacional de Normalización de EE.UU. Glicohemoglobina) después del examen de referencia.
El análisis estadístico
cadmio sangre, la insulina y el índice HOMA mostraron distribuciones derecho asimétricos y se transformaron logarítmicamente. El cadmio se clasifican en cuartiles sexo-específicas para ajustar la diferencia entre hombres y mujeres. las relaciones transversales de cadmio cuartiles de los factores de riesgo se evaluaron mediante ANOVA de una vía para las variables continuas y de regresión logística para las variables dicotómicas. La regresión lineal múltiple se utilizó para evaluar la relación entre el cadmio y HbA1c (variable dependiente). Cox de riesgos proporcionales de regresión se utilizó para examinar la asociación entre el cadmio (en cuartiles específicos del sexo) y la incidencia de la diabetes. posibles factores de confusión incluyeron la edad, circunferencia de la cintura y el hábito de fumar. Se calcularon los coeficientes de riesgo (HR), con intervalos de confianza del 95% (IC). El ajuste del modelo de riesgos proporcionales se comprueba visualmente mediante el trazado de las tasas de incidencia en el tiempo y mediante la introducción de variables dependientes del tiempo en el modelo. Un análisis de subgrupos se realizó para los sujetos con alteración de la glucosa en ayunas (IFG) en la exploración basal (es decir, el ayuno de glucosa en sangre entera 5.6 a 6.1 mmol L
-1). Todos los análisis se realizaron utilizando la versión de IBM SPSS 20 (IBM Corp.).
Resultados
Las características basales
Las características básicas en relación con los cuartiles sexo-específicas de cadmio se presentan en la Tabla 1. HbA1c y fumar en la actualidad se asociaron con niveles sanguíneos de cadmio en los hombres y las mujeres. Sólo dos sujetos informaron de ocupaciones con una posible exposición al cadmio. Ambos tenían los niveles de cadmio en la sangre en el segundo cuartil.
El cadmio y el valor inicial de HbA1c
Línea base HbA1c se asoció positivamente con cadmio (4,7% frente a 4,9% para los hombres y el 4,7% frente a 5,0% para las mujeres en el 1er comparación con el cuarto cuartil, p & lt; 0,001), Tabla 1. los resultados significativos (p & lt; 0,001) se mantuvo después del ajuste por edad, circunferencia de la cintura y el consumo de tabaco, tanto en los hombres (p = 0,033) y mujeres (p & lt ; 0,001). Después de los ajustes para la edad y la circunferencia de la cintura, la HbA1c se asoció positivamente con el cadmio en los análisis por separado de los fumadores actuales (p & lt; 0,001). Y ex fumadores (p = 0,001), pero no en los no fumadores (p = 0,953) guía
la incidencia de la diabetes en relación con el cadmio
un total de 622 personas (299 hombres y 323 mujeres) tuvo diabetes durante un seguimiento medio de 15,2 ± 4,2 años (rango 0-18.2 años). La incidencia de diabetes fue de 11,2 por 1000 personas en los hombres y 7,6 por 1.000 en mujeres. En aquellos que desarrollaron diabetes durante el seguimiento, el tiempo medio entre la exploración basal y el diagnóstico de la diabetes fue de 9,5 ± 5,5 años. La incidencia de la diabetes no fue significativamente mayor en los sujetos en el 4
º en comparación con el 1
er cuartil de cadmio (HR: 1,14 IC del 95%: 0,91 a 1,41) en el modelo de crudo. Los resultados fueron similares en los análisis separados de hombres y mujeres. Los resultados se mantuvieron después de los ajustes adicionales para la edad, la circunferencia de la cintura y el hábito de fumar, la tabla 2. En el modelo ajustado, la edad (HR por año: 1,02; IC: 1.1 a 1.4, p = 0,003) y la circunferencia de la cintura (HR 1,06 por cm; . IC: 1.5 a 1.6 p & lt; 0,001) se asociaron significativamente con la incidencia de diabetes analiza
Subcategoría de los no fumadores, ex fumadores y se realizaron los fumadores actuales.. En los no fumadores, el HR para la diabetes fue de 1,05 (IC: 0,55-2,01) para 4
ª vs 1
er cuartil de cadmio en el modelo ajustado. En los ex fumadores, el HR correspondiente fue de 1,24 (IC: 0,75 a 2,04), y la HR fue de 0,71 (IC: 0,36 a 1,39). En los fumadores actuales
glucosa alterada en ayunas y cadmio
Un total de 390 individuos tenía IFG al inicio del estudio. La media de cadmio fue de 0,51 mg /L en los sujetos con IFG y 0,46 mg /L en las personas con glucosa en la sangre normal (p = 0,09). Un total de 154 (39,5%) personas con IFG desarrolló diabetes durante el seguimiento. El HR de la diabetes en los sujetos en el IFG 4
º (vs 1
st) cuartil de cadmio fue de 0,80 (IC: 0,51 a 1,24). Después del ajuste por edad, circunferencia de la cintura y ser fumador
Discusión
en este estudio prospectivo se observó ninguna asociación significativa entre la exposición al cadmio y la diabetes incidente, ni en los hombres ni en mujeres. El cadmio también estaba relacionado con la incidencia de diabetes en el análisis por separado de current-, former- y que nunca habían fumado. Además, los niveles de cadmio en la sangre no se asociaron con la insulina, HOMA o glucosa. Los resultados se mantuvieron no significativa después de los ajustes para los factores de confusión y concluyen que los niveles de cadmio en sangre elevada no se asocian con una mayor incidencia de la diabetes. Los resultados están de acuerdo con los de dos pequeños estudios prospectivos anteriores, uno de Suecia realizado en mujeres de 64 años de edad [22], y uno de Tailandia realizaron en sujetos que habían estado expuestos a niveles más altos de cadmio [30]. Los resultados también están de acuerdo con los hallazgos previos de varios estudios transversales [15], [18], [20], [21], [22].
Las concentraciones de cadmio en sangre eran bajos en este estudiar; media fue de 0,24 mg /L para los hombres y 0,27 mg /L para las mujeres. Tentativamente los niveles de cadmio en el presente estudio podrían haber sido demasiado baja para causar cualquier efecto diabetogénicos. Esta es refutada por los resultados de estudios previos en los países de alta exposición que muestran que los niveles de cadmio que son 3 a 26 veces mayor [18], [20], [21], [30] que los de un nivel típico de la exposición sueca [22] no están asociados con la prevalencia o la incidencia de diabetes. Por otro lado, el nivel de exposición de cadmio en Suecia es suficientemente alta para ser asociado con daño en los huesos [7], [8], el cáncer [12], [13], y el desarrollo de placas ateroscleróticas [14]. Por lo tanto, no consideramos los niveles moderados de los niveles de cadmio en el presente estudio para ser una explicación de nuestros resultados negativos.
cadmio sangre se asoció con la HbA1c, pero no hubo una relación significativa entre los niveles de cadmio y de glucosa en la sangre, insulina sérica y HOMA. Nosotros y otros han informado anteriormente de que las concentraciones de cadmio en la sangre o la orina se asocian con la HbA1c, pero no con la insulina en plasma, glucosa en sangre, medidas de resistencia a la insulina y la producción de insulina pancreática [20], [22]. Por lo tanto, existe una discordancia entre la falta de asociación entre los niveles de cadmio y medidas directas de la glucosa y el metabolismo de la insulina y la fuerte relación entre el cadmio y HbAlc. Los mecanismos subyacentes no fueron investigados en el presente estudio. Sin embargo, los datos disponibles indican que la relación entre la HbA1c y el cadmio se relaciona con el hecho de que tanto el cadmio y HbA1c se acumulan en la célula roja, en lugar de metabolismo de la glucosa y la diabetes, y que fumar también está implicado en este proceso. En primer lugar, la vida media de cadmio en los eritrocitos se debe principalmente a su tiempo de vida [31] y el nivel de HbA1c aumenta con la duración de la vida de los eritrocitos [32]. En segundo lugar, incluso si la duración de la vida media de los eritrocitos es de unos 120 días, hay una considerable variación entre los individuos [33]. La observación de que el cadmio en la sangre y la HbA1c se asocian únicamente en los fumadores actuales y anteriores en el presente estudio puede ser explicada por los valores medios más altos de cadmio y distribución mucho más amplia de las concentraciones de cadmio en los fumadores que en los tiempos que nunca habían fumado. Al mismo tiempo, el tabaquismo es
s por
de correo asociada con un aumento de HbA1c [34], que también hipotéticamente podría estar relacionado con la vida útil de los glóbulos rojos [35]. Por lo tanto, es razonable concluir que la relación entre el cadmio y HbA1c tiene una probable explicación de los mecanismos relativos al volumen de eritrocitos y fumar, y que esto no puede ser explicado por el aumento de la prevalencia de la diabetes.
Limitación
Una limitación del presente estudio es la falta de información sobre el tipo de diabetes. Debido a que los sujetos de estudio fueron más de 46 años de edad, se puede suponer que la mayoría de los casos incidentes desarrollado diabetes tipo 2, ya que la diabetes tipo 1 generalmente tiene un inicio temprano [36]. Otra cuestión es si la cohorte del estudio fue representativa de la población general. Un estudio previo de la ciudad de Malmö no mostró diferencias sustanciales en las características basales, como el tabaquismo y la obesidad, entre los participantes en el MDC y una encuesta de salud de la misma ciudad con un 75% de tasa de participación [37].
En cuanto a la validación de los puntos finales, se identificaron nuevos casos de diabetes de varias fuentes de datos independientes. Los registros hospitalarios de los pacientes en-fuera y cubren las visitas al hospital en todo el país. El registro de la prescripción de fármacos cubre todas las recetas lleno en todas las farmacias en Suecia desde 2005. El registro de HbA1c cubre la población en la ciudad de Malmö. Se detectaron muchos casos durante las repetidas encuestas de la cohorte MDC. Sin embargo, la diabetes a menudo puede pasar desapercibida durante mucho tiempo y casos que no buscan atención médica que podría haber pasado por alto.
Los cambios en la exposición son un problema inherente en los estudios de cohortes a largo plazo. Es posible que los niveles de cadmio cambiado durante los 14 años de seguimiento. Sin embargo, la carga corporal de cadmio tiene muy larga vida media biológica (por ejemplo, 10-30 años) [1], [3], [6], [31]. En todo caso, cambia con el tiempo debería sesgar las estimaciones hacia la nula.
Conclusiones
Los niveles elevados de cadmio en la sangre no se asocian con una mayor incidencia de la diabetes. La asociación positiva entre los niveles de HbA1c y cadmio en la sangre tiene una probable explicación de los mecanismos relativos al volumen de eritrocitos y el tabaquismo.