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PLOS ONE: La expresión del gen de reparación de genes hMLH1 se ve reforzada en células no pequeñas de cáncer de pulmón con mutaciones del EGFR


Extracto

Desajuste de reparación (MMR) desempeña un papel central en mantener el genoma estable. MMR disfunción puede conducir a la carcinogénesis por la acumulación de mutación genética. HMLH1 y hMSH2 son dos componentes clave de MMR. Alta o baja expresión de ellos a menudo marcan el estado de la función MMR. Las mutaciones (EGFR, KRAS, etc) que son comunes en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Sin embargo, no está claro qué papel juega en MMR mutaciones del gen de NSCLC. La expresión de proteínas MMR hMSH2 y hMLH1 y el PCNA y Ki67 marcadores de proliferación se midió por inmunohistoquímica en 181 NSCLCs. mutaciones de EGFR y KRAS se identificaron por análisis de fusión de alta resolución. Más fuerte expresión hMLH1 correlacionado con una mayor frecuencia de las mutaciones de EGFR en el exón 19 y 21 (p & lt; 0,0005). La sobreexpresión de hMLH1 y el subtipo adenocarcinoma eran ambos factores independientes que se relacionaron con mutaciones de EGFR en NSCLC (p = 0,013 y p & lt; 0,0005). La expresión de hMLH1, hMSH2 y PCNA aumentó, mientras que la expresión de Ki67 disminuyó significativamente (p = 0,030) en NSCLC con mutaciones de EGFR. La sobreexpresión de hMLH1 podría ser un nuevo marcador molecular para predecir la respuesta a EGFR-TKI en NSCLC. Por otra parte, las mutaciones de EGFR podría ser un evento temprano de NSCLC que se producen antes de la disfunción MMR.

Visto: Li M, Q Zhang, Liu L, Lu W, H Wei, Li RW, et al. (2013) La expresión del gen de reparación de genes hMLH1 se ve reforzada en células no pequeñas de cáncer de pulmón con mutaciones del EGFR. PLoS ONE 8 (10): e78500. doi: 10.1371 /journal.pone.0078500

Editor: John Souglakos, Hospital General Universitario de Heraklion y Laboratorio de Biología de Células Tumorales, Escuela de Medicina de la Universidad de Creta, Grecia

Recibido: July 9, 2013; Aceptado: September 13, 2013; Publicado: 24 Octubre 2013

Derechos de Autor © 2013 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Este trabajo fue apoyada por la National Science Naturaleza Fondos en china (Fondo N ° 81071805; URL: http://isisn.nsfc.gov.cn/egrantweb/), y Dalian Merricon génica Diagnóstico Tecnología Co., Ltd. los proveedores de fondos no tiene función alguna en el diseño del estudio, la recogida y el análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:. Este trabajo fue apoyado por la National Science Naturaleza Fondos en china (Fondo Nº 81.071.805) y Dalian Merricon génica diagnóstico Tecnología Co., Ltd. Esta no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.

Introducción
cáncer
pulmón es el tumor maligno más frecuente y mortal en todo el mundo, con el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) como forma predominante. Carcinogenesis de NSCLC es un proceso múltiples etapas que implica alteraciones de múltiples genes incluyendo oncogén inactivación de genes de activación y supresor de tumor [1]. El reciente desarrollo de nuevos agentes con dianas moleculares específicas, los inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR especialmente TKIs), ha mejorado interés científico, en particular, las mutaciones genéticas y desafió a algunos de los paradigmas establecidos en la intervención terapéutica de NSCLC [2]. La vía de transducción de señal de EGFR es una de las principales vías que participan en la mediación y la regulación de la proliferación celular [3]. Las células proliferan rampante con la transformación maligna [4,5]. Aproximadamente el 30-50% de NSCLC tienen mutaciones en genes clave, tales como EGFR, KRAS, BRAF, PI3K y AKT. Los dos oncogenes mutados son más comúnmente EGFR y KRAS [6,7]. Estas mutaciones genéticas suelen estar relacionados con la respuesta de pacientes con CPNM a los fármacos moleculares específicas. Por ejemplo, los tumores con mutaciones de EGFR en el exón 19 o 21 son a menudo sensibles a la ITC del EGFR. Por el contrario, los pacientes con tumores con KRAS mutado no se benefician de la quimioterapia adyuvante y no responden a los inhibidores de EGFR [8-10]. Curiosamente, la mitad de los NSCLCs con la mutación en el exón 19 de EGFR o el exón 21 producir mutaciones secundarias en el exón 20 de EGFR y se vuelven resistentes a TKIs después del tratamiento de un año [11,12]. Esto indica que los genes clave de la vía EGFR son inestables en NSCLC. No sólo hay una frecuencia de mutación más alta en el CPNM, sino también algunos genes EGFR, como fácilmente puede producir mutaciones secundarias. Sin embargo, no está claro si las mutaciones del gen en NSCLC están relacionados con alteraciones en el mecanismo de reparación del ADN.

Desajuste de reparación (MMR) es un tipo importante de la reparación del ADN, que juega un papel fundamental en el mantenimiento de la estabilidad del genoma [13 ]. Los genes hMLH1 y hMSH2, que son los componentes clave del sistema de MMR, reconocen y los impuestos especiales desajustes de una sola base y bucles de inserción /deleción que se producen durante la replicación del ADN o el daño del ADN [14]. disfunción MMR a menudo conduce a la inestabilidad genómica, incluyendo inestabilidad de microsatélites (MSI) y la acumulación de mutaciones génicas, que se cree que están asociados con la carcinogénesis de diversos tumores malignos [15,16]. La desregulación de hMLH1 o hMSH2 expresión, por lo general de una pérdida de heterocigosidad (LOH) en los loci de ADN MMR, por mutación o la metilación del promotor, es la principal razón para la disfunción MMR [17,18]. La pérdida de hMLH1 o hMSH2 expresión se asocia con un fenotipo de hipermutación, incluyendo KRAS, BRAF, APC, P53, y las mutaciones TGF-beta en el cáncer colorrectal [19-22]. Sin embargo, no está claro que la triple vírica afecta a mutaciones genéticas en el CPNM. Con el fin de estudiar la correlación entre las mutaciones MMR y NSCLC, se han detectado mutaciones de EGFR y KRAS y medimos hMLH1, hMSH2, PCNA y Ki67 expresión en tumores de NSCLC

Materiales y Métodos

. 2.1: Ética declaración

el estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Segundo hospital de la Universidad médica de Dalian. Todas las muestras en la investigación fueron a partir de tejido extirpado quirúrgicamente sin afectar el diagnóstico y tratamiento. La recolección se realizó con el consentimiento informado por escrito de los pacientes o familias antes de la cirugía. Se analizaron de forma anónima los datos. Todos los procedimientos fueron realizados de acuerdo con la Declaración de Helsinki

2.2:. Pacientes y muestras tumorales

Un total de 181 muestras de tumor se recogieron de pacientes con CPNM que se sometieron a procedimientos quirúrgicos en los hospitales afiliados de Dalian Universidad de Medicina de 2007 a 2009. de ellos, había 112 adenocarcinomas, 58 carcinomas de células escamosas, 4 carcinomas de células escamosas, adeno-5 carcinomas de células grandes y 2 carcinomas sarcomatoide. Dos patólogos certificados diagnosticados de forma independiente y clasifican todos los pacientes de acuerdo con la clasificación de la OMS (2004). De los 181 pacientes estudiados, 109 eran hombres y 72 eran mujeres con una edad media ± desviación estándar de 62,0 ± 9,3 años (36-80 años). Ninguno de los pacientes recibió radio- o quimioterapia antes de sus operaciones. la información de los pacientes y las características histopatológicas de los tumores en esta cohorte se presentan en la Tabla 1. Cada muestra tumoral se dividió en dos partes. Una porción se congela rápidamente para seccionar y la extracción de ADN, la otra porción fue fijado en formalina y embebido en parafina para inmunohistoquímica.
variables

hMSH positivo (%)
hMLH1 positivo (%)
PCNA positivas (%)
Ki67 positivo (%): perfil del EGFR mutación del exón 19 (% )
exón 21 de EGFR mutación (%)
exón del gen KRAS mutación 2 (%) Edad
≤607959.568.488.657.012.725.35.1 & gt; 6010254.973.588.265.713.721.65.9Gender Female7254.279.290.355.620.8a37 .5c0.0b Male10958.766.187.266.18.313.89.2Pathology Adc11256.377.7a
* 90.256.321.4c32.1c5.4 SCC5856.962.187.970.70.05.26.9Smoking no smoking11556.578.3b
* 88.760. 017.4a30.4c3.5 sitio Smoking6657.659.187.965.26.110.69.1Tumor izquierda derecha lung8555.376.588.257.617.618.88.2 lung9658.366.788.565.69.427.13.1LN metástasis No8661.672.188.465.112.819.88.1 Yes9552.670.588. 458.913.726.33.2Stage I & amp; II11161.374.891.061.316.223.45.4 III & amp; IV7050.065.784.362.98.622.95.7Table 1. Correlación de parámetros clínico, la expresión inmunohistoquímica y mutaciones genéticas en NSCLC
Adc:. Adenocarcinoma; SCC: el carcinoma de células escamosas; . LN: ganglio linfático
a p & lt; 0,05,
BP & lt; 0,01,
CP & lt; (prueba de chi-cuadrado de Pearson) 0,0005.
* Cuando se controló la historia de tabaquismo, hMLH1 expresión no es significativamente diferente entre ADC y SCC, p = 0,267; cuando se controló la clasificación patológica, es diferente entre los no fumadores que en los fumadores, p = 0,009 (prueba CMH). Descargar CSV CSV
2.3: Análisis inmunohistoquímico

Los anticuerpos monoclonales contra hMSH2 humana (1: 250, clon FE11, Invitrogen, Life Technologies, EE.UU.), hMLH1 (1:50, clon 14, Invitrogen, Life Technologies , EE.UU.), PCNA (1: 400, clon PC10, Thermo Scientific, EE.UU.) y Ki67 (1: 100, clon K-2, Invitrogen, Life Technologies, EE.UU.) se utilizaron como anticuerpos primarios. Se han usado biotina-estreptavidina-peroxidasa de tinción con 3, 3'-diaminobencidina-tetrahidrocloruro de detección (DAB). La inmunohistoquímica se realizó como se describió anteriormente [23]. se consideraron positivas las células tumorales con tinción en los núcleos. Cada portaobjetos se calificó a ciegas de acuerdo con el porcentaje de células tumorales positivas (0-5%, 5-10%, 10-25%, 25-50%, 50-100%) y la intensidad de la tinción (ninguno, débil, moderado y fuerte) por dos patólogos independientes [24-28]. En la mayoría de las diapositivas de la intensidad de expresión se relaciona con la frecuencia de expresión. La inmunorreactividad de hMSH2, hMLH1, PCNA y Ki67 se evaluó como negativo (-), las células tumorales positivas de menos de 25%; positivo (+), 25 a 50% de células tumorales positivas; y fuerte positivo (++), ≥ 50% de células tumorales positivas. Se seleccionaron extracción de ADN y detección de la mutación del gen

tumorales enriquecida áreas y se cortan desde las secciones congeladas teñidas marcados por dos patólogos:

2.4. ADN genómico fue extraído de estas áreas y purificado de acuerdo con el protocolo del fabricante (Tiangen, Pekín, China) [29,30]. KRAS exón 2 y el exón 19 y 21 de cada muestra de EGFR se amplificaron por triplicado en un volumen de reacción de 10 l con una capa de aceite mineral 15 l en cada pocillo de una placa de 96 pocillos en una PCR Mastercycler (Eppendorf, Alemania). Los cebadores fueron 5'-AGGCCTGCTGAAAATGACT-3 'y 5'-AATGGTCCTGCACCAGTAA-3' (KRAS exón 2); 5'-TGGATCCCAGAAGGTGAGAA -3 'y 5'-AGCAGAAACTCACATCGAGGA -3' (EGFR exón 19); 5'-CGCAGCATGTCAAGATCA -3 'y 5'-CCTCCTTACTTTGCCTCC -3' (EGFR exón 21). Las condiciones de reacción fueron como se informó anteriormente [29,30]. Las mutaciones se detectaron con el análisis de fusión alta resolución en un LightScanner
® 96 (Biofire Diagnostics, EE.UU.). Las curvas de fusión se obtuvieron a partir de 60 ° C a 95 ° C, y se analizaron usando software LightScanner (versión 2.0) de acuerdo con las instrucciones del fabricante [29,30].

2.5: Análisis estadístico

La prueba de chi-cuadrado de Pearson y la prueba exacta de Fisher se utilizaron para comparar la diferencia de expresión de proteínas entre los parámetros clínico-patológicos. Se utilizó el análisis de correlación de Spearman para probar la correlación entre la expresión de la proteína. Se utilizó la prueba de Mantel-Haenszel (CMH) de Cochran y para comparar la diferencia de expresión hMLH1 entre el consumo de tabaco y entre las clasificaciones de las neoplasias, con la otra variable controlada. Se utilizó regresión logística para analizar los factores relacionados con mutaciones de EGFR. Todos los análisis se realizaron con SPSS 13.0 en el nivel de significación de p & lt; 0,05

Resultados

. 3.1: La expresión de hMSH2, hMLH1, PCNA y Ki67 en NSCLC y parámetros clínico

Todas las proteínas, hMSH2, hMLH1, PCNA y Ki67, se expresaron en los núcleos de las células tumorales (Figura 1). HMSH2, hMLH1, PCNA y Ki67 se expresaron en el 59,6%, 71,3%, 88,4% y 61,9% de los tumores, respectivamente. La expresión de proteínas entre los grupos clínico-patológicos se presenta en la Tabla 1. Hubo una mayor frecuencia de hMLH1 expresión en los no fumadores en comparación con los fumadores (p = 0,006). Del mismo modo, se observó una mayor frecuencia de expresión en comparación con adenocarcinoma carcinoma de células escamosas (p = 0,031). Sin embargo, no hubo una diferencia significativa de la expresión hMLH1 entre el adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas, cuando se controló el factor de la historia de tabaquismo (p = 0,267), mientras que se encontró una diferencia significativa cuando se controló la clasificación patológica (p = 0,009). Esto sugiere que la expresión hMLH1 depende principalmente de la historia de tabaquismo, no clasificación patológica
.
perfiles de inmunohistoquímica de la expresión de la proteína hMLH1 positivo (A), la proteína hMSH2 expresión positiva (B), la proteína PCNA expresión positiva (C) y Ki67 la expresión positiva de proteínas (D). (× 200) guía empresas
. 3.2: Correlación entre hMSH2, hMLH1, PCNA y Ki67 expresión

Hubo 81 casos con hMSH2 y hMLH1 co-expresión, con 22 casos única expresión hMSH2 , 48 casos con única expresión hMLH1 y 30 casos sin una expresión positiva de cualquiera de hMSH2 o hMLH1. La expresión de hMSH2 se correlacionó significativamente con la expresión hMLH1 (p = 0,038; r = 0,155). La expresión de hMLH1 fue más fuerte en los casos con la expresión de PCNA (p = 0,005), pero no en aquellos con la expresión de Ki67 (p = 0,495). Hubo una tendencia de expresión hMLH1 creciente con la expresión de PCNA (p = 0,056). La expresión de hMSH2 no se correlacionó con la expresión de cualquiera de PCNA o Ki67 (p = 0,802; p = 0,099) (tabla 2).


hMSH2

PCNA

Ki67


-
+
++

-
+
++

-
+
++
hMLH1-31418a122120b9286+216356401626315++2643633429243012hMSH2-9393034368+374752++94931284813Table 2. Correlación de hMLH1, hMSH2, y PCNA y expresiones Ki67

a p & lt;.. 0.05 (análisis de correlación de Spearman), el coeficiente de correlación de Spearman (r) es 0,155
pb = 0,056 (análisis de correlación de Spearman .), p = 0,005 (Pearson chi-cuadrado) Descargar CSV CSV
3.3: mutaciones KRAS y EGFR en NSCLC

de los 181 pacientes con NSCLC, hubo 10 casos (5,5%) con una mutación KRAS y 66 casos (36,5%) con una mutación de EGFR (24 casos en el exón 19 y 42 casos en el exón 21) (Figura 2). KRAS mutaciones fueron más frecuentes en los hombres que en las mujeres (p = 0,008). No hubo . correlación significativa de mutaciones KRAS con otras características clínico (Tabla 1) La frecuencia de mutaciones de EGFR, ya sea en el exón 19 o el exón 21, fue mayor en las mujeres que en los hombres (p = 0,015; p & lt; 0,0005), en el adenocarcinoma que en carcinoma de células escamosas (p & lt; 0,0005; p & lt; 0,0005), y en los no fumadores que en los fumadores (p = 0,031; p = 0,002). no hubo correlación significativa de las mutaciones de EGFR a la edad del paciente, de los ganglios linfáticos metástasis, sitio del tumor o etapa clínica (Tabla 1).

Las diferentes curvas de fusión que muestran el tipo de mutación (línea roja) en relación con el tipo salvaje (línea gris) de KRAS exón 2 (a), el exón 19 de EGFR (b) y EGFR exón 21 (c). Cada muestra se analizó por triplicado. Los datos se trazan directamente (A) o del tipo salvaje fue elegida como una línea horizontal de base (B) guía empresas
3.4:. La correlación de mutaciones KRAS y EGFR con la expresión de hMSH2, hMLH1, PCNA y Ki67 en NSCLC

no hubo diferencia significativa en la frecuencia de Ki67 o la expresión de PCNA entre NSCLCs con y sin EGFR mutación en el exón 19 o el exón 21 (p & gt; 0,05, Tabla 3). Pero la expresión de Ki67 fue menos frecuente en NSCLC con mutaciones de EGFR (tanto en el exón 19 y 21) que en aquellos que no tienen las mutaciones (51,5% a 67,8%, p = 0,030), pero PCNA no lo fue (85,2% a 93,9%, p = 0,078).

n
hMSH2 (%)
hMLH1 (%)
PCNA (%)
Ki67 (%)
KRASM1060.080.080.040.0W17156 .770.888.963.2EGFR exón exón 19M2470.891.7a95.845.8W15754.868.287.364.3EGFR 21M4252.488.1b92.954.8W13958.366.287.164.0Table 3. Correlación de hMSH2, hMLH1, PCNA y Ki67 expresión con KRAS y EGFR mutaciones.
M: mutación, W: tipo salvaje
a p & lt; 0,05,
b p & lt; (prueba de chi-cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher) 0,01. CSV Descargar CSV
La frecuencia de hMLH1 expresión fue mayor en NSCLC con una mutación de EGFR exón 19 que en aquellos sin la mutación (91,7% a 68,2%, p = 0,018) y en NSCLC con una mutación de EGFR exón 21 que en aquellos sin la mutación (88,1% a 66,2%, p = 0,006). Como hMLH1 expresión aumenta (de -, + a ++), la frecuencia de las mutaciones de EGFR (exones 19 y 21) fueron 13,2%, 38,7% y 53,0%, respectivamente (p & lt; 0,0005). correlaciones similares no se encontraron con la expresión de hMSH2 (Tabla 3). El subtipo de adenocarcinoma y la sobreexpresión hMLH1 eran dos factores independientes que se relacionan con mutaciones de EGFR (p & lt; 0,0005 y p = 0,013)., Pero el género y la historia de tabaquismo no lo hacen (p = 0,070 y p = 0,538)

Discusión

la dirección molecular de drogas está empezando a desempeñar un papel más importante en el tratamiento de tumores. Para mejorar los resultados clínicos de los pacientes con CPNM, las terapias dirigidas se utilizan cada vez con resultados alentadores, particularmente en pacientes con características moleculares específicas [31]. EGFR y KRAS mutaciones son dos marcadores conocidos que indican la sensibilidad y resistencia a EGFR-TKI de pacientes de NSCLC. El tipo de mutación varía entre los grupos étnicos. Por ejemplo, la frecuencia de las mutaciones de EGFR es mayor en los asiáticos orientales con NSCLC que en los caucásicos. En contraste con las mutaciones de EGFR, KRAS mutaciones se encuentran en el 20-30% de los caucásicos, mientras que en menos de 10% de los asiáticos [29,30,32-36]. Sin embargo, muchos pacientes con CPNM no tienen EGFR o KRAS mutaciones. Por lo que su respuesta a EGFR-TKI actualmente no puede predecirse. Por lo tanto, es necesario encontrar nuevos marcadores moleculares para predecir la respuesta de pacientes con NSCLC a estos fármacos.

A lo mejor de nuestro conocimiento, informamos aquí por primera vez que la expresión hMLH1 se relaciona con mutaciones de EGFR, tanto en el exón 19 y el exón 21, pero la expresión no es hMSH2. En general, las mujeres y los pacientes no fumadores con adenocarcinoma tienen una probabilidad relativamente alta de mutaciones de EGFR. Pero adenocarcinoma de pulmón es común en las mujeres y no fumadores, y la mayoría de las mujeres en el Este de Asia son los no fumadores. Por lo tanto, las características clinicopatológicas no predicen las mutaciones de EGFR muy bien. Encontramos hMLH1 expresión y el adenocarcinoma eran factores independientes relacionados con mutaciones de EGFR. Por otra parte, el más fuerte es la expresión hMLH1, la frecuencia de mutación EGFR superior. El género y la historia de tabaquismo no se correlacionaron de forma independiente a la frecuencia de mutación de EGFR. Sería interesante estudiar el valor de hMLH1 sobreexpresión como un marcador para predecir la respuesta de pacientes con NSCLC a EGFR-TKI
.
En estudios anteriores, Xinarianos et al. informó que una menor expresión hMLH1 fue más frecuente en los fumadores pesados ​​[27]. HMSH2 y hMLH1 expresión también eran diferentes en los adenocarcinomas en comparación con carcinomas de células escamosas [27]. Vageli et al. evaluó el nivel de ARNm de hMSH2 y hMLH1 en 29 NSCLC primario y encontró que la frecuencia de hMLH1 expresión mRNA fue mayor en los no fumadores que en los fumadores. Este estudio también encontró que había diferencias en el patrón de expresión de hMLH1 y hMSH2 entre el adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas [37,38]. Wang et al. encontró que había más expresión hMLH1 y hMSH2 en muestras de NSCLC de las mujeres que en los hombres a partir de [39]. Encontramos hMLH1 expresión fue mayor en los pacientes sin antecedentes de tabaquismo. Pero no fue diferente entre el adenocarcinoma y el carcinoma de células escamosas y entre géneros, cuando se ajustó con el factor de la historia de tabaquismo. Se sugiere que el fumar puede ser un factor importante que afecta a la expresión hMLH1. Saletta et al. y Vogelsang et al. se encontró con independencia de que la exposición al humo del tabaco inactiva la función de triple vírica mediante la inducción de la inestabilidad cromosómica y los polimorfismos del gen hMLH1 [40,41].

Tanto PCNA y Ki67 se pueden utilizar para indicar el estado de la proliferación celular. PCNA se estimula en el proceso de MMR como un componente necesario [21], mientras que no Ki67. En este estudio, hemos encontrado casos con mutaciones de EGFR tienen una mayor frecuencia de tanto la expresión hMLH1 y PCNA, pero una tendencia hacia una menor expresión de Ki67. Esto sugiere que una mutación de EGFR podría estimular e iniciar el proceso de la reparación del ADN mediante el aumento de hMLH1 y expresión de PCNA, y luego prolongar el ciclo celular. Por lo tanto, las mutaciones de EGFR en NSCLC podrían activar la función de MMR, en lugar de ser el resultado de la inestabilidad genómica causada por la disfunción MMR. mutaciones de EGFR podría ser un evento temprano en la carcinogénesis de NSCLC antes de la disfunción MMR.

Además, Kouso et al. demostrado la independencia de la expresión de hMSH2 y hMLH1 con diferentes roles en CPNM [28]. Además de un papel en el proceso de MMR como un componente clave, la proteína hMLH1 también interactúa con otras moléculas de reparación del ADN y la apoptosis de señalización tales como PCNA, BRCA1, p53 y ATM [42-45]. Por lo tanto, hMLH1 podría ser también regulada por otros factores. An et al. y Shih et al. informaron que los polimorfismos específicos de hMLH1 están relacionados con la susceptibilidad y pronóstico de cáncer de pulmón y se produjeron más a menudo en el pulmón carcinoma de células escamosas que en adenocarcinoma [46,47]. Todos estos factores podrían conducir a un desequilibrio de la expresión de hMSH2 y hMLH1. Por otra parte, hMSH2 y hMLH1 expresión pueden variar no sólo entre diferentes orígenes histológicos, sino también entre diferentes grupos étnicos [32-36].

En resumen, las mutaciones de EGFR en el exón 19 y 21 se correlacionan con la disfunción MMR en el CPNM. La sobreexpresión de hMLH1 podría ser un nuevo marcador de la sensibilidad del paciente al EGFR-TKI. En el pasado, la disfunción MMR se ha supuesto para causar mutaciones de EGFR. Sin embargo, las mutaciones de EGFR también podrían aumentar hMLH1 sobreexpresión como mecanismo compensatorio. Una relación causa-efecto no se ha establecido de cualquier manera. se requieren estudios adicionales para proporcionar más información sobre qué evento ocurra primero. En otro caso, la posibilidad de utilizar hMLH1 como un indicador de las respuestas TKI puede resultar útil.

Reconocimientos

Los autores agradecen al profesor Shichang Yue por su ayuda con el reclutamiento de pacientes.

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