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PLOS ONE: La investigación de ADN Encuadernación y conformacional Variación de los mutantes de p53 cáncer sensible a la temperatura Usando simulaciones QM-MM

2015/10/26


Extracto

El gen TP53 se encuentra mutado en el 50% de todos los cánceres. La proteína p53, un producto de gen TP53, es una proteína multi-dominio. Se compone de un dominio de unión de ADN de núcleo (DBD) que es responsable de su unión y transcripción de los genes diana. Las mutaciones en la proteína p53 son responsables de crear condiciones cancerosas y se encuentran estar ocurriendo a una frecuencia alta en la región DBD de p53. Algunas de estas mutaciones también son conocidos por ser sensibles a la temperatura (
ts
) en la naturaleza. Se sabe que presentan unión parcial o fuerte con el ADN en el rango de temperatura (298 a 306 K). Considerando que, a 310 K y por encima de ellos muestran pérdida completa en la unión. Hemos analizado los cambios en la unión y el comportamiento conformacional a 300 K y 310 K para tres de los
ts
-mutants
a saber
., V143A, R249S y R175H. simulaciones QM-MM se han realizado en el tipo salvaje y la mencionada
ts
-mutants durante 30 ns cada uno. La estimación óptima de la energía libre de unión para un determinado número de enlaces de hidrógeno de interfaz se calculó utilizando el método de máxima verosimilitud tal como se describe por Choděra et. al (2007). Este parámetro se ha observado que es capaz de imitar la afinidad de unión de la p53
ts
-mutants a 300 K y 310 K. De este modo la correlación entre el MM-GBSA energía libre de unión y enlaces de hidrógeno formado por la interfaz residuos entre p53 y el ADN se ha puesto de manifiesto la naturaleza dependiente de la temperatura de estos mutantes. El papel de los principales diedros de cadena se obtuvo mediante la realización de análisis de componentes principales diedro (PCA). Este análisis, sugiere que las variaciones conformacionales en los principales diedros de cadena (
φ
y
ψ
) de la p53
ts
-mutants puede haber causado la reducción en la estabilidad general de la proteína. se encontró que la exposición a disolventes de las cadenas laterales de los residuos de interfaz de obstaculizar la unión de la p53 con el ADN. Área disolvente superficie accesible (SASA) también demostró ser una propiedad crucial para distinguir los confórmeros obtenidos a 300 K y 310 K para los tres
ts
-mutants del tipo salvaje a 300 K.

Visto: Koulgi S, Achalere a, Sonavane T, R Joshi (2015) La investigación de unión al ADN y conformacional Variación de los mutantes de p53 cáncer sensible a la temperatura Usando simulaciones QM-mM. PLoS ONE 10 (11): e0143065. doi: 10.1371 /journal.pone.0143065

Editor: Freddie Salsbury Jr, Wake Forest University, Estados Unidos

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