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PLOS ONE: Las correlaciones entre la expresión de la integrina ανβ6 y Características clínico-patológicos en la fase B y la fase C rectal Cancer


Extracto

integrina ανβ6 es altamente expresado en una variedad de cánceres humanos y con frecuencia se correlaciona con la supervivencia del paciente. Este estudio examina las correlaciones entre la expresión ανβ6 y las características clínico-patológicas de los pacientes en la fase B y la fase C del cáncer rectal, incluyendo la supervivencia global. Expresión de ανβ6 se midió en 362 Etapa B o muestras de tejido de cáncer rectal C en la región central del tumor, frente tumor invasivo y mucosa mediante inmunohistoquímica no neoplásico adyacente. Se encontró Distribución de ανβ6 ser significativamente mayor en la parte delantera invasiva en comparación con las regiones centrales del tumor (p & lt; 0,001) o la mucosa no neoplásico adyacente (p & lt; 0,001) lo que sugiere ανβ6 juega un papel en la invasión de células tumorales. Sin embargo, la integrina ανβ6 expresión no se asoció con las características clínico-patológicas o la supervivencia global indica que no es un marcador pronóstico independiente diferenciar Etapa B o C cáncer de recto. estudios ανβ6 anteriores han sugerido la expresión de ανβ6 está involucrado en las etapas anteriores (es decir, las fases A /B) de la progresión del tumor en lugar de las etapas posteriores (es decir, etapas C /D). Sin embargo, nuestro estudio ha puesto de manifiesto que en la expresión cáncer rectal ανβ6 no aumenta entre las Etapas B y C, pero puede ocurrir antes, es decir, antes o durante la etapa del cáncer B Opiniones
Visto:. Ahn SB, Mohamedali A, C Chan , Fletcher J, Kwun SY, Clarke C, et al. (2014) Las correlaciones entre la expresión de la integrina ανβ6 y Características clínico-patológicos en la fase B y la fase C del cáncer rectal. PLoS ONE 9 (5): e97248. doi: 10.1371 /journal.pone.0097248

Editor: Ju-Seog Lee, Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center, Estados Unidos de América

Recibido: 11 de noviembre de 2013; Aceptado: April 16, 2014; Publicado: 12 de mayo de 2014

Derechos de Autor © 2014 Ahn et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Centro de Investigación Biofocus, Universidad de Macquarie y subvenciones del NHMRC (1010303) y el Consejo de cáncer de Nueva Gales del Sur. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

Clasificación de la gravedad del cáncer colorrectal (CCR) se basa actualmente en la determinación clínica e histológica del grado de diseminación del tumor. Las células tumorales pueden localizarse dentro de la pared del intestino (Etapa A), que se extiende más allá de la capa muscular propia (Etapa B), o metástasis a los ganglios linfáticos (estadio C) u órganos distantes (Etapa D). Cinco años estadísticas de supervivencia CRC muestran una reducción significativa en la supervivencia entre la fase B y C, que corresponde a la diferencia en la metástasis de los ganglios linfáticos [1]. Aunque la estadificación clínico-patológicas es la técnica estándar de oro actual para la determinación del pronóstico, el uso de nuevos biomarcadores de proteínas expresadas o amplifica de manera específica en etapa durante la progresión puede aumentar la precisión y la fiabilidad de las determinaciones histológicas. Una combinación de un sistema de estadificación CRC sonido y la presencia de biomarcadores de proteínas de pronóstico se ha propuesto como un enfoque más eficaz para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de orientación [2].

Una propuesta recientemente potencial biomarcador de pronóstico es el ανβ6 integrina. Esta proteína está altamente expresada en muchos tipos de cánceres y se ha sugerido que es un indicador de pronóstico de supervivencia pobre en CRC, adenocarcinoma gástrico y carcinoma escamoso cervical [3] - [6]. Integrina ανβ6 es un receptor transmembrana compuesta de subunidades αν y beta 6 no covalentemente enlazados, donde los socios β6 subunidad exclusivamente con αν y se expresa sólo en tejidos epiteliales [7]. ανβ6 se concentra a menudo en los tumores pobremente diferenciados proximal a la invasión de los márgenes de cáncer [8] - [11]. También se ha identificado como un factor importante en el
"transición epitelial a mesenquimal"
(EMT) que se caracteriza por la pérdida de la adhesión celular, la represión de E-cadherina y el aumento de la motilidad celular durante la progresión del carcinoma [12] . ανβ6 integrina se piensa para operar de una manera compleja, iniciando cascadas de señalización a la vez que la interacción con la matriz extracelular clave (ECM) proteínas y la activación de las señales de crecimiento, tales como de transformación latente β1 factor de crecimiento (TGF-beta 1), un inductor reconocido de EMT [3 celular ], [13]. En apoyo de esta afirmación, la inhibición mediada por anticuerpos de la activación de TGF-β1 ανβ6 mediada suprime la EMT [14]. Además, la integrina ανβ6 se ha demostrado que desempeñan un papel vital en un modelo de EMT CRC esferoide mediada a través de la activación de TGF-β1 y la posterior migración de las células en la fibronectina intersticial [11].

A diferencia de la mayoría de otras integrinas, ανβ6 señales a través de un único 12-mer secuencia citoplásmica C-terminal que interactúa directamente con la quinasa regulada por señal extracelular (ERK2) la activación de la vía ERK /MAPK que a menudo es altamente sobreexpresado en CRC metástasis [15]. El β6 • interacción ERK2 también es responsable de metaloproteasa mediada por la integrina matriz 9 (MMP9) secreción (a través de MAPK) que permite la degradación de ECM, facilitar el escape de células [16], [17]. En resumen, ανβ6 es un regulador de la metástasis y se encuentra que se sobreexpresa en muchos fenotipos de cáncer. Mientras que el cuerpo de pruebas que implican a ανβ6 en la metástasis es sustancial, en la actualidad ningún estudio ha examinado cuando se convierte en sobreexpresa o si existe correlación entre ανβ6 y la supervivencia del paciente en el cáncer de recto. En este estudio, se analiza específicamente la expresión inmunohistoquímica de ανβ6 en 362 pacientes con cáncer de recto Etapa B o C en la región central del tumor, el frente invasivo y la mucosa no neoplásico adyacente.

Materiales y Métodos

cohorte de pacientes

Todos los pacientes fueron sometidos a resección quirúrgica de cáncer de recto en el hospital Concord, un hospital terciario de referencia en Sydney, Australia, entre enero de 1988 y diciembre de 2001. Todas las resecciones fueron realizados por cirujanos colorrectales especialistas después de una técnica estandarizada (disección anatómica total) [18]. El recto se define como la unión rectosigmoidea incluyendo pero excluyendo el canal anal. Los datos clínicos de los pacientes se introdujeron en una base de datos prospectiva iniciada en 1971, incluida la información sobre las características del paciente, comorbilidad, la presentación, la investigación, el manejo quirúrgico, complicaciones, tratamiento adyuvante, la patología y el seguimiento [19], [20]. El Proyecto de CRC en el Hospital Concord se lleva a cabo bajo la aprobación del Comité de Ética de la zona occidental del sur de Sydney Salud (CH62 /6/2011-136) con el consentimiento por escrito de acuerdo con los requisitos de la Ley de Tejidos Humanos NSW 1983 y la Declaración NHMRC Nacional sobre la conducta ética en la investigación humana del 2007. el estudio también aprobado por el Comité de Ética humana de la Universidad de Macquarie (# 5201100858). Los pacientes que recibieron radioterapia neoadyuvante no tuvieron tratamiento, ya sea a corto o largo curso con o sin quimioterapia asociada. La selección para el tratamiento se basa en los hallazgos clínicos y discusión en una reunión multidisciplinar.

El examen anatomopatológico de la pieza resecada

El examen de los especímenes resecados siguió un protocolo estándar [1]. El tamaño del tumor se midió como la mayor dimensión de la superficie. se tomaron bloques para demostrar la máxima penetración tumoral directa de la pared intestinal. bloques adicionales se tomaron específicamente para demostrar la relación entre el tumor y cualquier estructura adherente o tejido [21], así como líneas de resección y la superficie serosa libre [22]. nivel del tumor en el recto se midió desde el borde anal. invasión venosa por el tumor que se refiere a la participación de las venas de paredes gruesas o delgadas, ya sea dentro o fuera de la pared del intestino. Cuando la duda existía en cuanto a si una estructura implicada era una vena, se registró un resultado negativo. Un nodo apical se definió como la más proximal de los nodos que se encuentran dentro de 1 cm de la ligadura de un buque en el vértice de un pedículo vascular. grado del tumor se evaluó teniendo en cuenta el grado de diferenciación y anaplasia, la naturaleza de la margen del tumor (empujar o infiltrante) y la presencia y la prominencia de la invasión vascular [19]. Todas las características patológicas se analizaron en cada espécimen y la presencia o ausencia grabada de forma explícita, sin datos que faltan en ninguna variable.

Los tumores se organizaron de acuerdo a la estadificación clínico-patológicas de Australia (ACPS) del sistema [1] para el CDN y se Alojamiento para subetapas compatibles con otros sistemas de estadificación clinicopatológicos tales como TNM [23]. Una operación potencialmente curativa se define como aquel en el que no había metástasis sistémicas en el momento de la operación y el tumor no identificada histológicamente en el proximal, distal o líneas circunferenciales de resección histológicamente (ACPS Etapas A, B, C).

tejidos construcción de microarrays

microarrays de tejidos (TMA) se construyeron usando un Advanced Tissue Arrayer ATA-100 (Chemicon, Temecula, CA, EE.UU.). Núcleos de (1,5 mm) se tomaron de las zonas cuidadosamente seleccionados, morfológicamente representativas de los bloques de parafina originales y dispuestas en bloques de parafina receptor recién hechos. Los núcleos se toman de la región central del tumor (evitando superficies luminales), el frente invasivo del tumor y la mucosa histológicamente normal.

La inmunohistoquímica (IHC)

Un anticuerpo monoclonal murino (mAb) contra ανβ6 humano de longitud completa (clon 6.2A1, IgG1) (Biogen Idec, Cambridge, MA, EE.UU.) se utilizó en IHC. La especificidad de la 6.2A1 anticuerpo monoclonal anti-ανβ6 ha informado en varios estudios [14], [24] - [26]. Todas las secciones de TMA se prepararon y se procesan de forma simultánea con el mismo lote de anticuerpos primarios y secundarios y los reactivos de tinción, obviando la necesidad de desplegar un patrón interno. IHC se realizó con dos sistemas diferentes de amplificación de detección: un complejo avidina-biotina (ABC) y un sistema de detección de IHC a base de polímero. Para ABC IHC, 4 micras TMA secciones incluidas en parafina se deparaffinised y rehidratada, y peroxidasa endógena se bloquearon con 3% de H
2O
2 en metanol durante 5 min. La recuperación del antígeno se realizó usando pepsina (DAKO, Carpinteria, CA) a 37 ° C durante 10 min. Las secciones se incubaron con suero de caballo (Vector Laboratories, Burlingame, CA) solución de bloqueo (15 l /ml) en TBS-Tween 20 durante 20 min a temperatura ambiente (RT) y después se incubaron con 0,5 mg /ml de MAb anti-ανβ6 a TA durante 60 min . Las secciones se incubaron con biotinilado anti-IgG de ratón (Vector Laboratories) durante 20 min a RT y se incubaron con reactivo Elite ABC (Vector Laboratories) durante 20 min a RT. Entre cada incubación, TBS lavado se realizó dos veces. sustrato 3,3'-diaminobencidina en 0,05 M Tris-HCl (pH 7,4) se aplicó para la intensidad de 5 minutos y mejorado por secciones incubando en CuSO
4 durante 5 minutos. Los núcleos celulares se contratiñeron con hematoxilina de Mayer (Sigma, St. Louis, MO). IHC a base de polímeros realizó en un Bond-Max Autostainer (Leica Microsystems, Bannockburn, IL) tal como se describe [27], salvo que la recuperación de antígenos se realizó con pepsina y 6.2A1 anti-MAb ανβ6 (0,5 mg /ml) se utilizará como principal anticuerpo. Isotipo IgG1 (R & amp; D Systems, Minneapolis, EE.UU.) se utilizó como control negativo

Evaluación IHC

La inmunorreactividad para ανβ6 fue evaluada por dos evaluadores de forma independiente (SBA, CC), con 100. % de concordancia, que fueron cegados al estado clínico-patológicas del paciente. intensidad de la tinción se califican por separado para la región central, delante del tumor invasivo y la mucosa normal y puntuaron como 0 = sin tinción, 1 = débil tinción, 2 = tinción intermedia y 3 = fuerte tinción. Si la intensidad de la tinción fue heterogénea en ningún núcleo de tejido sencillo, se registró la intensidad de la tinción predominante.

variable de resultado y de pacientes
de seguimiento
El resultado del tiempo de supervivencia global se mide a partir de la fecha de la resección quirúrgica hasta la fecha de la muerte por cualquier causa, con tiempos censurados para los pacientes perdidos durante el seguimiento o que se mantuvo con vida al final del estudio. Los pacientes fueron seguidos anualmente hasta la muerte o hasta el 31 de diciembre de 2011. Los detalles del protocolo de seguimiento se han descrito anteriormente [18].

Análisis estadístico

La prueba de chi-cuadrado o exacta de Fisher de prueba se utilizaron para examinar la significación estadística de las diferencias en las proporciones. El Test de Wilcoxon firmado prueba se utilizó filas para comparar las distribuciones de frecuencia de expresión entre el tumor ανβ6 central, tumor frontal y mucosa normal. Las comparaciones de tiempo de supervivencia entre los estratos de expresión ανβ6 y covariables se hicieron con el método de Kaplan-Meier y log-rank test y también de regresión de Cox y Wald p. covariables continuas y multi-categoría se dichotomised en los puntos de corte convencionales o de otro tipo adecuadas. Como fase clínico-patológica es el predictor más fuerte conocida de pronóstico, las asociaciones con la supervivencia fueron examinados para la Etapa B y C por separado, así como para las dos etapas combinadas, con el fin de identificar cualquier diferencia en los efectos de ανβ6 entre etapas. El nivel de significación estadística de dos colas fue p = 0.05 con intervalos de confianza (IC) al 95%. Los análisis se realizaron con SPSS versión 20 (IBM Australia Limited): perfil
Resultados

A partir de los 1.804 resecciones Concord Hospital de CRC entre enero de 1988 y diciembre de 2001, los pacientes fueron excluidos en la siguiente secuencia:. Esos pacientes con cáncer de colon (1.022), CRC anterior (20), enfermedad inflamatoria intestinal o
poliposis coli gratis (9), un pariente de primer grado con CCR (65) y la Etapa a o D del tumor (289), dejando 399 pacientes potencialmente disponibles para la evaluación de ανβ6 en este estudio. Sin embargo, 37 de estos pacientes tenían insuficiencia de archivo de tejidos disponibles para la evaluación, dejando 362 que fueron evaluables. números variables de éstos tenían un resultado poco informativo para una o más de las evaluaciones ανβ6 (indicado en su caso en las tablas siguientes). En la comparación de los 362 pacientes que habían resultado en una o más de las evaluaciones ανβ6 con el 37 que no pudieron ser evaluados, no hubo diferencias significativas en el rango de las variables clínico-patológicas examinados. Así, los 362 pacientes evaluados parecían ser representativa del conjunto total de 399 pacientes de los que se extrajeron. Las características clínico-patológicas de estos 362 pacientes se muestran en la Tabla 1.

La expresión de la integrina ανβ6 en la fase B y muestras de tejido del cáncer rectal C

Con el fin de comparar la distribución de ανβ6 intensidad de la tinción entre el cáncer de recto central, frontal y tejido epitelial histológicamente normales, y debido a los diferentes números de pacientes con resultados informativos sobre cada evaluación, un Wilcoxon se lleva a cabo pares test de rangos signados en los pacientes que tuvieron un resultado informativo sobre ambas evaluaciones de cada par. La distribución de ανβ6 intensidad de la tinción fue significativamente mayor en el frontal comparación con el tejido central (n = 259, p & lt; 0,001); significativamente mayor en el frontal comparación con el tejido normal (n = 302, p & lt; 0,001); y ligeramente mayor en el centro en comparación con mucosa aparentemente normal (n = 253, p = 0,049) (Tabla 2). Las intensidades de expresión ανβ6 entre el recto de la etapa del cáncer B y C tejidos no mostraron diferencias dentro de cada valor anotado (Figura 1). La unión no específica fue examinada usando anticuerpos monoclonales de control de isotipo correspondiente y se mostró en todos los casos para ser intrascendente.

No hubo diferencias en los patrones de tinción dentro de cada valor anotado (0 o 1 o 2 o 3) entre el cáncer rectal etapa B y C tejidos. (C): control negativo IgG1. Barra de escala:. 200 micras

Siga los detalles

En 110 (30,4%) pacientes que no habían muerto, el tiempo de supervivencia varió de 103 a 245 meses con un mes mediana de 171 meses. En 243 (67,1%) pacientes que habían muerto, el tiempo de supervivencia varió de 2 días a 243 meses con una mediana de 45 meses. En 9 (2,5%) pacientes que se perdieron, el tiempo de seguimiento varió desde 3 hasta 178 meses con una mediana de 51 meses.

Expresión de ανβ6 y los pacientes la supervivencia

supervivencia de Kaplan-Meier parcelas demostraron que la supervivencia global no fue significativamente relacionados con la central o delantero del ανβ6 expresión, ya sea para la Etapa B y C combinadas o por separado (Figura 2 y Tabla 3).

La supervivencia global de 362 pacientes con cáncer rectal (Etapa combinado B y C) no fue significativamente relacionados con (a) o frontal (b) la expresión ανβ6 central.

expresión de características ανβ6 y clínico-patológicas

La evaluación de la correlación entre la expresión de la integrina ανβ6 y las características clínico-patológicas indicó que la expresión ανβ6 no se asoció con ninguna característica clínico-patológicas (Tabla 3).

características clínico-patológicas de la Etapa B y C paciente con cáncer de recto

la supervivencia global fue significativamente disminuida en pacientes de 75 años o más, los que tenían la operación de Hartmann, aquellos con tumores anillo mucinosos o de sello, cuando un ganglio linfático apical estaba involucrado, cuando se trataba de ≥ 4 nodos, los que tienen la Etapa C del tumor , en tumores de alto grado, en presencia de invasión venosa, cuando un órgano o estructura adyacente habían sido infiltradas por el tumor, y en pacientes que no recibieron quimioterapia adyuvante. Asociación entre las características clínico-patológicas y la supervivencia global en los 362 pacientes se presentan en la Tabla 4.

Detección de ανβ6 utilizando a base de polímeros IHC

basadas en polímeros IHC se realizó a Soley detectar ανβ6 perdido por la prueba ABC IHC. Esta era una herramienta de investigación para determinar solamente ανβ6 intensidad de la tinción y no se utilizó para medir la supervivencia del paciente. Una comparación de las distribuciones de la integrina ανβ6 intensidad de la tinción de las dos técnicas de inmunohistoquímica demostró que ανβ6 expresión usando el polímero a base de IHC se produjo en más del 90% de los tejidos de todos los pacientes en todas las evaluaciones (Tabla 5).

Discusión

en este estudio, se demuestra que la distribución de la expresión de la integrina ανβ6 fue significativamente mayor en el frente invasivo del tumor en comparación con la región central del tumor (p & lt; 0,001) o la mucosa histológicamente normal (p & lt; 0,001) en 362 cánceres rectales Etapa B y C. sin embargo, las características clínico-patológicas y la supervivencia global no fueron estadísticamente asociado con la expresión de la integrina ανβ6. Esta observación contrasta con los informes previos que sugieren que la expresión ανβ6 se asocia a menudo con una pobre supervivencia en varios tipos de cáncer [3], [6], [11], [26], [28]. Sin embargo, los otros estudios ανβ6 se llevaron a cabo en los tumores a través de múltiples etapas (es decir, las fases A a D), mientras que nuestro estudio se centró sólo en la fase B y C, y por primera vez exclusivamente en muestras de cáncer de recto.

CRC es una enfermedad devastadora cuya proteína molecular biofirmas lentamente están siendo exploradas. La comprensión y la detección de estos pueden ayudar a un diagnóstico oportuno, el pronóstico y el tratamiento de CCR [2]. Es bien sabido que la metástasis es la principal causa de la mortalidad y una causa principal del fracaso de las terapias contra el cáncer [29]. De hecho, se establece que un cambio fenotípico histológicamente observable desde un no metastásico (Etapa B) para metástasis ganglionar (Etapa C) se correlaciona con la supervivencia de los pobres [1]. A un nivel molecular, el interruptor de las células cancerosas de un epitelial a un fenotipo mesenquimal se acopla con la degradación de ECM y otros procesos biológicos fundamentales que facilitan la metástasis. reguladores clave que pueden modular estos procesos biológicos son la pérdida de E-cadherina, la activación de TGF-β1, los aumentos en los sistemas proteolíticos, al igual que las MMP, activador del plasminógeno uroquinasa (uPA) y el receptor de uPA (uPAR) [13], [30]. Es importante destacar que, ανβ6 integrina está fuertemente asociado con muchos de los procesos estos reguladores actúan sobre, entre ellos la vía MAPK, una de las vías de señalización primarios implicados en la transformación, la proliferación, invasión y metástasis de CRC [3], [31]. Por ejemplo, ανβ6 activa TGF-β1 por la liberación de esta proteína a partir de un complejo inactivo [3]. No es sorprendente, por lo tanto, que se sobreexpresa ανβ6 principalmente en la proliferación de células epiteliales donde activa y promueve "conductores" de la metástasis. Nuestro trabajo no publicado recientemente sugiere que ανβ6 interactúa con otras proteínas, que se encuentran reguladas en el CRC (por ejemplo, uPAR), y esto ha sido confirmado por el ensayo de ligadura de proximidad y variedad de péptidos. No se sabe si la interacción con otras moléculas puede modular la biología de ανβ6 dado que uPAR es un receptor de superficie celular multi-funcional implicado tanto en la degradación de ECM y la señalización celular [32], además de ser un factor de mal pronóstico de la supervivencia CRC [ ,,,0],33].

No sólo nuestros resultados recapitulan los estudios previos que demuestran la expresión ανβ6 en la proliferación de células epiteliales, pero confirman que es ανβ6-epitelial restringido en el cáncer de recto. Estudios anteriores demostraron que la expresión ανβ6 se concentró en el borde invasor de tumor de ovario y carcinoma de células escamosas orales [8], [9], [34]. Nuestros resultados confirman que ανβ6 también es más altamente expresado en el frente invasivo del cáncer de recto que en las regiones centrales de los tumores rectales y /o mucosa normal ανβ6 sugiriendo juega un papel crucial en la invasión de células tumorales.

Este estudio se centró en la delimitación Si en la expresión cáncer rectal de ανβ6 podría ser un marcador de la transición de un tumor de la Etapa B a la Etapa se llevaron a cabo protocolos de tinción C. dos IHC y los datos de IHC basada en ABC confirmaron que la integrina ανβ6 no era un marcador de pronóstico independiente en estas dos etapas , ni tampoco se correlaciona con cualquier característica clínico-patológicas estudiadas. Este resultado fue contrario a lo esperado debido a ανβ6 ha tenido previamente una correlación positiva con la supervivencia del paciente en una variedad de cánceres. En concreto, ανβ6 ha sido identificado como un indicador pronóstico de supervivencia de los pobres en el CCR [11], adenocarcinoma gástrico [6], [26] y cervical carcinoma escamoso [28], donde los estudios de CRC y de carcinoma gástrico se basaron en la etapa del tumor que a través IV y el carcinoma escamoso de cuello uterino estaba en los pacientes identificados como FIGO Estadio IA a través IIB (equivalente a la RGT estadio I-II). A partir de ese estudio CRC (n = 488) [11], gráficos de Kaplan-Meier demostraron que ανβ6 está fuertemente asociada con la supervivencia en tumores en etapa temprana (etapa I-II), pero no para los tumores en etapas posteriores (estadio III-IV). Del mismo modo, un estudio de 300 pacientes de carcinoma gástrico [26] reveló que ανβ6 fue un factor de riesgo potencial en tanto temprano (estadio I-II) y la etapa tardía (etapa III-IV), con una supervivencia más asociado significativamente antes de lo más tarde. Un estudio reciente carcinoma gástrico (n = 51) [6] ανβ6 también demostró era un factor de mal pronóstico, pero la supervivencia no se asoció significativamente con el estadio. Por otra parte, el estudio de cuello uterino (n = 85) [28] indicó ανβ6 es un factor pronóstico desfavorable en pacientes entre FIGO Etapa IA2-IB1 y IB2-IIB. En general, la expresión de ανβ6 se sugiere que participen en las primeras etapas de la progresión del tumor en lugar de las etapas posteriores, sin embargo nuestros datos ha revela que la expresión ανβ6 no aumenta entre el cáncer rectal Etapas B y C, pero puede ocurrir antes.

Además, la comparación de dos protocolos de tinción alternativos (basadas en polímeros en comparación con un método ABC IHC) demostró el método de amplificación basado en polímeros más sensible detectó la expresión ανβ6 en casi todos (& gt; 90%) cáncer de recto Etapa B y C tejidos. Estos datos también apoya que la expresión ανβ6 puede ocurrir antes de lo anticiptaed en la progresión del CRC, es decir, antes o durante la fase B del cáncer.

Estudios previos encontraron expresión ανβ6 es baja o indetectable en el epitelio normal del adulto, pero es altamente expresado durante la curación y /o cáncer de la herida [3], [8], [34], lo que podría explicar por qué ανβ6 se está estudiando como un objetivo interesante para la formación de imágenes y la terapia del cáncer [35]. Aquí, se observó ανβ6 en casi todos mucosa rectal normal de histológico de menos de 1 a 2 cm desde el margen del tumor (es decir, la mucosa no neoplásico adyacente, lo que sugiere que los cambios de EMT asociado se están produciendo en ese tejido). La observación de que la mucosa no neoplásica parecer adyacente expresa otros antígenos implicados en la progresión del cáncer (por ejemplo, EMT) se apoya en una demostración del estudio marcadores de EMT (α-actina de músculo liso y amp; CARACOL) y EMT-inductores (MMP-2 & amp; TGF-β3 ) se expresan ampliamente en tejidos normales histológicamente proximales a los márgenes del tumor de mama (es decir, = 1 cm de distancia), mientras que se expresa escasamente a una distancia de 5 cm a partir de los mismos márgenes tumorales [36]. Este estudio se alinea estrechamente con nuestras observaciones actuales de ανβ6 que se expresan dentro de 1 cm de márgenes cáncer rectal, como también se le conoce ανβ6 estar involucrado en la EMT [14].

En conclusión, ανβ6 integrina se expresa con mayor frecuencia en el frente invasivo del cáncer de recto. A pesar de que probablemente juega un papel importante en la progresión tumoral, esta integrina no actúa como un marcador pronóstico independiente en el cáncer de recto Etapa B y C. Estudios adicionales son necesarios para delinear las proteínas expresadas diferencialmente en diferentes etapas de cáncer de recto.

Reconocimientos

los autores agradecen a Paul H. Weinreb y Sheila M. Violette, de Biogen Idec Inc., Cambridge Center, Cambridge, MA 02142, EE.UU. amablemente para proporcionar el anticuerpo contra el 6.2A1 αvβ6 integrina.

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