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PLOS ONE: Las diferencias en Quimiosensibilidad entre tumores primarios y metastásicos en el cáncer colorrectal


Extracto

Aplicaciones

Evaluamos retrospectivamente la quimiosensibilidad in vitro de sitio primario y los tumores metastásicos sitio en el cáncer colorrectal.

Métodos

Varios resecado muestras de tumores (33 de ganglios linfáticos, 42 de hígado, seis de pulmón, y 68 tumores primarios) se evaluaron mediante una prueba de sensibilidad a los fármacos cultura gotita embebido en gel de colágeno para determinar la quimiosensibilidad a un solo agente o una combinación de agentes.

resultados

de sensibilidad a la quimioterapia de combinación fue significativamente mayor que la de la monoterapia en el grupo de sitio primario, un grupo de ganglios linfáticos, y el grupo de hígado. No hubo diferencia significativa entre la quimiosensibilidad de sitio primario y el de la metástasis de hígado en cada agente (5-FU, p & lt; 0,001; SN38, p = 0,045; 5-FU /SN38, p & lt; 0,001; OHP, p = 0,037; 5- FU /OHP, p = 0,045).

Conclusiones

Los tumores mostraron una mayor quimiosensibilidad in vitro a la terapia combinada en comparación con la monoterapia. Además, los tumores que se había metastatizado en el hígado eran más resistentes a la quimioterapia, en comparación con los tumores primarios emparejados

Visto:. Takebayashi K, Mekata E, Sonoda H, Shimizu T, Shiomi H, Naka S, et al. (2013) Las diferencias en Quimiosensibilidad entre primarios y metastásicos Los tumores en el cáncer colorrectal. PLoS ONE 8 (8): e73215. doi: 10.1371 /journal.pone.0073215

Editor: Sumitra Deb, Virginia Commonwealth University, Estados Unidos de América

Recibido: 8 de Junio, 2013; Aceptado: 17 Julio 2013; Publicado: 28 Agosto 2013

Derechos de Autor © 2013 Takebayashi et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Este trabajo fue financiado por la Universidad de Ciencias Médicas de Shiga, Japón. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

El cultivo de ensayo de sensibilidad al fármaco gotita embebido en gel de colágeno (CD-DST) es una prueba de sensibilidad a los fármacos contra el cáncer in vitro [1] - [6]. Estudios recientes han informado de que CD-DST puede proporcionar información terapéutica útil para los pacientes con cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal o cáncer de páncreas [7] - [12]. Por otra parte, el CD-DST puede evaluar la sensibilidad a los agentes más nuevos. Hemos descrito anteriormente el potencial clínico de CD-DST en pacientes con cáncer colorrectal (CCR) [12], [13] en términos de identificar quimioresistente y tumores sensibles a la quimioterapia [12], [13]. CRC es una de las principales causas de muerte en todo el mundo y sigue en aumento en la incidencia. Más de la mitad de los pacientes que son diagnosticados inicialmente con enfermedad localizada en última instancia, el desarrollo de la etapa IV CRC [14]. En la mayoría de casos, las metástasis síncronos no son resecables. El tratamiento principal para el CCR metastásico es la quimioterapia, y los recientes avances en la quimioterapia sistémica se han traducido en mejores resultados para estos pacientes. Sin embargo, la respuesta clínica a la quimioterapia es diferente al comparar primaria frente a tumores metastásicos (por ejemplo, en los ganglios linfáticos, el hígado o los pulmones), y los pacientes con tumores chemoresistant podría beneficiarse de otros tipos de estrategias de tratamiento [15] - [19].

el objetivo del presente estudio fue evaluar la diferencia de quimiosensibilidad in vitro en primaria frente a tumores metastásicos en pacientes con CCR. Nuestro estudio demostró la diferencia de quimiosensibilidad in vitro en el cáncer colorrectal primario y metastásico.

Pacientes y métodos

Los pacientes

El CD-DST se realizó en 940 tejidos (588 primaria tumores; 78 tumores en los ganglios linfáticos, los 124 tumores en el hígado y en los 27 tumores en pulmón) tomadas de pacientes con CCR entre agosto de 1999 y diciembre de 2011 en la Universidad de Shiga de Ciencias Médicas en Japón. Se seleccionaron tasa de crecimiento 70% (33 de los ganglios linfáticos, 42 de hígado, seis de pulmón, y 68 tumores primarios) para el análisis posterior; Los tumores con & gt. Se incluyó a un total de 68 tumores primarios, cada uno de los cuales fue resecado del mismo paciente en el que se resecaron los tumores metastásicos. chemosensitivities comparativas a varios tratamientos simples o combinados fueron comparados entre los diferentes sitios de tumor.

Todos los pacientes eran menores de 85 años y tenía sitios metastásicos evaluables tratados que fueron diagnosticados mediante tomografía computarizada (TC), por emisión de positrones con 18F-FDG La tomografía tomografía computarizada (FDG-PET-TAC), y /o resonancia magnética de difusión ponderada (DW-RM). Los tumores primarios y metastásicos tumores fueron resecados quirúrgicamente, y todas las muestras de tejido fueron investigados por CD-DST para evaluar sus chemosensitivities. Todas las muestras fueron confirmados histológicamente como adenocarcinoma colorrectal.

Este estudio se ajusta a las Directrices de Investigación Clínica de la Universidad de Ciencias Médicas de Shiga, y fue aprobado por el Comité Ético de Investigación de la Universidad de Ciencias Médicas de Shiga. Se obtuvo el consentimiento informado para participar en este estudio de todos los pacientes por escrito.

embebido en la gotita de gel de colágeno Cultura prueba de sensibilidad de Drogas (CD-DST)

El CD-DST se realizó con tejido tumoral, como se ha descrito previamente por Kobayashi et al. [4], [5]. Brevemente, las muestras se digirieron resecado quirúrgicamente en enzima colagenasa dispersión, y las células cancerosas dispersas se incubaron en un matraz recubierto de gel de colágeno. Entonces, se recogieron las células viables se adhieren a la capa de gel de colágeno y se añadieron a la solución reconstruida colágeno tipo 1 (Cell tipo de matriz CD ™, Kurabo, Osaka, Japón). Tres gotas de estas mezclas se colocaron en cada pocillo de una placa de seis pocillos, y luego 5-fluorouracilo (5-FU) (1,0 g /ml), irinotecan (SN38) (0,03 g /ml), el oxaliplatino (OHP) ( 0,5 g /ml), 5-FU /SN38 (1,0 g /ml, 0,03 mg /ml), o 5-FU /OHP (1,0 g /ml, se añadió 0,5 g /ml) a cada pocillo. Las placas se incubaron durante 24 horas. Después de la eliminación del medio que contiene el fármaco (s) contra el cáncer, cada pocillo se incubó con PCM-2 medio (Kurabo) durante 7 días. El efecto de quimiosensibilidad in vitro de cada agente se expresó como una proporción del volumen total de colonias (T) de las células tratadas con el de las células no tratadas (C). Una muestra con una proporción de T a C, de 60% o menos fue considerado como sensible a la quimioterapia [6], [12].

Análisis estadístico

Los análisis estadísticos de las características iniciales se realizaron con el JMP versión del programa de software 9 (SAS Institute Inc Cary, NC, EE.UU.). Se utilizó la prueba de Chi-cuadrado para analizar los datos. Se utilizó la prueba de la t de Student para la comparación de datos de CD-DST. Los análisis se realizaron utilizando Excel (Microsoft, Redmond, WA) y Statcel2 (OMS Editorial, Saitama, Japón) software. Un valor de p menor de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo.

Resultados

Características de los pacientes

Características de los pacientes se muestran en la Tabla 1. Las características basales fueron equilibradas en cada grupo . En el grupo de metástasis en ganglios linfáticos, los tumores primarios fueron en el colon en 19 pacientes y en el recto en 14 pacientes. En el grupo de metástasis hepáticas, tumores primarios fueron en el colon en 24 pacientes y en el recto en 18 pacientes. En el grupo de metástasis de pulmón, tumores primarios fueron en el colon en dos pacientes y en el recto en cuatro pacientes. Se incluyó a un total de 68 tumores primarios, cada uno de los cuales fue resecado del mismo paciente en el que se resecaron los tumores metastásicos.

quimiosensibilidad a la quimioterapia de fármaco único versus quimioterapia de combinación

Las sensibilidades a la quimioterapia se resumen en la Tabla 2. la sensibilidad fue mayor al 5-FU /terapia SN38 que con la terapia de 5-FU en los siguientes tipos de tumores: tumores primarios (p & lt; 0,001), los tumores de los ganglios linfáticos (p & lt; 0,001), los tumores de hígado ( p & lt; 0,001). La sensibilidad fue mayor al 5-FU /terapia de OHP que con la terapia de 5-FU en los siguientes tipos de tumores:. Tumores primarios (p = 0,0014), los tumores de los ganglios linfáticos (p & lt; 0,001), los tumores hepáticos (p = 0,03) guía

no hubo diferencia significativa en la quimiosensibilidad a la quimioterapia con agente único frente a la quimioterapia combinada que en tumores de pulmón.

quimiosensibilidad de primaria frente a tumores metastásicos

no hubo diferencia significativa en quimiosensibilidad al comparar los tumores de los ganglios linfáticos y los tumores primarios emparejados (Tabla 3). La quimiosensibilidad fue significativamente menor en los tumores hepáticos que el de los tumores primarios emparejados (5-FU, P & lt; 0,001; SN38, p = 0,045; 5-FU /SN38, p & lt; 0,001; OHP, p = 0,037; 5-FU /OHP; p = 0,045) (Tabla 4). No hubo diferencia significativa en la quimiosensibilidad al comparar los tumores de pulmón y tumores primarios emparejados (Tabla 5).

Discusión

El presente estudio demostró la diferencia de en quimiosensibilidad in vitro de los tumores colorrectales primarios y metastásicos, y demostró que la quimioterapia de combinación fue más eficaz que la monoterapia de

los resultados de la prueba de CD-DST in vitro la sensibilidad de drogas contra el cáncer [1] - [6]. correlacionan bien con resultados de los pacientes; pacientes tratados con regímenes que fueron considerados "sensibles", según el ensayo de CD-DST tuvieron mejores resultados en comparación con aquellos pacientes que fueron tratados con regímenes que se consideraban "insensible" [12], [13]. Dado que los pacientes cuyos tumores se consideran quimioresistente basado en pruebas de CD-DST no podrán beneficiarse de este tipo de tratamiento, otros enfoques terapéuticos deben ser considerados para estos pacientes [15] - [19]

Gestión de CCR metastásico puede consistir. tratamientos médicos (por ejemplo, la quimioterapia sistémica convencional, agentes dirigidos molecularmente) y /o cirugía. Mientras que el 5-FU, SN38, y OHP son las normas de atención para el tratamiento del CCR, algunos pacientes pueden ser resistentes a estas terapias. Por lo tanto, sería beneficioso para identificar proactivamente los que se espera que los agentes para ser eficaz frente a los que se espera que sea ineficaz. George et al. informó que el 93% de los pacientes con CCR en estadio IV sincrónico que recibieron quimioterapia, no requieren cirugía paliativa para el tumor primario [20]. resección del tumor primario se lleva a cabo si el paciente es sintomático y por lo tanto se considera de forma individual. Mentha et al. se describe una nueva estrategia para la gestión de la metástasis hepática [21] en el que el control inicial y la disminución del parámetro metástasis hepática antes de la resección del tumor primario resultó en una mayor posibilidad de resección y mejor resultado. metástasis de hígado se considera que es un factor pronóstico significativo, y puede afectar al resultado. El tratamiento de la metástasis de hígado puede tener prioridad sobre la de los tumores primarios. En este estudio, la metástasis del hígado fue insensible a la quimioterapia en comparación con el tumor primario, que apoya la estrategia propuesta por Mentha et al. Okumura et al. informó de que la metástasis del hígado fue significativamente más resistentes a 5-FU en comparación con el tumor primario en un modelo de ratón [9], [22]. En ese estudio, dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) y timidilato fosforilasa niveles (TP) de ARNm aumentó con metástasis hepática repetido. DPD y TP pueden mediar adquisición de quimiorresistencia a 5-FU durante la metástasis de hígado. metástasis de hígado puede tener una larga convalecencia de un punto de la quimiosensibilidad in vitro.

Por otro lado, en el grupo de metástasis de pulmón, la quimiosensibilidad entre tumores primarios y tumores metastásicos no fue significativamente diferente. Gorlick et al. informó de que la expresión de la timidilato sintasa (TS) mRNA fue significativamente mayor en la metástasis de pulmón en comparación con metástasis hepática [23]. Sin embargo, la expresión de la DPD en la metástasis pulmonar fue baja en comparación con el tumor primario emparejado, mientras que la de la metástasis hepática fue alta [24]. TP, TS, y la DPD participan activamente en el metabolismo del 5-FU. DPD-baja expresión puede estar relacionado con que la metástasis de pulmón no se chemoresistant de tumor primario en comparación con metástasis en el hígado.

El presente estudio demostró que la quimioterapia de combinación fue más eficaz que la monoterapia. En el grupo de metástasis hepática, se requiere la quimioterapia de combinación, porque la metástasis hepática es relativamente quimioresistente, y la monoterapia se asocia con resultados pobres. El CD-DST puede evaluar la sensibilidad a agentes relativamente nuevas. En sensibilidad in vitro de la terapia de combinación usando agentes más nuevos pueden ser evaluados, así como para la terapia de combinación con 5-FU /SN38 y 5-FU /OHP. El régimen más apropiado contra el cáncer puede ser identificado mediante el análisis de CD-DST. Los pacientes en los que los tumores son quimioresistente a las quimioterapias convencionales de acuerdo con el CD-DST deben ser considerados para las estrategias de tratamiento alternativas, tales como cirugía y medicamentos dirigidos molecularmente [15] - [19]. Esto tendría la ventaja de evitar los efectos secundarios asociados con las terapias sistémicas en pacientes que de otro modo no beneficiarse de tal tratamiento [18], [19]. De hecho, CD-DST podría utilizarse para complementar el consentimiento informado antes de la iniciación de la terapia.

En resumen, el presente estudio demostró que la quimiosensibilidad in vitro de la metástasis de hígado era relativamente resistente en comparación con los tumores primarios, y mostró que la quimioterapia de combinación fue más eficaz que la monoterapia.

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