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PLOS ONE: Las interacciones entre las variantes genéticas en la adiponectina, la adiponectina Receptor 1 y factores ambientales en el riesgo de cáncer colorrectal

2016/4/3


Extracto

Antecedentes

metabólicas rasgos del síndrome juegan un papel importante en el desarrollo del cáncer colorrectal. Adipoquinas, mediadores celulares síndrome metabólico clave, cuando son anormales, pueden inducir la carcinogénesis.

Metodología /Principales conclusiones

Para investigar si los polimorfismos de adipoquinas importantes,
adiponectina gratis (
ADIPOQ
) y sus receptores, ya sea solo o en combinación con factores ambientales, están implicados en el cáncer colorrectal, se llevó a cabo un estudio de casos y controles en dos etapas. En la primera etapa, se evaluaron 24 etiquetas polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) a través de la etiqueta
ADIPOQ
ligando y dos
ADIPOQ
receptores (
AdipoR1
y
AdipoR2
) entre los 470 casos y 458 controles. Un SNP con la asociación prometedora se analizó entonces en la etapa 2 a 314 casos y 355 controles. En nuestro estudio,
ADIPOQ
rs1063538 se asoció consistentemente con un mayor riesgo de cáncer colorrectal, con una odds ratio (OR) de 1,94 (IC del 95%: 1,48 a 2,54) para el genotipo CC en comparación con el genotipo TT. En los análisis de dos factores interacción entre genes y medio ambiente, rs1063538 presenta interacciones significativas con el hábito de fumar, antecedentes familiares de cáncer y el consumo de alcohol, con OR de (IC del 95%: 2,78 a 7,34) 4,52 (IC del 95%: 1,73 a 5,82) 3,18 y (IC del 95%: 01/27 a 03/04) 1,97 para los fumadores, las personas con antecedentes familiares de cáncer o bebedores con el genotipo CC en comparación con los no fumadores, los individuos sin antecedentes familiares de cáncer o no bebedores con el genotipo TT, respectivamente. Multifactorial análisis de las interacciones entre genes y entorno reveló interacciones significativas entre los
ADIPOQ
rs1063538,
AdipoR1
rs1539355, el tabaquismo y el IMC. Los individuos que portan uno, dos y al menos tres factores de riesgo presentan 1,18 veces (IC del 95%: 0,89 a 1,58 veces veces), 1,87 veces (IC del 95%: 1,38 veces to2.54 veces) y 4,39 veces (IC del 95%: 2,75 a 7,01 veces veces) aumenta el riesgo de cáncer colorrectal en comparación con aquellos que sin factor de riesgo, respectivamente (P


Trend & lt; 0,0001)

Conclusiones. /Importancia

Nuestros resultados sugieren que las variantes en
ADIPOQ
puede contribuir a un mayor riesgo de cáncer colorrectal en chino y la financiación podrá ser modificado por factores ambientales, tales como el hábito de fumar, antecedentes familiares de cáncer y IMC

Visto:. Liu L, Zhong R, S Wei, Yin JY, Xiang H, Zou L, et al. (2011) Las interacciones entre las variantes genéticas en el
La adiponectina
,
La adiponectina
Receptor 1 y factores ambientales en el riesgo de cáncer colorrectal. PLoS ONE 6 (11): e27301. doi: 10.1371 /journal.pone.0027301

Editor: Takeo Yoshikawa, Rikagaku Kenkyusho Brain Science Institute, Japón

Recibido: 5 de Julio, 2011; Aceptado: October 13, 2011; Publicado: 7 Noviembre 2011

Derechos de Autor © 2011 Liu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China [SNCF-30972534 a NS, SNCF-81001275 y 81171878 para MX http://www.nsfc.gov.cn/Portal0/default124.htm] y el Programa para el Nuevo siglo talentos excelentes en Universidad [NCET-10-0388 para MX http://www.edu.cn/]. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

el cáncer colorrectal es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad por cáncer, lo que representa un estimado de 1, 330, 000 y 608 nuevos casos, 000 muertes por cáncer en todo el mundo en el año 2008 [1]. El cáncer colorrectal ha sido durante mucho tiempo prevalente en las poblaciones occidentales y se estima que causa 142, 570 nuevos casos y 51, 370 muertes por cáncer en Unite Estado en 2010 [2]. En las últimas décadas, la tasa de incidencia de cáncer colorrectal aumentó notablemente en China. Por ejemplo, el área desarrollado en China, como Shanghai experimentó un aumento anual del 4,2% en la incidencia del cáncer colorrectal, que era aún significativamente más alto que el aumento promedio de 2% a nivel mundial durante los últimos veinte años [3].

Aunque la etiología del cáncer colorrectal no se ha entendido completamente, los estudios epidemiológicos han encontrado que los patrones dietéticos y de comportamiento occidentales, tales como alto contenido en grasas, baja ingesta de fibra y la deficiencia de la actividad física, fueron la principal razón para el aumento de la incidencia de cáncer colorrectal en los países en desarrollo. El síndrome metabólico, una consecuencia de los hábitos alimentarios y de comportamiento occidentales y caracterizado por la obesidad, resistencia a la insulina y la hipertensión, se demostró posteriormente a contribuir al riesgo de cáncer colorrectal [4], [5], [6]. Los estudios epidemiológicos han revelado un aumento del riesgo de cáncer colorrectal en personas obesas en comparación con las personas de peso normal [7], [8]. Del mismo modo, los marcadores de resistencia a la insulina, tales como niveles altos de circulación de péptido C y el crecimiento de la proteína de unión al factor-1 de tipo insulina (IGFBP-1), se mostraron estar directamente asociados con el riesgo de cáncer colorrectal [9], [10]. Mientras tanto, la observación de una correlación ecológica entre los trastornos de la secreción de adipoquinas y los rasgos del síndrome metabólico, ha dado lugar a una serie de estudios epidemiológicos de la asociación entre adipoquinas importantes, sobre todo entre la adiponectina (ADIPOQ) y sus receptores (ADIPORs) con la obesidad y la resistencia a la insulina, lo cual mostró que el nivel de circulación ADIPOQ fue significativamente negativa, mientras que el nivel ADIPORs era positiva, asociada con los rasgos del síndrome metabólico [11], [12].

Dada la asociación entre los rasgos del síndrome metabólico y el riesgo de cáncer colorrectal y el papel clave de
ADIPOQ
y sus genes de los receptores en el desarrollo de la obesidad y la resistencia a la insulina, el interés emergente se centró en el papel de
ADIPOQ
y sus genes de los receptores en la carcinogénesis colorrectal. In vitro, ADIPOQ presentó la tendencia de inhibición del crecimiento y la inducción de apoptosis en líneas celulares de cáncer de colon [13]. In vivo, los ratones con trastornos en el suero ADIPOQ desarrollaron más tumores intestinales [14]. Recientemente, varias líneas de evidencia han demostrado la asociación inversa entre ADIPOQ suero y el riesgo de cáncer colorrectal [15], [16], [17]. En un estudio de casos y controles prospectivo, jerarquizado, se encontró que los hombres en el quintil más alto ADIPOQ tener un riesgo 68% menor de cáncer colorrectal en comparación con los hombres en el quintil más bajo (riesgo relativo [RR], 0,42; intervalo de confianza del 95% [IC ], 0,23-0,78) [18]. El papel contra el cáncer de ADIPOQ fue inducida principalmente por sus receptores, que se han demostrado para reprimir las líneas celulares de cáncer de colon (incluyendo HCT116, HT29 y LoVo) la proliferación a través de ADIPOR1- y -R2 mediada 5'-AMP proteína activado por quinasa (AMPK) . Además, desmontables de
ADIPORs
podría aliviar el efecto supresor de ADIPOQ en el crecimiento de células de cáncer de colon [19]. Además, la sobreexpresión de ADIPORs podría activar peroxisoma proliferador activado del receptor-a (PPAR-a), del que se informó a desempeñar un papel en la inhibición de la FAS y la activación de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico para promover la formación del cáncer [20], [21 ]. Por otra parte, los estudios epidemiológicos recientes también han detectado la expresión elevada de ADIPORs en carcinomas colorrectales que en el tejido gastrointestinal normal [22].

Varios polimorfismos en
ADIPOQ
y sus genes del receptor se ha demostrado que influyen en la expresión de estos genes y el posterior riesgo de cáncer [23], [24], [25]. Kaklamani et al. mostraron que algunos polimorfismos del
ADIPOQ
y sus genes de los receptores estaban asociados con el cáncer de mama [26], el cáncer de próstata [27] y el cáncer colorrectal [28] riesgo de raza caucásica. Sin embargo, hasta la fecha, han sido pocos los estudios que abordan el papel de variantes genéticas en
ADIPOQ
y sus genes de los receptores como factores de susceptibilidad al cáncer en la población china. Por lo tanto, se realizó un estudio de casos y controles en dos etapas para evaluar sistemáticamente los polimorfismos de nucleótido único (SNP) de
ADIPOQ
y sus genes del receptor como un predictor de riesgo de cáncer colorrectal en la población china.

resultados

características de la población estudiada

la Tabla 1 muestra las características de los individuos incluidos en el estudio de casos y controles en dos etapas. No hubo diferencias significativas en la distribución de la edad, el sexo, el consumo de alcohol y el IMC entre los casos y los controles, ya sea en el escenario. La mediana de edad fue de 58 años (rango intercuartil, 48-67 años de edad) y 56 años (rango intercuartil, 46-67 años de edad) en los controles en la primera y segunda etapa, respectivamente, en comparación con 58 síes de edad (rango intercuartil , 51-67 años) y 59 síes de edad (rango intercuartílico, 49-68 años de edad) en los casos, respectivamente. Se observaron más fumadores en los casos que en los controles (odds ratio IC = 1,95, 95% [OR]: 1,56 a 2,45 en el análisis combinado). Además, más casos poseían antecedentes familiares de cáncer en los dos estudios de casos y controles (OR = 1,78 IC del 95%: 1,34 a 2,38 en el análisis combinado).

Riesgo asociado a individuo SNP

Desde 2 SNPs en
AdipoR1 Opiniones y 1 SNP en
AdipoR2
se falló en el diseño de cebadores de PCR en la primera etapa, un total de 24 SNPs etiqueta en
ADIPOQ
y se analizaron sus genes de los receptores y, por tanto, el punto de
P
valor de corte se fijó como 0,002 para la comparación de varios en la primera etapa. Todos los SNPs equipados el equilibrio de Hardy-Weinberg en los controles. La frecuencia de alelo T fue de 0,55 y 0,54 en los controles en la primera y segunda etapa, en comparación con 0,46 y 0,46 en los casos, respectivamente. En la primera etapa, se encontró asociación potencial 1 (
P Hotel & lt; 0,001). El
ADIPOQ
rs1063538 genotipo CC se asoció con un mayor riesgo de cáncer colorrectal, con una OR de 1,94 (IC del 95%: 1,37 a 2,74) en comparación con el genotipo TT. En el estudio de validación (Etapa 2), el rs1063538 también se asoció con un mayor riesgo de cáncer colorrectal, con una OR de 1,91 (IC del 95%: 1,23 a 2,95) para CC versus genotipo TT. El análisis combinado de los 2 estudios mostraron que rs1063538 se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer colorrectal. Los individuos que portan el genotipo rs1063538 CC o C alelo presentan 1,94 veces (IC 95%: 1,48 veces a 2,54 veces) y 1,79 veces (IC 95%: 1,43 veces a 2,25 veces) mayor riesgo de cáncer colorrectal en comparación con aquellos cuyos llevado genotipo TT, respectivamente (Tabla 2). Para probar la potencia estadística del tamaño de la muestra, se calculó el poder estadístico para detectar un OR de 1,90 en el primer error de 0,002 en la prueba de dos caras mediante el uso de una prevalencia de 0,55 (prevalencia del alelo T de rs1063538 en los controles). Los resultados fueron los siguientes: estudio combinado, potencia = 0,99; Etapa 1, potencia = 0,94; y la etapa 2, el poder = 0,81. Resultados para SNPs no significativas se muestran en la Tabla S1.

de dos factores interacción entre genes y medio ambiente y de subgrupos
análisis
Para explorar las posibles interacciones entre los
ADIPOQ
rs1063538 y el IMC, tabaquismo, consumo de alcohol y antecedentes familiares de cáncer, se realizaron análisis de dos factores interacción entre genes y medio ambiente mediante regresión logística de la población combinada. Los resultados se muestran en la Tabla 3. Los fumadores que llevan el genotipo CC aumento significativo del riesgo de cáncer colorrectal en comparación con los no fumadores que llevan el genotipo TT, con una OR de 4,52 (IC del 95%: 2,78 a 7,34). Las personas con antecedentes familiares de cáncer de albergar genotipo CC también se asoció con un aumento significativo del riesgo de cáncer colorrectal, con una OR de 3,18 (IC del 95%: 1,73 a 5,82) en comparación con los individuos sin antecedentes familiares de cáncer de llevar genotipo TT. consumidores de alcohol con genotipo CC presentaron 1,97 veces (IC del 95%: 1,27 a 3,04 veces veces) mayor riesgo de cáncer colorrectal en comparación con los no bebedores que llevan el genotipo TT. También se realizaron análisis estratificados por
ADIPOQ
rs1063538 para explorar el papel del polimorfismo en diferentes poblaciones de subgrupos. En los fumadores nunca, genotipo CC aumenta significativamente el riesgo de cáncer colorrectal, con una OR de 1,74 (IC del 95%: 1,26 a 2,40) en comparación con el genotipo TT. Los individuos sin antecedentes familiares de cáncer de albergar genotipo CC de rs1063538 mostraron un aumento significativo del riesgo de cáncer colorrectal, con una OR de 1,95 (IC del 95%: 1,44 a 2,65) en comparación con el genotipo TT. En los usuarios nunca alcohol, el genotipo CC aumenta significativamente el riesgo de cáncer colorrectal, con una OR de 1,87 (IC del 95%: 1,35 a 2,58) en comparación con el genotipo TT. Por otra parte, en el subgrupo de IMC & lt; 25 kg /m
2, los individuos con el genotipo CC del rs1063538 se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer colorrectal, con una OR de 2,05 (IC del 95%: 1,45 a 2,90) en comparación con los individuos portadores de TT genotipo (Tabla 4).

Multifactor interacciones entre genes y entorno de árboles de clasificación y regresión

Hemos utilizado los datos de la primera fase para explorar ampliamente el potencial de genes y medio ambiente interacciones mediante el uso de árboles de clasificación y regresión (CART). En el análisis CART, la división inicial del nodo raíz fue el dejar de fumar, los fumadores y nunca tuvo la prevalencia del cáncer mucho más alta que nunca han fumado (
P Hotel & lt; 0,05), lo que sugiere que el consumo de tabaco es el factor más fuerte en colorrectal susceptibilidad al cáncer. Continuar la inspección de la estructura de árbol de clasificación indica consistentemente
ADIPOQ
rs1063538 era la división más fuerte, independientemente de la condición de fumador. La combinación de haber fumado alguna vez y el genotipo rs1063538 CC presentó el mayor riesgo de cáncer colorrectal, con una tasa de 82,4% de pacientes, mientras que la combinación de no haber fumado nunca y rs1063538 alelo T presenta el menor riesgo de cáncer colorrectal, con una tasa de 41,4% de pacientes. En fumadores cada vez que llevan rs1063538 alelo T,
AdipoR1
rs1539355 fue el efecto asociado factor más fuerte, y la combinación de haber fumado alguna vez, rs1063538 alelo T y rs1539355 alelo G exhibido un segundo más alto riesgo de cáncer colorrectal, con un 66,7% tasa de paciente. En los fumadores nunca llevan
ADIPOQ
rs1063538 genotipo CC, índice de masa corporal era el efecto más fuerte factor asociado, y la combinación de no haber fumado nunca, el genotipo rs1063538 CC y presentó una tasa de pacientes sin sobrepeso 52,4% (Figura 1). (Curva de eficacia diagnóstica [ROC] en 10 veces la validación cruzada para el análisis CART se proporciona como figura S1 El área bajo la curva fue de 0,62, su IC del 95%:. 0,59 a 0,66,
P & lt
;. 0.001)

Los nodos terminales muestran el número de participantes en la Etapa 1. estado de la enfermedad se clasificó como casos (1) y controles (0) guía empresas
efecto combinado de los factores de riesgo

para mejorar el poder estadístico, los datos de análisis combinado se utilizaron para detectar el efecto combinado de los factores de riesgo identificados por CART. Desde
AdipoR1
rs1539355 genotipado interacciones que se presentan con otros factores, aunque el principal efecto de este polimorfismo no se detectó en la primera etapa, todavía realizada para este SNP en la Etapa 2 (Tabla S2), lo que ayudaría a proporcionar los datos para el análisis el efecto del factor de la dosis en la población combinada. Para evaluar el efecto combinado de múltiples factores asociados con el riesgo de cáncer colorrectal, que resume el número de factores de riesgo de la condición de fumador,
ADIPOQ
rs1063538, índice de masa corporal y
AdipoR1
rs1539355 en cada individuo y se analizó la resultante el riesgo de cáncer colorrectal. Para los factores ambientales, el tabaquismo y BMI≥25 kg /m
2 fueron escogidos como factores de riesgo. Los genotipos de
ADIPOQ
rs1063538 y
AdipoR1
rs1539355 se clasificaron como variables binarias de acuerdo con los resultados de división de CART, a saber, CC rs1063538, rs1539355 y AG o genotipo GG eran vistos como factores de riesgo. Hemos dividido la población combinada en cuatro subgrupos basados ​​en el número de factores de riesgo. Se encontró una asociación significativa dosis efecto de aumentar el riesgo de cáncer colorrectal, con un número creciente de factores de riesgo (
P Opiniones de tendencia & lt; 0,0001). En comparación con los individuos sin factores de riesgo, los individuos portadores de 1, 2 y al menos 3 factores de riesgo exhibió un gradiente de mayor riesgo de cáncer colorrectal con OR de 1,18 (IC del 95%: 0.89-1.58), (IC del 95%: 1,38 a 2,54) 1,87 y (IC del 95%: 2,75 a 7,01) 4.39., respectivamente (Tabla 5)

Discusión

Este estudio evaluó sistemáticamente la asociación entre un conjunto de polimorfismos en el
ADIPOQ
y sus genes de los receptores y el cáncer colorrectal. El principal hallazgo fue la asociación significativa de un polimorfismo en
ADIPOQ gratis (rs1063538) con un mayor riesgo de cáncer colorrectal. Por otra parte, el papel de la carcinogénesis colorrectal
ADIPOQ
rs1063538 fue modificada por factores ambientales como el tabaquismo, antecedentes familiares de cáncer, el consumo de alcohol y el IMC, y el efecto combinado de varios factores potenciales, como el tabaquismo,
ADIPOQ
rs1063538, índice de masa corporal y
AdipoR1
rs1539355, mostró un efecto significativo en la dosis de un enfoque de interacción entre genes y medio ambiente.

en nuestro análisis principal efecto, el
ADIPOQ
rs1063538 fue el único SNP mostró una asociación estadísticamente significativa con un aumento de riesgo de cáncer colorrectal. Esta asociación es biológicamente plausible. En primer lugar, la
ADIPOQ
y sus genes de receptores se encontraron recientemente a desempeñar un papel en la carcinogénesis, especialmente en tumores malignos asociados con la obesidad. Se ha demostrado que ADIPOQ podría suprimir el crecimiento de algunas células malignas mediante la regulación de AMPK o vía de β-catenina-Wnt, ambos de los cuales ejerce efecto en la carcinogénesis [29]. ADIPOQ también puede contribuir a contra el cáncer mediante la promoción de la apoptosis. niveles AdipoQ se han asociado con la activación de enzimas apoptóticas en la cascada de caspasas, lo que condujo a la muerte celular, la modulación de la expresión de varios genes relacionados con la apoptosis en las células mielomonocítica, y la reducción de la neovascularización del tumor [30]. la exposición ADIPOQ alto nivel se ha demostrado para inhibir la proliferación de líneas celulares de cáncer de colon [13], mientras que, octavos de final de
ADIPOQ
podría promover el crecimiento de tumores en ratones mediante la reducción de la infiltración de macrófagos [31]. Por otra parte, los estudios epidemiológicos han encontrado subexpresión de ADIPOQ existente en una amplia variedad de cánceres humanos, que apoya firmemente la importancia de ADIPOQ en la supresión de la iniciación del cáncer y el desarrollo [32]. En segundo lugar, los SNP rs1063538 se encuentra dentro de la región 3'UTR del
ADIPOQ Opiniones y estudios previos han demostrado que los polimorfismos en 3'UTR presentan un impacto significativo en el nivel ADIPOQ. Por ejemplo, rs6773957 y rs3774261 resultaron ser los SNPs que más se relacionan en American en un genoma de toda vinculación y de asociación exploraciones de nivel ADIPOQ, y ambos de los cuales se encuentran en el 3'UTR de este gen y capturados por rs1063538 [33 ]. Dada la importancia del papel de ADIPOQ en la regulación de la proliferación celular y la apoptosis [34], [35], y el papel de 3'UTR en la regulación de la expresión génica, se infiere que los polimorfismos en 3'UTR de
ADIPOQ
podría desempeñar un papel en la carcinogénesis colorrectal, que fue documentado por Kaklamani et al. [26]. Posteriormente, podemos inferir que rs1063538 podría influir en el riesgo de cáncer colorrectal por su desequilibrio de ligamiento con otros SNPs en el 3'UTR de regular la expresión de
ADIPOQ
, sin embargo, se mantuvo pendiente de confirmación. Además, también es probable que este SNP es meramente un SNP etiqueta que está en desequilibrio de ligamiento con el SNP causal real. El SNP causal real puede estar situado en la región codificante y afecta a la función de las proteínas a nivel postraduccional [36].

Además de la modesta efecto principal de
ADIPOQ
rs1063538, también se observó un efecto significativo de las interacciones entre genes y entorno, que eran capaces de amplificar el efecto modesto de la variante genética única, y mejorar la capacidad de predicción. En los análisis de dos factores interacción entre genes y medio ambiente y análisis estratificados, se encontró que los individuos portadores
ADIPOQ
rs1063538 genotipo CC presenta diferente riesgo de cáncer colorrectal en diferentes estados de fumar, antecedentes familiares de cáncer de categorías, el consumo de alcohol y el IMC. En consonancia, también se detectó una interacción significativa entre los
ADIPOQ
rs1063538,
AdipoR1
rs1539355, el tabaquismo y el IMC en el análisis CART. Aunque las interacciones estadísticas no necesariamente implican interacciones biológicas, varias líneas de evidencia sugieren que nuestros resultados pueden ser biológicamente plausible. Como una de las principales adipoquinas, ADIPOQ actúa por reticulación con sus receptores, AdipoR1 y AdipoR2 [32]. Anteriormente estudios han documentado que ADIPOQ reprimida líneas celulares de cáncer de colon (incluyendo HCT116, HT29 y LoVo) la proliferación a través de ADIPOR1- y AMPK mediada por -R2, mientras que, desmontables de ADIPORs como AdipoR1 alivia el efecto supresor de ADIPOQ sobre el crecimiento de células de cáncer [19]. Aunque el
AdipoR1
rs1539355 no se había identificado SNP funcional, también se encontró que este polimorfismo que se asocia con una menor resistencia a la insulina, lo que sugiere que podría haber alguna vinculación entre este polimorfismo y la expresión génica o la función [37]. Además, los
AdipoR1
rs1539355 podrían poner de relieve el papel de
ADIPOQ
SNPs en la obesidad genotipo [38]. Dado que tanto la resistencia a la insulina y la obesidad genotipos se demostraron asociado con el riesgo de cáncer colorrectal, que era razonable creer las interacciones entre las variantes de
ADIPOQ
y sus genes de los receptores jugaron un papel en la carcinogénesis del cáncer colorrectal [39]. Además de las interacciones dentro de
ADIPOQ
vía de señalización, la función de
ADIPOQ
y sus genes de los receptores también se modificó por algunos factores ambientales de riesgo de cáncer colorrectal asociados, tales como el consumo de tabaco y el IMC. Estudios anteriores han demostrado que la obesidad potencialmente podría influir en la activación de
ADIPOQ
y sus genes de los receptores y posterior riesgo de cáncer [40], [41]. Por ejemplo, Tang et al. indicado que una asociación positiva de variantes genéticas de
ADIPOQ
con el cáncer de próstata se limita a las personas que tenían sobrepeso [42] y Petridou et al. mostró que las mujeres con un alto índice de masa corporal ADIPOQ de plasma y baja tenían 6,5 veces más riesgo de cáncer de endometrio en comparación con las mujeres con IMC normal y altas concentraciones ADIPOQ [43]. La exposición al humo también fue demostrado para inhibir la expresión del ARNm de
ADIPOQ
en los adipocitos. Cuando se compara con ninguno, la exposición al humo ambiental de tabaco de más de 10 cigarrillos por día se asoció con bajo nivel ADIPOQ [44]. Por el contrario, se encontró que para dejar de fumar para ser asociado con un mayor nivel ADIPOQ plasma [45], [46]. Antecedentes familiares de cáncer y el consumo de alcohol también se establecieron los factores de riesgo para el cáncer colorrectal, sin embargo, los estudios de la influencia de estos dos factores en la expresión de
ADIPOQ
y sus genes receptores eran limitadas. A pesar de que todavía había algún mecanismo debe abordarse, las interacciones pueden revelan una promoción biológica de estos factores.

Existen algunas limitaciones en nuestro estudio. En primer lugar, este estudio de casos y controles en dos etapas está basada en el hospital y puede existir un sesgo de selección, ya que los controles eran de una población examen de salud que puede no ser representantes ideales de población geográficamente emparejado en la exposición ambiental similar. Sin embargo, los controles procedían de la misma región de los casos y se tomaron muestras al azar, lo que puede reducir el efecto de sesgo de selección. En segundo lugar, la información de índice de masa corporal de los pacientes se obtiene en el primer diagnóstico de cáncer colorrectal. Dado que la carcinogénesis es un proceso complejo y crónicas consumos, la reciente IMC pueden brindar algo de sesgo de la asociación de la obesidad y el riesgo de cáncer colorrectal. Sin embargo, un reciente estudio grande de casos y controles publicado en Journal of the National Cancer Institute indica que el IMC basado en las recientes medidas de auto-reporte informó resultado similar con el IMC de los estudios prospectivos en el riesgo de cáncer colorrectal [47], [48], [49] . Por lo tanto, pensamos reciente IMC en nuestro estudio no se produciría un sesgo sustancial a los resultados de nuestro estudio. En tercer lugar, hay algunos datos que faltan en la exposición del medio ambiente en los dos estudios de casos y controles, tales como antecedentes familiares de cáncer, ya que los participantes no podían dar información exacta sobre los temas relacionados durante la entrevista. Por lo tanto, hemos completado los análisis de interacción entre genes y medio ambiente en la población combinada, que puede traer más poder estadístico para los resultados y reducir el sesgo causado por la falta de datos. En cuarto lugar, el tamaño de la muestra no es lo suficientemente grande para un análisis estadístico, especialmente para algunos análisis de subgrupos, lo que puede llevar algo de impacto en la estabilidad y la fiabilidad de los resultados. Así que nuevos estudios con mayor tamaño de la muestra, más SNPs y explorar funcional están garantizados para identificar el papel de los
ADIPOQ
interacciones de la familia de genes y genes y medio ambiente en la carcinogénesis colorrectal.

En resumen, este es el primer estudio para evaluar sistemáticamente el impacto de las variantes genéticas en la línea germinal
ADIPOQ
y sus genes de los receptores y las interacciones genético-ambientales sobre el riesgo de cáncer colorrectal en chino. Encontramos un SNP en
ADIPOQ gratis (rs1063538) se asoció con un mayor riesgo de cáncer colorrectal y de las posibles interacciones entre genes y medio ambiente podría jugar un papel más importante en la regulación del riesgo de cáncer colorrectal. La identificación de nuevos marcadores genéticos de susceptibilidad de la etiología del cáncer colorrectal no sólo nos ayudará a entender la biología de la carcinogénesis colorrectal, pero también puede ser integrado con los conocimientos clínicos, epidemiológicos y genéticos conocidos para ayudar a mejorar la predicción del riesgo de cáncer colorrectal.

Materiales y Métodos

Ética declaración

el estudio fue informado consentimiento obtenido de todos los participantes finales y aprobado por la junta de revisión de Tongji Medical College de la Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología.

Los participantes del estudio

Un diseño de estudio de casos y controles en dos etapas se utilizó en esta investigación. El primer estudio de casos y controles se utilizó para evaluar la
ADIPOQ
y sus genes del receptor de polimorfismos en relación con el riesgo de cáncer colorrectal, y luego para validar asociaciones prometedoras en la segunda población independiente. En la primera etapa, los casos fueron diagnosticados recientemente con cáncer colorrectal entre enero 1 de 2007 y 31 de noviembre de 2009 en la Octava hospital en Wuhan, sin un diagnóstico previo de cáncer, y vivo en el momento de la entrevista. El reclutamiento para la etapa 2 se produjo el 1 de enero de 2009 y 31 de agosto 2010 en el Hospital de Taihe en Shiyan, y los criterios fueron incluidos misma con casos reclutados en la Etapa 1. Los controles fueron seleccionados de la población examen de salud en el mismo hospital durante el mismo período y con frecuencia emparejado con los casos por edad (± 5 años) y sexo en cada etapa. Ninguno de los controles tenía antecedentes personales de cáncer, enfermedades del aparato digestivo, la hipertensión o la diabetes en el momento de la donación de sangre, lo que se comprobó con un cuestionario completado por cada control sano. muestra de sangre y la información personal en cuanto al sexo, año de nacimiento, el hábito de fumar, consumo de alcohol, de peso reciente, la altura y la historia familiar de cáncer se obtuvieron de cada participante, así como información adicional sobre la edad al diagnóstico de cáncer colorrectal y las características clínicas de los casos se registró. De participantes elegibles, 470 casos (94,0%) y 458 controles (91,6%), y 314 casos (87,22%) y 355 controles (98,61%) completaron entrevistas en persona y donado muestras de sangre en la primera y segunda etapa, respectivamente.

SNP selección

un total de 100 marcadores SNP con una frecuencia menor alelo (MAF) ≥0.1 de
ADIPOQ
y sus genes de los receptores eran descargar en HapMap (http: //www.hapmap.org/) utilizando la fase 1 y fase 2 los datos de salida 24 (Build 36.3) para la población china (Han de Beijing-CHB chino). Etiqueta SNPs se eligieron para cada gen mediante el uso de Tagger en Haploview (http://www.broadinstitute.org/haploview/haploview). Se utilizó el modo de pares y seleccionó un conjunto mínimo de indicadores, de tal manera que todos los alelos para ser capturado se correlaciona con un r
2≥0.8 con un marcador en ese conjunto. El
ADIPOQ
,
AdipoR1
y
AdipoR2
cedió 10, 9 y 8 etiqueta SNPs, respectivamente. (La información detallada se muestra en la Tabla S1).

El polimorfismo análisis

El ADN genómico de muestras de sangre periférica se aisló utilizando el kit de purificación de ADN genómico de sangre (Tiangen Biotech, Pekín, China) siguiendo el protocolo del fabricante . La genotipificación se realizó en dos fases
.
En la primera etapa, se utilizó la plataforma Sequenom MassARRAY (Sequenom San Diego, CA, EE.UU.) para el genotipado de alto rendimiento y diseño de ensayo [50]. La genotipificación se llevó a cabo mediante el uso de la química IPLEX en una matriz asistida por láser de desorción /ionización de tiempo de vuelo espectrómetro de masas (MALDI-TOF). ensayos de SNP multiplex fueron diseñados utilizando el software SpectroDESIGNER. Las reacciones de PCR, las condiciones del ciclo de extensión y reacciones post-PCR se realizaron como protocolo del fabricante. Los productos de reacción IPLEX se trataron con la resina SpectroCLEAN (Sequenom) para eliminar las sales y vistos en una SpectroCHIP 384, y luego procesados ​​y analizados por el espectrómetro de masas MALDI-TOF. Los genotipos fueron llamados usando software MassARRAY Typer 4.0 [51]. Para cada placa de 384 pocillos, 20 muestras fueron duplicados y 4 pozos fueron presentadas con H
2O (en blanco) a la contaminación de la comprobación cruzada y la fiabilidad del sistema. Se consideró que una placa entera ha fallado si: (i) no habían pasado SNPs tipo de referencia del 80%; y /o (ii) si la tasa de éxito de los controles duplicados era & lt; 99,5% y la de la pieza en bruto & lt; 90%; y /o (iii) la tasa de éxito de cheque en blanco solo había sido & lt; 75%. SNPs se eliminaron del análisis cuando: (i) No se les llamo en al menos el 80% de los pacientes y los controles; y /o (ii) que eran monomórficos, ya que estos son poco informativo; y /o (iii) sus frecuencias genotípicas se desviaron de equilibrio expectativa de Hardy-Weinberg (HWE), probablemente debido a errores de genotipo [52].

En la segunda etapa, los polimorfismos se evaluaron utilizando la 5'-nucleasa ( TaqMan) ensayo (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE.UU.). Los cebadores y sondas fueron diseñados por el Primer Express 3.0 (Applied Biosystems). Las reacciones se terminaron y se leen en un sistema detector de secuencias TaqMan 7900 HT (Applied Biosystems). Mezcla de amplificación (12,5 l) de la reacción en cadena de la polimerasa contenía 50 ng de ADN, 900 nM de cada uno hacia adelante y el cebador inverso, 300 nM de cada sonda específica, y 6,25 l de Taqman PCR Universal Master Mix (Applied Biosystems, Foster City, CA) . La amplificación se realizó en las siguientes condiciones: 95 ° C durante 10 min seguido de 45 ciclos de 94 ° C durante 30 s y 62 ° C durante 1 min. Los datos se analizaron mediante el programa de discriminación alélica (Applied Biosystems). El tipo de referencia fue del 99,2%. Un total de 10% de las muestras fueron genotipo por duplicado y mostró un 100% de concordancia.

El análisis estadístico

χ de Pearson
2 se utilizó la prueba para comparar las diferencias en la distribución de las variables categóricas (sexo , tabaquismo, consumo de alcohol y los antecedentes familiares de cáncer) y, o bien Wilcoxon la suma de rangos o estudiante de
t-test
se utilizó para las variables continuar (edad, índice de peso corporal [IMC]), en su caso. En este estudio, el IMC se clasifica como sobrepeso (BMI≥25 kg /m
2) y sin sobrepeso (IMC & lt; 25 kg /m
2) [53]. Las personas que habían fumado al menos 100 cigarrillos en toda su vida se definieron como los fumadores, y el resto fueron llamados los no fumadores [54].

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