Extracto
Objetivo
funcionales polimorfismos de nucleótido único (SNP) de microARN (miARN) secuencias o sitios de unión (miARN-SNP) están asociados con el riesgo de cáncer de pulmón y la supervivencia. El objetivo de este estudio fue revisar sistemáticamente los estudios de asociación genética sobre miARN-SNPs en el cáncer de pulmón.
Métodos
estudios de asociación genética elegibles fueron recuperados de las bases de datos de PubMed, EMBASE, China National Infrastructure Conocimiento y SinoMed. Dos investigadores seleccionaron los estudios relacionados y evaluaron la calidad metodológica de forma independiente. datos cuantitativos de síntesis se llevó a cabo de SNPs comunes de (rs11614913 miARN-196a2, rs2910164 miRNA146a, rs2292832 miRNA149, miRNA-605 rs2043556 y rs3746444 miRNA499) miARN. GRADO perfilador se utilizó para calificar la calidad de las pruebas para cada miARN-SNP.
Resultados
15 estudios elegibles y 27 miARN-SNPs fueron recuperados y 10 miARN-SNPs fueron reportados con una asociación significativa con la susceptibilidad a o la supervivencia de cáncer de pulmón. La calidad metodológica de los estudios elegibles era adecuado, con una puntuación media de 8,5. miARN-196a2 rs11614913 polimorfismo se asoció con un mayor riesgo de cáncer de pulmón (comparación homocigoto, OR = 1,299; IC del 95%: 1,096-1,540; modelo dominante, OR = 1,217, IC del 95%: 1,041-1,421) y la disminución de la supervivencia. Y de acuerdo al grado de perfiles, la calidad de las pruebas fue moderada para rs3134615 MYCL1, mientras que la calidad de las otras asociaciones significativas fue baja.
Conclusiones
Sobre la base de esta primera revisión sistemática sobre miARN-SNPs en el pulmón el cáncer, la calidad de las pruebas fue baja para la mayoría de los estudios de asociación genética. Los polimorfismos de los genes miARN-rs11614913 y rs3134615 196a2 MYCL1 podrían ser potenciales biomarcadores de cáncer de pulmón
Visto:. Chen Z, L Xu Ye X, Shen S, Li Z, Niu X, et al. (2013) Los polimorfismos de secuencias de microARN o sitios de unión y el cáncer de pulmón: un meta-análisis y revisión sistemática. PLoS ONE 8 (4): e61008. doi: 10.1371 /journal.pone.0061008
Editor: Ramón Andrade de Mello, de la Universidad de Oporto, Portugal
Recibido: 13 de diciembre de 2012; Aceptado: March 5, 2013; Publicado: 16 Abril 2013
Derechos de Autor © 2013 Chen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. No hay corriente fuentes externas de financiación para este estudio
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es la causa principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo [1]. Es ampliamente aceptado que tanto la susceptibilidad genética y la exposición ambiente contribuyen al cáncer de pulmón y una gran cantidad de polimorfismos de nucleótido único (SNP) se asocian con el riesgo de cáncer de pulmón [2], [3]. Además, estudios recientes sugieren que los SNPs funcionales que se registran en micorRNA (miARN) secuencias o sitios de unión de miRNAs, a saber, el miARN-SNPs, estaban asociados con la susceptibilidad al cáncer de pulmón [4] - [7], que puso de manifiesto un nuevo paradigma para la susceptibilidad genética
.
miRNAs, una especie de pequeños ARN endógenos no codificantes, son alrededor de $ ~ $ 22 nucleótidos de longitud y de función como reguladores negativos de la expresión génica post-transcripcional [8] - [10]. miRNAs maduro dirigen principalmente a la región 3 'no traducida (3'UTR) de su ARNm diana, dando lugar a la degradación del ARNm o la supresión de la traducción [8], [11]. miRNAs son cruciales para la regulación de diversos procesos biológicos, tales como la regulación de genes, la tumorigénesis, la proliferación, la apoptosis, y el metabolismo de [12] - [14]. Se estima que al menos 30% de proteínas de codificación de genes están regulados por miRNAs [15] y, por otro lado, un único miRNA también puede unirse a 3'UTR de muchos mRNA [16]. SNPs que ocurren en secuencias de genes miARN puede afectar el procesamiento y la capacidad de los miRNAs maduros vinculante. SNPs funcionales de los genes miARN-146a [17], miRNA-499 [18], y los genes miARN-196a2 [19] se han encontrado asociados con la susceptibilidad al cáncer, incluyendo el cáncer de pulmón. Varios estudios [4] - [6] han investigado la correlación entre el polimorfismo rs11614913 miARN-196a2 y el riesgo de cáncer de pulmón; Sin embargo, los resultados son inclusivos.
Además de los polimorfismos de miRNAs, los polimorfismos en los puntos de unión de los miRNAs pueden también contribuir a la susceptibilidad de cáncer de pulmón. Chin et al [20] identificado un nuevo SNP en el gen 3'UTR de KRAS que alteró la afinidad de unión de los genes miARN let-7. También encontraron que este SNP (LCS6) se asoció con el riesgo de cáncer de pulmón en los fumadores de baja dosis. Por otra parte, funcionales miARN-SNPs que pueden ser potenciales biomarcadores para predecir el resultado clínico de cáncer de pulmón.
La opinión actual es la primera evaluación sistemática sobre los SNPs de secuencias de genes miARN y sitios de unión en el cáncer de pulmón. En este estudio, el objetivo principal fue evaluar la fuerza de asociación común miARN-SNPs con la susceptibilidad al cáncer de pulmón. Y el objetivo secundario fue la revisión sistemática de los estudios actuales sobre los genes miARN-SNP y el riesgo o el resultado clínico de cáncer de pulmón y evaluar el nivel de evidencia GRADE usando perfiles.
Métodos
Búsqueda de Estrategia
Los estudios elegibles fueron extraídos mediante la búsqueda en bases de datos electrónicas. Una búsqueda exhaustiva de las principales bases de datos se llevó a cabo, es decir, PubMed, EMBASE, China National conocimiento de la infraestructura (CNKI) y SinoMed (CBM) se realizaron búsquedas. Se utilizaron las siguientes palabras clave y subtítulos médica "microARN", "neoplasias pulmonares", y "polimorfismo de nucleótido único". También se consideraron ortografías alternativas. La última búsqueda se realizó el 3 de diciembre de 2012, y no había límite de las lenguas.
Criterios de inclusión y exclusión
Los estudios elegibles fueron seleccionados por dos revisores (Chen y Xu) de acuerdo con independencia de siguientes criterios de inclusión: 1) la investigación de los genes miARN-SNP y el riesgo de cáncer de pulmón o el resultado clínico; 2) publicaron artículos en texto completo. Después de la criba primaria de títulos y resúmenes, artículos de texto completo se recuperaron y aún más crítica para la elegibilidad. Los dos revisor alcanzó un consenso sobre cada estudio.
Extracción de datos
Dos revisores (Chen y Xu) extrajeron los datos de los estudios elegibles por duplicado con un formulario de recogida de datos estándar, y llegaron a un consenso sobre cada ít. Se extrajo los datos siguientes: nombre del primer autor, año de publicación, país, grupo étnico, número de participantes, el modelo de comparación, y los odds ratios (OR) o los coeficientes de riesgo (HR) con intervalos de confianza del 95% (IC). Para los estudios de investigación de SNPs de secuencias de genes miARN y el riesgo de cáncer de pulmón, también se recogió el genotipo detallado. etnicidad descensos fueron simplemente clasificados como de Europa y Asia. En el estudio publicado por Nelson y sus colegas [21], sin recursos humanos o IC del 95% estaban disponibles, por lo tanto los recursos humanos y el IC del 95% se calcularon a partir de curvas de Kaplan-Meier utilizando el método propuesto por Tierney et al [22].
Evaluación de la calidad metodológica
Dos escalas de calidad metodológica se adoptaron para evaluar la calidad de los estudios elegibles. Para los estudios sobre los genes miARN-SNP y el riesgo de cáncer de pulmón, una escala de calidad ( "Tabla S2: escala de evaluación de la calidad metodológica de riesgo") informó por el meta-análisis previo [19] se utilizó. Para los estudios relativos a la supervivencia del cáncer de pulmón y de miRNA-SNPs, otra escala de calidad (modificado de estudio previo, "Tabla S3: escala de evaluación de la calidad metodológica para la supervivencia" [23]) se aplicó. Las puntuaciones de calidad de ambas escalas oscilan entre 0 y 10, y una puntuación alta indica buena calidad. La calidad metodológica de los estudios elegibles se evaluó de forma independiente por dos investigadores (Shen y YE).
GRADO Evaluación de la Calidad
perfilador GRADO (versión 3.6) fue adoptado para la calidad del grado de evidencia para cada asociación. Factores de los que lo pasaron (gran efecto, de confusión plausibles y respuesta a la dosis) y de versiones anteriores (riesgo de sesgo, la incoherencia, lo indirecto, la imprecisión y sesgo de publicación) calidad de las pruebas se evaluó. Dos investigadores (Shen y Ye) evaluaron la calidad de forma independiente y resolvieron los desacuerdos mediante discusión.
Análisis estadístico
RUP y IC del 95% se calcularon para estimar la fuerza de la asociación común miARN-SNPs con cáncer de pulmón riesgo. Para el riesgo de cáncer de pulmón, la síntesis de los datos se realizó durante 5 SNPs comunes de miARN (rs11614913 miARN-196a2, rs2910164 miRNA146a, rs2292832 miRNA149, miRNA-605 rs2043556 y rs3746444 miRNA499) pero la síntesis cuantitativa no se realizó para el pronóstico con datos limitados. Se realizaron un número de 4 modelos de comparación para cada SNP, es decir, la comparación homocigoto (M1: AA vs. aa), la comparación de heterocigotos (M2: Aa vs. aa), modelo dominante (M3: AA /Aa vs. aa), y recesiva modelo (M4: AA vs AA /AA) (a: alelo variante, a: alelo salvaje). modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian-Laird) fue adoptado en cada comparación para minimizar el sesgo, respecto al número limitado de estudios. Un IC del 95%, sin 1for O indicó una asociación significativa con el riesgo de cáncer de pulmón. La heterogeneidad entre los estudios se analizó mediante basada chi-cuadrado prueba Q y P & lt; 0,1 indica una heterogeneidad significativa [24]. No se realizó número limitado de estudios incluidos en la síntesis de los datos, el análisis de subgrupos y análisis de sensibilidad. El sesgo de publicación fue probado por el test de Begg y la prueba de Egger 'y un valor de p inferior a 0,05 fue considerado significativo [25].
Todos los valores de p fueron de dos lados. Todos los análisis estadísticos se calcularon con el software STATA (versión 10.0; StataCorp, College Station, Texas, EE.UU.).
Resultados
Selección de los estudios elegibles
Un total de 135 registros eran recuperado de bases de datos. Tras el cribado primario de títulos y resúmenes, 17 artículos de texto completo se revisaron más de elegibilidad. Dos artículos fueron excluidos por la razón de ser de resumen [26] y no se trata de miARN-SNPs [27]. De este modo, los 15 estudios elegibles [4] - [7], [20], [21], [28] - [36] fueron recuperados y examinados y 4 de ellos [4] - [7] se incluyeron en la síntesis cuantitativa (mostrados en la Figura 1).
características de los estudios elegibles
La Tabla 1 muestra las características de los estudios elegibles. Como se muestra, se llevaron a cabo 12 de 15 estudios en población asiática y sólo se realizaron 3 estudios [20], [21], [29] en la población europea, lo que puede dar lugar a una discrepancia de la etnicidad. Los tamaños de muestra de los estudios incluidos eran adecuadas a excepción de un estudio publicado por Ding et al [30]. Todos los estudios fueron de calidad metodológica alta con una puntuación de calidad media de 8,5.
Asociación Fuerza de miARN-SNPs y el cáncer de pulmón
Se reportaron un total de 27 miARN-SNPs en la corriente estudios y 10 de ellos tenían una asociación significativa con el riesgo de cáncer de pulmón o la supervivencia
.
Cinco SNPs comunes ocurrieron en secuencias de genes miARN se incluyeron en la síntesis cuantitativa, y los resultados detalle se muestra en la Tabla 2. miARN-196a2 rs11614913 polimorfismo tiene Se ha demostrado un aumento del riesgo de muchos tipos de cáncer, pero sólo 3 estudios [4] - [6] investigaron el polimorfismo rs11614913 y el riesgo de cáncer de pulmón. Mediante la combinación de datos de elegibles, se encontró que el alelo variante C aumenta la susceptibilidad al cáncer de pulmón en comparación homocigoto (OR = 1,299, IC del 95%: 1,096 a 1,540, P
heterogeneidad = 0,895) y el modelo dominante (OR = 1,217, 95 IC%: 1,041 a 1,421, P
heterogeneidad = 0,281, P
Begg = 0,296, P
Egger = 0,094; Figura 2). Sin embargo, de acuerdo al grado de perfiles, la calidad de esta asociación fue baja. No se detectó ninguna asociación significativa con el riesgo de cáncer de pulmón para los miRNA-149 rs2292832 (modelo dominante, o CI = 1,068, 95%: 0,913 a 1,248, P
heterogeneidad = 0,975), rs2910164 miRNA-146a (modelo dominante, OR = 1,052 , IC del 95%: 0,878-1,259), miRNA-499 (rs3746444 modelo dominante, OR = 0,956, IC del 95%: 0.788-1.161), o miRNA-605 (rs2043556 modelo dominante, o CI = 0,840, 95%: 0.587- 1,203). No se detectó ninguna evidencia de sesgo de publicación.
estimada por el modelo de efectos aleatorios (CC + CT vs TT).
Hu y sus colegas [31] investigaron la correlación entre los SNPs comunes de miRNAs (rs11614913 miARN-196a2, miRNA-149 rs2292832, rs2910164 miRNA-146a, y miRNA-499 rs3746444) y la supervivencia a largo plazo de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Encontraron rs2910164 y rs11614913 se asoció con la supervivencia y la calidad de esta asociación fue baja de acuerdo al grado pofiler (Tabla 3). Pero el papel predictivo de miARN-196a2 polimorfismo rs11614913 fue diferente entre el NSCLC y el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC). Zhan et al [28] evaluaron el valor predictivo de polimorfismo rs11614913 en el CPCP. Zhan [28] no observó una asociación significativa del polimorfismo rs11614913 con la respuesta a la quimioterapia en el CPCP (OR = 0,88, IC del 95%: 0,50 a 1,55); Sin embargo, el polimorfismo rs11614913 podría predecir la toxicidad general (OR = 1,73, IC del 95%: 1,10 a 2,71).
Otro SNPs de miRNAs También se investigaron. Hu et al [32] identificado un nuevo SNPs de los genes miARN (miR-30c-1 rs928508) en la población china, que se asoció con la supervivencia en NSCLC. Yoon et al [35] exploró el impacto pronóstico de varios polimorfismos de los genes miARN en el CPNM resecado, y sólo rs2910164 miR-146a fue de un valor predictivo. Estos dos estudios se llevaron a cabo en la población de Asia y la calidad de las pruebas fue baja.
Se estudiaron varios SNPs de los genes miARN sitios de unión y se identificó una asociación significativa con la susceptibilidad y la supervivencia. Se encontró un total de 6 SNPs en los sitios de unión de miRNA asociados con el riesgo de cáncer de pulmón o la supervivencia hasta el momento (tabla 3), pero sólo la asociación de rs3134615 (3'UTR de MYCL1; OR = 2,08; IC del 95%: 1,39 a 3,12) tenía una calidad moderada [33] (Tabla 3). En particular, los genes en el que se produjeron los polimorfismos de sitios de unión son oncogenes o implicados en las vías de reparación del ADN. Por ejemplo, REV3L es responsable de la reparación del ADN [36] y MYCL1 es un miembro de la familia de oncogenes MYC [33]. Además, estos polimorfismos podrían afectar a las funciones de genes y expresión de la proteína, que estaba en consonancia con papel predictivo de estos miARN-SNPs.
Chin et al [20] identificado un polimorfismo en el 3'UTR del KRAS (LCS6) y el polimorfismo LCS6 mayor riesgo de cáncer de pulmón en los fumadores de dosis baja (calidad del grado de evidencia, baja), pero esta asociación no fue significativa en la población general (calidad del grado de evidencia, muy bajo). A partir de entonces, Nelson y sus colegas [21] investigaron LCS6 polimorfismo y la supervivencia del cáncer de pulmón y no encontraron ninguna asociación significativa (RR de 0,99, 95%: 0,56 a 1,74). Curiosamente, estos dos estudios sobre LCS6 polimorfismo se llevan a cabo tanto en la población de Europa, y el polimorfismo LCS6 no ha sido validado en otras etnias.
Cada uno de los 6 SNPs en los genes miARN sitios de unión se informó en un solo estudio, y debido a la imprecisión, estos estudios no pudieron proporcionar pruebas de alta calidad.
Discusión
en este primer extensa revisión sistemática acerca de los genes miARN-SNPs en el cáncer de pulmón, se identificaron 15 estudios de asociación genética en esta tema y evaluar la calidad de las pruebas de los genes miARN-27 SNPs. La calidad metodológica de los estudios elegibles fue adecuada y el grado de perfiles sugerido que el nivel de asociación de la mayoría de los genes miARN-SNPs fue baja, a excepción de polimorfismo rs3134615 en el 3'UTR de MYCL1 [33] (moderado).
Numerosos estudios han investigado los SNPs comunes de miARN y los riesgos de diferentes tipos de cáncer. En este estudio, hemos encontrado el polimorfismo de los genes miARN-196a2 aumenta el riesgo de cáncer de pulmón en comparación homocigotos (o CI = 1.299, 95%: 1,096-1,540) y el modelo dominante (OR = 1,217, IC del 95%: 1,041-1,421). Y los polimorfismos de los genes miARN-146a, Miran-149, y miRNA-499 no mostraron ninguna asociación significativa, aunque se observó riesgo alterado en otros tipos de cáncer. Sin embargo, en el estudio de Hu et al [31], los polimorfismos de los genes miARN-149 y miRNA-196a2 se correlacionaron significativamente con la supervivencia a largo plazo de NSCLC. Además, Zhan et al [28] demostraron que rs11614913 miARN-196a2 podían predecir la toxicidad global de la quimioterapia en NSCLC. Estos resultados sugieren que los polimorfismos de los genes miARN-196a2 rs11614913 pueden ser un biomarcador potencial de riesgo de cáncer de pulmón y el resultado clínico del NSCLC.
Seis SNPs en los puntos de unión de miARN fueron recuperados de los estudios elegibles y todos ellos se asociaron con la susceptibilidad a o la supervivencia de cáncer de pulmón. Pero sólo rs3134615 (3'UTR de MYCL1) mostró calidad moderada [33], lo que pone de relieve el papel de rs3134615 como un biomarcador potencial en SCLC. Como pocos estudios investigaron la variación genética en el CPCP, el polimorfismo de MYCL1should más validado en diferentes etnias con una muestra de gran tamaño. Ding y sus colegas indentified un SNP en rs16917496, el 3'UTR de set8 [30], y lo encontramos asociados con la supervivencia de SCLC. Curiosamente, set8, una metiltransferasa, modula la expresión de p53 [37]. Además, el valor pronóstico de KRT81 polimorfismo rs3660 fue más marcado en el cáncer de células escamosas [29]. Aunque el nivel de asociación de KRT81 rs3660 y set8 rs16917496 fue baja de acuerdo al grado de perfiles, nuevos estudios son lo requieren.
Estos SNP de miARN sitios de unión se encuentran en oncogenes o genes críticos implicados en la reparación del ADN vías. Estos genes son críticas para la carcinogénesis y la integridad del genoma. Sobre la base de las características de estos genes del huésped, podríamos inferir que otros SNPs en el 3'UTR de oncogenes o genes de reparación del ADN sería posiblemente de valor predictivo de riesgo de cáncer o la supervivencia.
Sobre la base de esta revisión sistemática, algunos se identificó la debilidad de los estudios actuales. En primer lugar el grado de asociación establecida en varios estudios actuales era baja debido a la imprecisión de acuerdo al grado de perfiles. Además, la mayoría de los SNPs se identifican por un solo estudio y no hay una validación adicional estaba disponible. En segundo lugar, la mayoría de los estudios se llevaron a cabo en la población asiática y sólo se realizaron 3 estudios [20], [21], [29] y 2 SNPs en polulation Europea. Por otra parte, de 7 estudios [20], [21], [29], [30], [33], [34], [36] sobre los SNPs de los genes miARN sitios de unión, sólo un estudio [33] informó de correlación insignificante con cáncer de pulmón supervivencia del cáncer, lo que indica la existencia de un sesgo de publicación.
En conclusión, hemos identificado 10 SNPs de secuencias de genes miARN o sitios de unión que se asociaron con el riesgo de cáncer de pulmón o la supervivencia. Sin embargo, la calidad de las pruebas fue baja de acuerdo al grado de perfiles. La debilidad de los estudios actuales se destacó y el potencial de traslación de rs11614913 miARN-196a2 y MYCL1rs3134615 también se discutió.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0061008.s001 gratis (DOC) sobre Table S2. .
Escala de evaluación de la calidad metodológica para el riesgo
doi: 10.1371 /journal.pone.0061008.s002 gratis (DOC) sobre Table S3.
escala de evaluación de la calidad metodológica para la supervivencia
doi:. 10.1371 /journal.pone.0061008.s003 gratis (DOC)