Extracto
proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 3 (IGFBP-3) juega un importante papel en el desarrollo y el progreso de los cánceres. La asociación entre el
IGFBP-3
polimorfismos y el cáncer colorrectal sigue siendo controvertido y ambiguo. El objetivo de este estudio es explorar la relación entre la
IGFBP3
polimorfismos A-202C y Gly32Ala y la susceptibilidad al cáncer colorrectal mediante meta-analyisi. Los estudios de casos y controles sobre la asociación entre el
IGFBP3
polimorfismos A-202C y Gly32Ala y cáncer colorrectal, que tenía datos suficientes para estimar un odds ratio (OR) con un 95% intervalo de confianza (IC), fueron incluidos en el meta-análisis. Se excluyeron los resúmenes, informes de casos, editoriales y artículos de revisión. Heterocigotos y homocigotos mutantes se compararon con los tipos silvestres de estimación combinada
O
valores y el 95%
IC Vaya con el Review Manager 5.0. Se incluyeron seis estudios elegibles, con 3157 pacientes y 6027 controles para A-202C y 1711 pacientes y 2995 controles para Gly32Ala. No se encontró asociación significativa se encontró en todos los modelos genéticos (para A-202C, CA vs. AA, OR = 0,99 (0,88-1,11), CC vs AA, OR = 1,06 (0,92-1,22), modelo dominante, OR = 0.98 ( 0,88-1,09), modelo recesivo, OR = 0,94 (0,84-1,05), y para Gly32Ala polimorfismo, GC vs GG, OR = 1,10 (0,92-1,31), CC vs GG, OR = 0,93 (0,76-1,14), modelo dominante, OR = 1,05 (0,89-1,24), modelo recesivo, OR = 0,90 (0,77-1,05)). Los resultados sugieren que el
IGFBP3
A-202C y Gly32Ala polimorfismos no están asociados con la susceptibilidad al cáncer colorrectal
Visto:. Xiang H, Wang Y, Nie S (2013) Meta-Análisis de la Asociación entre la insulina factor de crecimiento similar Binding Protein 3 polimorfismos genéticos y susceptibilidad del cáncer colorrectal. PLoS ONE 8 (3): e59665. doi: 10.1371 /journal.pone.0059665
Editor: Robert K. Hills, Universidad de Cardiff, Reino Unido
Recibido: 24 Junio, 2012; Aceptado: 20 Febrero 2013; Publicado: 20 Marzo 2013
Derechos de Autor © 2013 Xiang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal es el tercer cáncer más común diagnosticado en. los hombres y la segunda en las mujeres, con más de 1,2 millones de nuevos casos de cáncer y 608,700 muertes en el mundo en 2008 [1], [2]. La susceptibilidad genética a esta enfermedad puede ser el resultado de mutaciones heredadas en los genes implicados en la proliferación y la apoptosis.
El factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), incluyendo el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1), el crecimiento similar a la insulina factor de 2 (IGF2) y factor de crecimiento similar a la insulina de unión a proteínas (IGFBP), están involucrados en la proliferación y la apoptosis, y por lo tanto desempeñan un papel importante tanto en el crecimiento normal y maligno de células [3]. En la circulación, aproximadamente el 90% de IGF1 está obligado a IGFBP3, que regula la distribución y la biodisponibilidad de IGF1 [4]. Además, IGFBP3 ejerce anti-proliferativa y efectos apoptóticos que están mediadas a través de un receptor de superficie celular específico [5]. Los estudios epidemiológicos muestran que altos niveles de IGF1 y bajos niveles de IGFBP3 están asociados con un mayor riesgo para varios cánceres comunes, incluyendo el cáncer de la próstata, mama, pulmón, colon y recto y [6] - [8]. Aunque muchos factores personales y de estilo de vida, incluyendo el índice de masa corporal (IMC), la actividad física vigorosa y el tabaquismo, pueden afectar los niveles circulantes de IGFBP3 [9], un estudio de gemelos demostró que los factores hereditarios pueden representar el 60% de la variación interindividual en los niveles de IGFBP3 [10].
Dos polimorfismos genéticos han sido identificados como que influyen en los niveles circulantes de IGFBP3. Uno de ellos es un promotor polimorfismo de nucleótido único (SNP) localizado en la posición -202 (rs2854744, A & gt; C) un sitio de inicio de transcripción que se cree que afecta a la actividad del promotor [11]. El otro polimorfismo es una sustitución no sinónima, Gly32Ala (rs2854746, G & gt; C), un sitio para la unión de alta afinidad IGF1 [12]. La presencia de la variante 32Ala alelo se asoció inversamente con los niveles de IGFBP3 [13].
Hasta el año 2009, hubo varios estudios que evaluaron las asociaciones entre los polimorfismos IGFBP3 y el riesgo de cáncer en diversas poblaciones y en varios tipos de cáncer, pero sus resultados han sido contradictorios. meta-análisis de Li et al mostraron asociación significativa se encontró en aditivo modelo genético entre IGFBP3 A-202C SNP y el cáncer de mama y cáncer de próstata [14], meta-análisis de Chen et al sugieren genotipo IGFBP3 202CC se asoció con un mayor riesgo de cáncer de próstata con una significación estadística marginal [15]. Sin embargo, es difícil de explorar la asociación entre IGFBP3 SNPs y el cáncer colorrectal, porque sólo hay 3 documentos para investigar esta cuestión antes de 2009, otros dos artículos (Xiang et al [16] y Feik en al [17]) el estudio de este problema eran publicado en 2009 y 2010, sin embargo, estos resultados son contrarios que concluyente, por lo que creemos que es significativo para estimar el efecto de los genotipos de
IGFBP3
sobre el riesgo de cáncer colorrectal.
Materiales y Métodos
identificación y elegibilidad de los estudios
Para identificar todos los artículos que exploran la asociación de
IGFBP3
-202C a y Gly32Ala polimorfismos con cáncer colorrectal, se realizó una búsqueda en la literatura de la base de datos PubMed (última búsqueda el 31 de diciembre, 2011) utilizando los siguientes términos de búsqueda: 'IGFBP3 "o" factor de crecimiento tipo insulina proteína de unión 3', 'polimorfismo', y 'el cáncer colorrectal ". La búsqueda siguió las directrices del 2009 prefieren los elementos de información para las revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA) declaración (Tabla S1). Todos los artículos elegibles se recuperaron y sus referencias se revisaron para otros artículos pertinentes. Se excluyeron los resúmenes, informes de casos, editoriales y artículos de revisión. Todos los estudios incluidos tenían que cumplir todos los criterios siguientes: (1) el diseño de casos y controles; (2) resultados del cáncer colorrectal; (3) los datos suficientes para estimar un odds ratio (OR) con un 95% intervalo de confianza (IC).
Extracción de datos
Los datos se extrajeron cuidadosamente todas las publicaciones elegibles de forma independiente por dos investigadores (Hao X y W Ying). Para entrar en conflicto evaluación, se llegó a un acuerdo tras la discusión. Para cada estudio, se recogieron las siguientes características: primer autor, año de publicación, grupos control estudiados, el origen étnico, genotipos y frecuencias alélicas de los casos y los controles
Análisis estadístico
El meta-análisis. examinado la asociación global del alelo C de a-202C sitio y el riesgo de cáncer colorrectal, incluyendo las comparaciones de co-dominante (CC vs. AA, CA vs. AA), recesivo (CC vs. AC + AA) y dominante ( CC + CA vs. AA) modelos. Las mismas comparaciones se realizaron para Gly32Ala alelo C a G. El resumen se utilizaron los odds ratios (OR) y el 95% de intervalo de confianza (IC) para evaluar la fuerza de asociación. Se utilizó la prueba de DerSimonian y Laird Q para evaluar el grado de heterogeneidad entre los estudios y la heterogeneidad se consideró significativa cuando
P Hotel & lt; 0,05 [18], [19]. modelo de efectos fijos, basado en el método de Mantel-Haenszel, se utiliza cuando no se encontró heterogeneidad significativa entre los estudios (
P Hotel & gt; 0,05). De lo contrario, se eligió un modelo de efectos aleatorios.
El sesgo de publicación se investigó mediante gráfico de embudo, en el que se trazó el error estándar de registro (OR) de cada estudio en contra de su OR. asimetría del gráfico de embudo se evaluó mediante la prueba de Egger, un enfoque de regresión lineal para medir la asimetría en la escala de logaritmo natural de la O [20]. La salida de equilibrio de Hardy-Weinberg para el grupo control en cada estudio se evaluó con la prueba de chi-cuadrado de Pearson de bondad de ajuste con 1 grado de libertad.
Se analizaron todos los datos utilizando el software Sistema de Análisis Estadístico ( v.9.1.3; SAS Institute, Cary, NC, EE.UU.), STATA7.0 (Stata-Corp, College Station, TX, EE.UU.) y Review Manager (v.5.0, Oxford, Inglaterra). Todos los
p-valores
se basaron en dos lados pruebas y un
p-valor
de menos de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo.
Resultados
a partir de 39 publicaciones identificadas por búsquedas iniciales de datos, nueve estudios que examinan la asociación de
IGFBP3
-A202C y Gly32Ala polimorfismos con cáncer colorrectal fueron identificados (Figura 1). Dos artículos fueron excluidos porque no eran estudios de control de casos. En un estudio [21], la distribución de genotipos en los controles no fue consistente con el equilibrio de Hardy-Weinberg, así que también se excluyó. Seis estudios publicados fueron elegibles para su posterior análisis, incluyendo 4 basado en la población y 2 estudios de casos y controles de base hospitalaria. Como se muestra en la Tabla 1, 5 de los estudios [13], [16], [22] - [24] evaluaron la relación entre
IGFBP3
polimorfismos -A202C y cáncer colorrectal e incluyó 3157 casos y 6027 controles. Mientras tanto, 4 estudios [13], [16], [17], [23] evaluaron la relación entre la
IGFBP3
polimorfismos Gly32Ala y cáncer colorrectal e incluyó 1711 casos y 2995 controles.
en
IGFBP3
-A202C, no existe una asociación significativa con el riesgo de cáncer colorrectal, cuando todos los estudios se combinaron en un meta-análisis (CA vs AA: OR = 0,99, IC del 95% = 0,88 -1.11; CC vs AA: OR = 1,06, IC del 95% = 0,92 a 1,22; modelo dominante: OR = 0,98, IC del 95% = 0,88 a 1,09; modelo recesivo: OR = 0,94, IC del 95% = 0,84-1,05) (Tabla 2). Para el modelo aditivo, los individuos portadores del alelo C no estaban en mayor riesgo de cáncer colorrectal (OR = 0,97, IC del 95% = 0,91 a 1,04) (Figura 2A). No es elevado significativo en el riesgo de cáncer colorrectal en cualquier modelo genético cuando todos los estudios se combinaron en el análisis (GC vs GG: OR = 1,10; IC del 95% = 0,96-1,25; CC vs GG: OR = 1,06, IC del 95% = 0,82 a 1,37; modelo dominante: OR = 1,06, IC del 95% = 0,88 a 1,27; modelo recesivo: OR = 0,89; IC del 95% = 0,80-1,01)
Cada comparación fue presentado por el año de. publicación. Una parte analiza la comparación entre IGFBP3 A-202C (AC vs AA) y el cáncer colorrectal, par B analizó la comparación entre Gly32Ala polimorfismo (GC vs GG) y el cáncer colorrectal.
El análisis de sensibilidad se realizó mediante la omisión secuencial de los estudios individuales para cada comparación en múltiples modelos. Los resultados no cambiaron los efectos globales de los dos SNPs en el riesgo de cáncer en diferentes modelos genéticos, lo que indica que la importancia de las RUP agrupados no fue excesivamente influenciada por un solo estudio. formas del gráfico en embudo de todas las comparaciones no revelaron evidencia obvia de la asimetría, y los resultados de la prueba de Egger también sugirieron que no había evidencia de sesgo de publicación. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 3, la forma de los gráficos en embudo no reveló ninguna evidencia de asimetría evidente, y los resultados de la prueba de Egger no sugirió ninguna evidencia de sesgo de publicación (t = 1,45,
P =
0,28 para a-202C, t = 0,76,
P = 0,35 para
Gly32Ala)
Parte a, modelo:. a-202C (AC vs AA),
t
ansiosos de prueba = 1,45, p
prueba de ansiosos = 0,28. Parte B, modelo: Gly32Ala (GC vs GG),
t
ansiosos de prueba = 0,76, p
ansiosos de prueba = 0,35
Discusión
En este estudio, se utilizó un metanálisis para proporcionar la evaluación de la asociación entre el
IGFBP3
polimorfismos a-202C y Gly32Ala y el riesgo de cáncer colorrectal mediante la revisión crítica 5 estudios del polimorfismo a-202C (una total de 3157 casos y 6027 controles) y 4 estudios del polimorfismo Gly32Ala (un total de 1711 casos y 2995 controles). análisis de la heterogeneidad y análisis de sensibilidad se realizaron también crítico para asegurar la fiabilidad de este meta-análisis. Este meta-análisis indicó que estos dos polimorfismos en
IGFBP3
no se asoció significativamente con el riesgo de cáncer colorrectal.
Debido a IGFBP3 tiene un papel importante en el desarrollo de tumores, polimorfismos localizados en
IGFBP3
podría ser potenciales marcadores en la evaluación de la exposición de órganos diana para IGFBP3 endógeno en el riesgo de cáncer. Uno de los mecanismos potenciales pueden ser que la variante (G a C sustitución) de Gly32Ala provoca un cambio de aminoácido de alanina a glicina en el codón 32, reduciendo por ciento de unión de IGFBP3 y que conduce a una menor concentración de IGFBP3 en la circulación. De los 4 artículos incluidos en este meta-análisis, sólo un estudio muestra que los participantes que el heterocigoto o CC homocigoto Gly32Ala GC tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar cáncer colorrectal [16], sin embargo, el tamaño de la muestra de este estudio es tan pequeño ( sólo 202 casos y 212 controles) que existe un impacto muy limitado en el resultado global de la meta-análisis. Además, las funciones de IGFBP normalmente como un inhibidor de la acción de IGF bloqueando la unión de IGF a su receptor, pero puede mejorar la acción de la IGF mediante la protección de IGF de la degradación bajo ciertas circunstancias [25]. Esto puede ser otra de las razones para explicar los resultados inconsistentes entre los estudios.
Estudios previos revelaron que
IGFBP3
A-202C polimorfismo se asoció con la circulación concentración IGFBP3, y el mecanismo potencial es que el alelo C de la variante A-202C disminución de la actividad del promotor, que afecta a la transcripción IGFBP3. Unos pocos estudios de meta-análisis también mostraron que esta variante se asocia con aumento de mama y el cáncer de próstata de riesgo [14], [15]. Nuestro resultado es incompatible con estos dos estudios de meta-análisis. Puede que no hayamos detectado una asociación entre el
IGFBP3
A-202C polimorfismo y el cáncer colorrectal por varias razones. En primer lugar, el conocimiento actual de la carcinogénesis colorrectal indica un proceso multifactorial y múltiples pasos que implica varias alteraciones genéticas y factores ambientales. Algunos factores ambientales, sin embargo, pueden predominar en el desarrollo de cáncer, como los hábitos de vida y la exposición a agentes carcinógenos. Sin tener en cuenta estos factores, puede conducir a la falta de detección de la función de este polimorfismo en el desarrollo del cáncer. En segundo lugar, el eje IGF incluye el polipéptido ligandos IGF-1 y IGF-2, los receptores de IGF, y seis proteínas de enlace a IGF (IGFBP1-IGFBP6), hay relación entre muchos miembros, algunos polimorfismos de un solo nucleótido de los miembros familiares, tales como polimorfismos de, IGFBP2 y IGFBP3, puede ejercer sus funciones complejas y que interactúan entre sí, lo que podría afectar a los efectos de la a-202C polimorfismo en la patogénesis del cáncer. Por lo tanto, otros polimorfismos como factores de riesgo del cáncer deben tenerse en cuenta a la conclusión de un verdadero efecto. En tercer lugar, el número de estudios de casos y controles actuales es relativamente pequeña (sólo incluyendo cinco estudios), podemos tener suficiente poder estadístico para generar una estimación del riesgo real.
Unos pocos estudios han confirmado que los niveles de IGFBP-3 se ven influidas por el -A202C
IGFBP3
polimorfismo [11], [26], y este polimorfismo puede influir en la capacidad de respuesta a los inhibidores de crecimiento, cuya acción consiste en la regulación de IGFBP3 y la eficacia de varios agentes propuestos para la quimioprevención del cáncer [11] . Un tema difícil para los médicos es la que DETERMINANTES subpoblaciones son más sensibles a la quimioprevención. Si los grandes estudios de muestras podrían explorar la asociación entre
IGFBP3
polimorfismos y el cáncer colorrectal,
IGFBP3
puede proporcionar un ejemplo de un gen cuya variación polimórfica es relevante para la farmacogenómica de la prevención del cáncer.
Evaluación de la heterogeneidad es necesaria para la mayoría de los meta-análisis. La heterogeneidad podría ser el resultado de un error de genotipificación, estratificación de la población, el sesgo de selección, interacción entre genes y medio ambiente, o la casualidad. No hay una heterogeneidad significativa en las comparaciones genotipo Gly32Ala (ver Tabla 2) IGFBP3 A-202C y, y los resultados del metanálisis mostró que no había ningún efecto significativo entre IGFBP3 A-202C, Gly32Ala polimorfismos y el cáncer colorrectal. Llegamos a la conclusión de que el análisis de subgrupos no es necesario en el presente estudio.
A pesar de que han dedicado considerables esfuerzos y recursos en las pruebas de la posible asociación entre
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polimorfismos y el riesgo de cáncer colorrectal, todavía hay algunos limitaciones heredadas de los estudios publicados. En primer lugar, un cierto sesgo de clasificación errónea no diferencial es posible. estudio de casos y controles de un hospital seleccionado los pacientes hospitalizados sin cáncer colorrectal, como el grupo de referencia. Por lo tanto, el sesgo de clasificación errónea no diferencial es posible debido a que el estudio puede haber incluido el grupo de control que tiene diferente riesgo de desarrollar cáncer colorrectal. En segundo lugar, no podemos realizar análisis de subgrupos para los sitios específicos de cáncer debido a la información limitada de estudios originales; por ejemplo, los pacientes en un solo artículo se dividieron por colon y recto [22].
En conclusión, este meta-análisis sugiere que
IGFBP3
A-202C y Gly32Ala polimorfismos no pueden estar asociados con el desarrollo del cáncer colorrectal. Sin embargo, es necesario realizar estudios de grandes muestras utilizando métodos de genotipado imparcial estandarizados y controles y de concordancia. Este tipo de estudios, teniendo en cuenta estos factores pueden conducir finalmente a una mejor comprensión y completa de la asociación entre los polimorfismos en la vía de GH-IGF y el riesgo de cáncer colorrectal.
Apoyo a la Información sobre Table S1. Lista de comprobación
PRISMA. Esta tabla descrita informó número de página de cada sección necesaria del Meta-análisis de acuerdo a la declaración PRISMA
doi:. 10.1371 /journal.pone.0059665.s001 gratis (DOC)
Reconocimientos
agradecemos al Dr. J. Kristen Mertz del Departamento de epidemiología, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Pittsburgh por sus atinados comentarios y edición científica. También agradecemos al Dr. Zhang Zhijiang del Departamento de Epidemiología y Bioestadística, Escuela de Salud Pública de la Universidad de Wuhan por sus valiosas sugerencias.