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PLOS ONE: Pleiotropía de susceptibilidad al cáncer variantes sobre el riesgo de linfoma no Hodgkin: La página Consortium


Extracto

Antecedentes

El riesgo de linfoma no Hodgkin (LNH) es mayor entre los individuos con una historia familiar o un diagnóstico previo de otros tipos de cáncer. Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) han sugerido que algunas variantes de susceptibilidad genética se asocian con múltiples rasgos complejos (Pleiotropía).

Objetivo

Hemos investigado si el riesgo común variantes identificadas en el cáncer también puede GWAS aumentar el riesgo de desarrollar LNH como el primer cáncer primario.

Métodos

en el marco de la Arquitectura Población que utiliza Genómica y Epidemiología consorcio (PAGE), se analizaron 113 variantes de riesgo de cáncer en 1.441 casos de LNH y 24,183 controles de tres estudios (BioVu, multiétnica estudio de cohortes, la Iniciativa de Salud de la Mujer) por su asociación con el riesgo de que en general la NHL y subtipos comunes [linfoma de células B grandes (DLBCL) difusa, linfoma folicular (FL), leucemia linfocítica crónica o linfoma de linfocitos pequeños (CLL /SLL)] utilizando un modelo genético aditivo ajustado por edad, sexo y origen étnico. Los resultados del estudio específicos para cada variante se meta-analizaron todos los estudios.

Resultados

El análisis de LNH-subtipo específico GWAS SNPs y la NHL general sugiere una susceptibilidad genética compartida entre FL y DLBCL, en particular la participación de las variantes de la región del complejo mayor de histocompatibilidad (rs6457327 en 6p21.33: FL OR = 1,29,
p = 0,013
; LBDCG OR = 1,23,
p = 0,013
; NHL OR = 1,22,
p = 5,9 ×
E-05). En el análisis Pleiotropia, seis variantes de riesgo de otros tipos de cáncer se asociaron con un riesgo NHL, incluyendo las variantes de pulmón (rs401681 en
de TERT
: OR por alelo C = 0,89,
p = 3,7 ×
E -03; rs4975616 en
de TERT
: OR por alelo a = 0,90,
p = 0,01
; rs3131379 en
MSH5
: OR por alelo T = 1,16,
p = 0,03
), próstata (rs7679673 en
TET2
: OR por alelo C = 0,89,
p = 5,7 ×
E-03; rs10993994 en
MSMB
: O por alelo T = 1,09, p

= 0,04), y de la mama (rs3817198 en
LSP1
: OR por alelo C = 1,12, p

= 0,01) cánceres , pero ninguna de estas asociaciones siguió siendo significativa después de la corrección de pruebas múltiples

Conclusión

Este estudio no soporta fuertes efectos pleiotrópicos de las variantes de riesgo de cáncer no-NHL NHL en la etiología.; Sin embargo, se necesitan estudios más grandes

Visto:. Lim T, Kocarnik JM, Bush WS, Matise TC, Caberto C, Park SL, et al. (2014) Pleiotropía de susceptibilidad al cáncer variantes sobre el riesgo de linfoma no Hodgkin: El Consorcio página. PLoS ONE 9 (3): e89791. doi: 10.1371 /journal.pone.0089791

Editor: Ludmila Prokunina-Olsson, Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud, Estados Unidos de América

Recibido: 20 Julio, 2013; Aceptado: 27 de enero de 2014; Publicado: 5 Marzo 2014

Derechos de Autor © 2014 Lim et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. La Población Arquitectura Utilizando el programa de Epidemiología (PAGE) Genómica y está financiado por el Genoma humano Instituto Nacional de Investigación (NHGRI), con el apoyo de U01HG004803 (Calico), U01HG004798 (EAGLE), U01HG004802 (MEC), U01HG004790 (WHI), y U01HG004801 (Centro Coordinador) y sus respectivos suplementos NHGRI ARRA. La lista completa de los miembros de la página se puede encontrar en http://www.pagestudy.org. Los datos y los materiales incluidos en este informe resultado de la colaboración entre los siguientes estudios: La "Arquitectura Epidemiológica de genes relacionados con el Medio Ambiente (EAGLE)" es financiado a través del programa NHGRI PAGE (U01HG004798-01 y su suplemento NHGRI ARRA). servicios de genotipado de SNPs seleccionados NHANES III se presentan aquí también fueron proporcionados por la Universidad Johns Hopkins con el número de contrato federal (N01-HV-48195) del NHLBI. Los participantes del estudio se derivan de la Nacional de Salud y Nutrición examen encuestas (NHANES), y estos estudios son apoyados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. El conjunto de datos utilizados para los análisis descritos se obtuvieron de BioVu de Vanderbilt University Medical Center que es apoyado por fondos institucionales y por la Vanderbilt CTSA conceder UL1 TR000445 de NCATS /NIH. La caracterización estudio de cohorte multiétnica (MEC) de la arquitectura epidemiológica es financiado a través del programa PÁGINA NHGRI (U01HG004802 y su suplemento NHGRI ARRA). El estudio MEC se financia a través del Instituto Nacional del Cáncer (R37CA54281, R01 CA63, P01CA33619, U01CA136792, y U01CA98758). La financiación de apoyo a la "Epidemiología de las variantes genéticas putativos de la Mujer Iniciativa de Salud" estudio se proporciona a través del programa PÁGINA NHGRI (U01HG004790 y su suplemento NHGRI ARRA). El programa WHI es financiado por el Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y la Sangre; NIH; y Departamento de Salud y Servicios Humanos a través de contratos N01WH22110, 24152, 32100-2, 32105-6, 32108-9, 32111-13, 32115, 32118 a 32119, 32122, 42107-26, 42129-32 y 44221. Un listado completo de los investigadores del WHI se puede encontrar en: http://www.whiscience.org/publications/WHI_investigators_shortlist.pdf. El apoyo adicional para el Dr. Kocarnik fue proporcionado por R25CA94880 del NCI. Asistencia en la armonización fenotipo, SNP selección y anotación, limpieza de datos, gestión de datos, integración y difusión, y la coordinación general de estudio fue proporcionado por el Centro de Coordinación PÁGINA (U01HG004801-01 y su suplemento NHGRI ARRA). Los Institutos Nacionales de Salud Mental también contribuye al apoyo al Centro de Coordinación. Los proveedores de fondos no tiene función alguna en el diseño del estudio, la recogida de datos y análisis, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

el linfoma no Hodgkin (LNH) es el sexto cáncer más común en el incidente de los EE.UU. [1]. A pesar de la supresión inmune, trastornos autoinmunes y ciertos agentes infecciosos han sido identificados como factores de riesgo importantes para el LNH, las características del huésped comunes también son propensos a estar involucrados en la etiología de la NHL [2]. Riesgo de LNH ha sido notificado a ser mayor en los individuos con antecedentes familiares de primer grado de los cánceres hematopoyéticos [3]. NHL es también un segundo cáncer primario común entre los sobrevivientes de leucemia en adultos, el cáncer de laringe /faringe, el carcinoma de células renales y el melanoma, lo que sugiere etiología genética y /o ambiental común, aunque es difícil descartar un efecto del tratamiento desde el primer cáncer [4 ] - [6]. En la búsqueda de la base genética común de la enfermedad, los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) han descubierto una serie de variantes de riesgo que demuestran las asociaciones con dos o más rasgos complejos (Pleiotropia) [7]. Una revisión sistemática de la Catálogo EE.UU. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI) de GWAS Publicado informó que el 16,9% de los genes y el 4,6% de los polimorfismos de nucleótido único (SNP) en el catálogo han demostrado tales asociaciones pleiotrópicos [8], [9]. La proporción de variantes pleiotrópicos fue mayor de lo esperado por casualidad y fue particularmente alta entre las variantes de riesgo de cáncer, así como entre las variantes asociadas con la inmunidad alterada y el síndrome metabólico. Por lo tanto, las variaciones genéticas implicadas en las rutas relacionadas con el cáncer pueden aumentar el riesgo de cáncer de varios tipos [10], incluyendo NHL. Un buen ejemplo son las múltiples asociaciones con sitios específicos de cáncer reportados para las variantes en 8q24 [10], [11], una región donde algunas neoplasias linfoides también presentan translocaciones y una susceptibilidad común SNP [12] - [15].

en este estudio, hemos examinado si el riesgo establecida variantes identificadas en GWAS publicada de 17 cánceres comunes presentes asociaciones pleiotrópicos con el riesgo de LNH y sus subtipos histológicos en tres estudios bien caracterizados, como parte de la arquitectura de Población que utiliza Genómica y Epidemiología (PAGE) consorcio [16]. También exploramos si las variantes identificadas para los subtipos específicos de NHL también están asociados con el riesgo global de la NHL, y si cualquiera de dichas asociaciones difieren entre los grupos étnicos.

Materiales y Métodos

poblaciones de estudio

el consorcio PÁGINA fue establecida en 2008 por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma humano para investigar las variantes genéticas así replicados para enfermedades complejas en varias étnicamente diversos estudios a gran escala, (https://www.pagestudy.org) [16]. Tres estudios PAGE participaron en este análisis:. Biorepositorio de la Universidad de Vanderbilt (BioVu), el Estudio de Cohorte Multiétnica (MEC) y la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI)

BioVu es un estudio de la Universidad de Vanderbilt Medical Center que los enlaces registros identificados-de médicos electrónicos (EMR) a un biobanco de ADN [17], [18]. Fuera de ~130,000 participantes BioVu, se identificaron más de 6.098 casos de cáncer de 2009-2011 a través de la vinculación con el registro de tumores hospital o búsqueda de código de diagnóstico en el EMR. Raza /origen étnico fue registrado por el personal del hospital en el EMR (blanco, afroamericano, latino o asiático) y se confirmó mediante análisis de componentes principales de los marcadores de ascendencia-informativo (AIMS). Los controles incluyeron 9.152 pacientes BioVu sin ningún tipo de diagnósticos de cáncer anteriores o prevalentes (excepto cáncer de piel no melanoma) y con una carrera reportado /etnia y edad similares en la visita clínica (dentro de los 5 años) como los casos de cáncer. El MEC es una cohorte prospectivo basado en la población de más de 215.000 hombres y mujeres en Hawai y Los Ángeles, con edades entre 45-75 años en el reclutamiento y principalmente de cinco estirpes (blancos, afroamericanos, latinos, japonés americano o nativo de Hawai) [19] , [20]. los casos de cáncer incidente en el MEC se identificaron mediante la vinculación con el registro de tumores SEER Hawai y California, de 1993 a octubre de 2010. El WHI es un estudio de cohorte prospectivo que investiga la salud de las mujeres posmenopáusicas en los EE.UU. [21]. Un total de 161,838 mujeres de edades 50-79 y de los diversos grupos raciales /étnicos (blancos, afroamericanos, latinos, asiáticos /Islas del Pacífico o indio americano) fueron reclutados de 40 centros clínicos en todos los EE.UU. en 1993-1998 para tres ensayos clínicos y un estudio observacional. historial médico, incluyendo la incidencia de cáncer, se actualiza anualmente por correo y /o cuestionarios telefónicos y confirmado por los registros médicos y los informes patológicos [22]. El análisis WHI actual incluye los casos de LNH identificados a través de agosto de 2009. Todos los estudios fueron aprobados por las Juntas de Revisión Institucional en sus respectivos sitios de estudio: la Junta de Revisión Institucional de Vanderbilt BioVu, el Programa de Estudios Humanos de la Universidad de Hawai y la Oficina para la Protección de Investigación los sujetos de la Universidad del Sur de California para el MEC, y la Junta de Revisión Institucional Fred Hutchinson Cancer Research Center de WHI. Todos los participantes del MEC y WHI siempre y consentimiento informado por escrito. Todos los participantes BioVu firmaron un formulario de "consentimiento al tratamiento", informándoles de que en anónima la información genética de la sangre descartada, junto con la información de-identificada EMR, se utilizará para la investigación y se les ofreció la posibilidad de marcar un "opt-out "si la disminución de la participación [17].

Selección de casos y controles

Hemos limitado nuestro análisis a los casos de LNH y controles sin previo contra el cáncer (excepto cáncer de piel no melanoma) con el fin para evaluar Pleiotropia genética sin posibilidad de confusión de los cánceres anteriores o tratamientos sobre el riesgo de LNH. MEC define los casos de LNH en base a la actual clasificación de la Organización Mundial de la Salud considera que la leucemia linfocítica crónica (LLC) como una presentación diferente de la misma enfermedad que el linfoma linfocítico pequeño (SLL) [23], [24]. BioVu y WHI definen NHL basado en la clasificación SEER y no incluían la LLC. histología información basado en la Clasificación Internacional de Enfermedades-Oncología (CIE-O3) estaba disponible en BioVu [25] y el MEC [19] a través de la vinculación con los registros de tumores y en WHI [26] a través de la codificación de la morfología sistemática de información de registros médicos para la clasificación de los tres subtipos de NHL más comunes: el linfoma de células B grandes (DLBCL, 9678-9680, 9684, 9689, 9699) difusa, linfoma folicular (FL; 9690 a 9691, 9695, 9698) y LLC (9823) /SLL (9670 ) [24]. DLBCL no se comprobó en BioVu debido a una priorización de los cánceres más comunes en los análisis de su página. Para el presente análisis de la NHL, los tres estudios incluyeron controles que fueron agrupados a los casos de cánceres comunes que se están investigando en el consorcio PAGE (de mama, colorrectal, cáncer de ovario y de próstata y melanoma en todos los estudios, y los cánceres de endometrio y pulmón, y NHL en MEC y WHI). El juego se llevó a cabo mediante la comparación de frecuencias basado en la edad al momento del diagnóstico o la visita a la clínica (+/- 5 años), sexo y raza /etnicidad en BioVu; y el apareamiento individual para cada caso en base a la edad de ingreso de cohortes (+/- 5 años), sexo y raza /etnicidad en MEC; y la edad al inicio del estudio (+/- 3 años), la fecha de inscripción (+/- 365 días), la raza /origen étnico, y los brazos de aleatorización (estudio observacional o cesión de ensayos clínicos para la terapia de reemplazo hormonal, modificación de la dieta, o calcio /vitamina D suplemento ) en el WHI. WHI también incluyó controles adicionales seleccionados de otros estudios genéticos sobre la base de la disponibilidad de biomarcadores.

Colección de muestras biológicas, Selección de SNP, y Genotipado

BioVu extrajeron el ADN de muestras de sangre entera desechados para los pacientes dibujan como parte de pruebas clínicas de rutina [17]. En el MEC, el ADN de los casos de LNH fue extraído de muestras de pre-diagnóstico prospectivo incluidas en su repositorio de sangre de más de 67.000 participantes de la cohorte se reunieron en 2001-2006. Las muestras de ADN para los controles fueron ya sea del repositorio de sangre o prospectiva a partir de estudios de casos y controles de cáncer de mama, colorrectal y de próstata [20], [27]. La distribución de los factores de riesgo de cáncer establecidas en la biospecimen sub-cohorte fue similar a la de toda la cohorte MEC. Las muestras de ADN en WHI fueron extraídos de la sangre pre-diagnóstico recogidos en el momento de la inscripción.

Se seleccionaron un total de 113 SNPs y genotipo por uno o más de los tres estudios página basada en asociaciones significativas en todo el genoma (
p Hotel & lt; 5,0 x E-08) [28] en la literatura GWAS cáncer en el momento del diseño del estudio (marzo de 2010). Estos no NHL cáncer de SNPs incluye variantes de riesgo para la vejiga, cerebro (glioma), mama, colorrectal, de esófago, pulmón, nasofaringe, neuroblastoma, cáncer de ovario, páncreas, leucemia linfoblástica aguda, próstata, piel (carcinoma de células basales, melanoma), germen testicular celulares, y de tiroides cáncer. La NHL SNPs, que incluía una variante de riesgo para el linfoma folicular (FL) [29], [30] y 8 variantes para la leucemia linfocítica crónica (LLC) [15], [30], [31], solamente se consideraron en asociaciones con NHL y se excluyeron del análisis Pleiotropia. Todas las muestras fueron genotipo, además de los marcadores informativos ascendencia (AIMS) descritos por Kosoy et al. [32] BioVu utiliza IPLEX Oro de Sequenom junto con MassARRAY MALDI-TOF MS detección y BeadXpress de Illumina con un genotipo ensayo GoldenGate personalizado. MEC utiliza genotipificación Applied Biosystems TaqMan SNP en la OpenArray y las plataformas 7900HT Real-Time PCR. WHI utiliza Illumina BeadXpress con el genotipo ensayo Veracode GoldenGate. Todos los sitios utilizan controles duplicados ciegos. Las muestras fueron excluidos; con bajas tasas globales de llamadas (90% de SNPs & lt). SNPs se excluyeron sobre la base de la desviación de equilibrio de la etnia específica de Hardy-Weinberg (p & lt; 0,01), las bajas tasas de llamada (& lt; 95%) o bajas tasas de concordancia - gama de mínima varió entre el 96,5 y el 99% en los estudios. Además del control de la calidad específica del sitio que el anterior, todos los sitios de estudio PÁGINA genotipo las mismas 360 muestras de ADN del Proyecto Internacional HapMap con excelentes tasas de concordancia con el genotipo de datos publicados [16]. Después de estos procedimientos de control de calidad, 1.441 casos de LNH (BioVu, n = 293; MEC, n = 372; WHI, n = 776) y 24,183 controles (BioVu, n = 9.002; MEC, n = 9.091; WHI, n = 6.090 ) se incluyeron en el análisis actual.

análisis estadístico

se utilizó un análisis de regresión logística incondicional en cada estudio para estimar la asociación de variantes de riesgo de cáncer y el riesgo de LNH como odds ratio (OR) y el 95 % intervalos de confianza (IC). Para cada variante de riesgo de cáncer, el alelo que aumenta el riesgo de cáncer en el informe original fue modelado contra el alelo de riesgo bajo. Por lo tanto, se esperaría que las RUP para el LNH ser & gt; 1 si la asociación estaba en la misma dirección que la encontrada en el estudio del cáncer de GWAS. Cada SNP bialélico se codificó como una variable continua (0, 1 o 2 para el número de alelos de riesgo). El modelo de regresión logística no condicional fue ajustada por edad, sexo y raza /origen étnico. confusión residual por raza /origen étnico, además, se examinó mediante el ajuste de los componentes principales de la ascendencia genética (tres en la parte superior BioVu y WHI y cuatro en la parte superior MEC). La modificación del efecto por sexo se evaluó mediante una prueba de Wald de los términos de productos cruzados de sexo y la variable continua SNP en BioVu y el MEC (WHI incluye sólo a las mujeres). La heterogeneidad entre los grupos étnicos de carrera /se ensayó de manera similar utilizando una prueba de Wald en el MEC, donde estaban disponibles en un número considerable de casos de grupos étnicos no blancos. Además, la heterogeneidad en las asociaciones SNP-cancerosas a través de los subtipos de LNH comunes (DLBCL, FL, CLL /SLL) se examinó en el MEC, donde se confirmaron todos los subtipos, mediante la realización de regresión logística politómica usando controles comunes. Una puntuación de riesgo se calculó para examinar el efecto combinado de 53 variantes de cáncer que se genotipo en los tres estudios, sumando el número de alelos de riesgo (0, 1 o 2 para cada SNP) en individuos a través de SNPs. Para los sujetos con genotipos falta de cualquiera de las 53 variantes, desaparecidos genotipos fueron estimados utilizando las frecuencias alélicas entre los controles de la misma etnia en cada estudio. La puntuación de riesgo se examinó tanto como una continua y una variable categórica (usando puntos de corte de los cuartiles basados ​​en la distribución entre los controles). Para resumir los resultados de los tres estudios, se llevó a cabo un meta-análisis para cada variante y para la variable de clasificación de riesgo en los modelos de efectos fijos usando METAL [33]. La heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante el estadístico Q de Cochran. Los análisis se llevaron a cabo inicialmente con significación considerado en
p Hotel & lt; 0,05 (dos caras). Para controlar el error potencialmente infladas tipo 1 debido a las múltiples comparaciones, se utilizó la corrección de Bonferroni (
p = 0,05
/113 = 4.42E-04) para determinar el umbral de significación estadística de los resultados.

resultados

las características de los casos de LNH y controles en la BioVu, el MEC y los estudios de la WHI se muestran en la Tabla 1. la mediana de edad de los casos y los controles de la NHL era el más alto de MEC, seguido por WHI y BioVu, y ambos BioVu y el MEC tenían una representación ligeramente mayor de hombres sobre las mujeres. Los casos en BioVu y WHI eran en su mayoría blancos, mientras que el MEC tenía una distribución más uniforme de los cuatro grupos étnicos.

primer lugar se investigó nueve publicados anteriormente variantes de riesgo GWAS para los subtipos específicos de NHL (una para FL y 8 para la LLC ) para una asociación con el riesgo general de NHL para verificar si tiene una susceptibilidad genética compartida. La asociación informó de FL con rs6457327, en 6p21.33, la región del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), replicado en nuestros datos para FL [Resumen OR por alelo C
vs.
A = 1,29 (1,05-1,57) ,
p = 0,013
; Figura 1 (a), en el cuadro S1 S1 Archivo] y también se observó para el DLBCL [OR = 1,23 (1,04-1,44),
p = 0,013
] y la NHL general [OR = 1,22 (1,11-1,34) ,
p =
5.92E-05; La figura 1 (b)], pero no para la CLL /SLL [OR = 1,05 (0,81-1,36),
p = 0,73
]. Cuando el metanálisis en general NHL se limitó al MEC y WHI, teniendo en cuenta que no incluía BioVu DLBCL, la asociación con la variante de riesgo FL publicada siguió siendo la misma [OR = 1,22 (1,11-1,33),
p
= 5.92E-05]. En el MEC, donde se examinaron todos los subtipos principales, incluyendo la CLL, el OR para la asociación del alelo C de rs6457327 con FL no difería de la correspondiente OR para DLBCL (
p-Het. En venta regresión politómica = 0,61), CLL /SLL (
p-Het
. = 0,23) u otros subtipos (
p-Het
. = 0,73). Sí observamos heterogeneidad en la asociación para la variante de riesgo FL (rs6457327) y la NHL en general en todos los sitios de estudio (Cochran Q = 6,58;.
p-Het
= 0,01), que fue eliminado cuando el análisis se limitó a sólo para blancos [Figura 1 (c); O para el alelo C de rs6457327 = 1,30 (1,16-1,47),
p =
8.83E-06; Cochran Q = 0,05,
p-Het
. = 0,82], aunque la interacción entre la variante y la raza /origen étnico no fue significativa en la MEC (
p-int
. = 0,10). Entre las ocho variantes de riesgo GWAS para la CLL, una variante replicado en nuestros datos para la CLL /SLL [OR por alelo G del rs17483466 en
ACOXL /BCL2L11
= 1.57 (1.17 a 2.11),
p
= 0,0027] y permaneció significativa después de la corrección de Bonferroni (
p Hotel & lt; 0,0063; Tabla S1 S1 en el archivo). Ninguna de las variantes de CLL se asociaron con riesgo general NHL (
p
& gt; 0,05; datos no mostrados). Por ejemplo, en el MEC, la asociación de rs17483466 con CLL /SLL difería significativamente de la de FL (
p-Het
. Polytomous partir de la regresión = 0,03), DLBCL (
p-Het
. = 0,02) y otros (
p-Het
. = 0,01).

(a) el linfoma folicular, (b) en general NHL, y (c) NHL general entre los blancos solamente.

de las 113 variantes de riesgo para el cáncer de GWAS distintos de NHL que se examinaron en PÁGINA, 53 SNPs se genotipo en los tres estudios, y las otras 60 variantes han sido escritos en uno o dos estudios (Tabla S2 en presentar S1). Seis de los 53 SNPs mostraron asociaciones nominales con el riesgo de general NHL, incluyendo tres riesgo variantes identificadas originalmente para el cáncer de pulmón, dos variantes de riesgo identificados de cáncer de próstata y la variante de un riesgo de cáncer de mama (tabla 2). Ninguna de estas asociaciones siguió siendo significativa después de la corrección de pruebas múltiples (es decir,
p Hotel & gt; 4.4e-04 para 113 SNPs). Dos variantes de riesgo de cáncer de pulmón en el
de TERT
región (rs401681, OR por alelo C = 0,89 (0,82-0,96),
p = 0,0037;
rs4975616, o por cada alelo A = 0,90 (0,83 -0.97),
p = 0,010
), así como la variante de riesgo del cáncer de próstata (rs7679673 en
TET2
; OR por alelo C = 0,89 (0,82 a 0,97),
p
= 0,0057), se asociaron con una disminución del riesgo global de la NHL. Los dos

de TERT variantes estaban en desequilibrio de ligamiento (LD) entre los blancos (R
2 = 0,84) y los nativos de Hawai (R
2 = 0,79) pero no tanto en otros grupos étnicos (R
2 = 0,53 para los afroamericanos; 0,47 para los latinos, 0,30 para los japoneses-americanos). Los rs3817198 variantes de susceptibilidad al cáncer de mama en
LSP1
[OR por alelo C = 1.12 (01.03 a 01.22),
p = 0,011
], los SNP rs3131379 cáncer de pulmón en la región MHC en el cromosoma 6 (6p21.33) [OR por alelo T = 1,16 (1,01-1,33),
p = 0,030
] y el rs10993994 variante de cáncer de próstata en
MSMB
[OR por alelo T = 1.09 ( 1.1 a 1.18),
p
= 0,036] fueron cada uno asociado con un mayor riesgo de general NHL. Las asociaciones de las seis variantes anterior no difirió significativamente entre los sitios de estudio, a excepción de rs401681 (
de TERT
), que mostró una asociación inversa más fuerte en BioVu y el MEC que en WHI (Cochran Q = 6,26,
p-Het
= 0,04;. Tabla 2). Estos 6 variantes mostraron las mismas o similares RUP resumen cuando el análisis se limitó a MEC y WHI, donde NHL DLBCL general incluido, con 4 variantes que muestran significación nominal (no ajustado
p Hotel & lt; 0,05; datos no mostrados). De las otras 60 variantes genotipo en sólo dos estudios o un único estudio, 7 SNPs mostraron asociaciones moderadas (no ajustado
p Hotel & lt; 0,05; datos no mostrados). En particular, una variante de cáncer de esófago (rs1229984 en
ADH1B
) disponible en el MEC y WHI mostró una asociación inversa con el riesgo de LNH [OR por alelo C = 0,77 (,66-,90),
p
= 4.4e-04].

El análisis Pleiotropia para los subtipos específicos de NHL se llevó a cabo en todo el cáncer no NHL GWAS SNPs (n = 113) (Tabla S1 S3 en archivos). Ninguna de las asociaciones subtipos específicos fueron significativas después de la corrección de Bonferroni (es decir,
p Hotel & gt; 0,05 /113 = 4.4e-04 para 113 pruebas en cada subtipo). La asociación más significativa para el linfoma folicular fue con una variante de riesgo del cáncer de mama [rs11249433 en
EMBP1
: resumen o por alelo C = 1,29 (1,08-1,54),
p = 0,0095
]. Para CLL /SLL, la asociación más significativa fue con una variante de riesgo del cáncer de próstata [rs2735839 en
KLK3-KLK2
: OR por alelo G = 1,51 (01/10 a 02/07),
p = 0,0099
]. Las asociaciones de NHL general descritos anteriormente (Tabla 2) con las variantes de riesgo para el cáncer de pulmón (rs3131379 en
MSH5
) y el cáncer de próstata (rs7679673 en
TET2
) parece ser debido a sus asociaciones con el riesgo de subtipo DLBCL [OR por alelo T en rs3131379 = 1,41 (1,10-1,80),
p = 0,0061
; O por alelo C en rs7679673 = 0,83 (0,71 a 0,98),
p = 0,030
].

La puntuación de riesgo basado en el 53 no NHL cáncer de SNPs no se asoció significativamente con el riesgo de general NHL o subtipos, ya sea como una variable continua (Tabla 3) o categorizada en cuartiles (
p
& gt; 0,05; datos no mostrados). No hubo heterogeneidad significativa en ninguna de las asociaciones de SNPs individuales o la puntuación de riesgo por sexo o por grupo étnico (
p Hotel & gt; 0,05; datos no mostrados).

discusión

aumento de la evidencia apoya la participación pleiotrópicos de las variantes genéticas de riesgo comunes en múltiples enfermedades o rasgos complejos. Por lo tanto, hemos examinado un número considerable de variantes de riesgo identificados en GWAS de los cánceres comunes en relación con el total y el riesgo-subtipo específico de linfoma no Hodgkin. Nuestro análisis se extendió a la asociación de la variante de riesgo global de FL NHL y el subtipo LBDCG específicamente, como se ha indicado en estudios previos para la etiología compartida [34] - [36]. Las variantes de riesgo CLL no se extienden a otros subtipos o NHL en general, lo que indica el subtipo especificidad de las variantes de CLL. Para las variantes de cáncer no-NHL, no encontramos ninguna evidencia convincente de Pleiotropia, con sólo sugerencias débiles que el riesgo específico de las variantes de cáncer de pulmón, de próstata y de mama también puede estar asociada con el riesgo de desarrollar primer incidente primaria NHL entre los que no tienen una historia de otra cáncer o tratamientos para el cáncer anteriores.

los efectos de tres de los seis no NHL GWAS variantes nominalmente asociados con linfoma no Hodgkin (rs401681, rs7679673, rs4975616) fueron en la dirección opuesta en comparación con los informes originales. Estas variantes mostraron una asociación con un mayor riesgo de cáncer de pulmón y próstata en los informes originales, pero un menor riesgo de linfoma no Hodgkin en nuestro estudio. Esto puede ser un hallazgo casual dado que ninguna de las asociaciones siguió siendo significativa después de corregir las pruebas múltiples, aunque tales efectos en direcciones opuestas para diferentes tipos de cáncer se ha demostrado previamente en el
de TERT
región y rs401681 SNP en particular [ ,,,0],37]. Una variante de cáncer de próstata (rs7679673 en
TET2
) se asoció específicamente con un menor riesgo de DLBCL.

Una de las otras tres asociaciones nominalmente positivos para el LNH general se encontró con un SNP en el cáncer de mama la región de codificación para una proteína de linfocitos específica (rs3817198 en
LSP1
). Este gen codifica una proteína de unión F-actina intracelular que se expresa en el endotelio y diversas células hematopoyéticas (linfocitos, neutrófilos, macrófagos) [38]. Como tal, esta proteína puede estar implicado en lymphomagenesis a través de la regulación de la motilidad de linfocitos y la migración, como se evidencia por una asociación de otra variante en la
LSP1 gratis (rs2089910) con linfoma no Hodgkin en un estudio de un grupo de SNP inmune y la inflamación [39].

Otra asociación positiva no significativa para el LNH, especialmente con DLBCL, estaba con una variante de susceptibilidad al cáncer de pulmón, rs3131379, en
MSH5
o
mutS homólogo 5
, un gen implicado en la vía de reparación de apareamientos erróneos del ADN [40]. Esta variante también está situado cerca del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC o antígeno leucocitario humano, HLA) región en el cromosoma 6 (6p21.33), como es la variante GWAS para FL (rs6457327), y se ha asociado con el riesgo de lupus sistémico eritematoso en un GWAS [41]. Nuestros hallazgos sobre
MSH5
y
MHC
variantes indican la posible implicación de variantes en o cerca de esta región inmunorreguladora altamente conservadas en la etiología de la NHL (incluyendo FL y DLBCL), además de el de cáncer de pulmón.

Este estudio se anida en tres estudios de gran tamaño con fenotipos bien caracterizados e información histológico confirmó la patología para la clasificación del subtipo. Sin embargo, a pesar del número considerable de casos de LNH incluido, tuvimos un poder limitado, en parte, probablemente debido a la naturaleza heterogénea de la NHL. Además, sólo un subconjunto de variantes totales por cáncer se genotipo en los tres estudios página para el análisis de la NHL. Nuestros análisis no proporcionan pruebas claras de que éstos cáncer común susceptibilidad genética loci puede desempeñar un papel en la etiología de la NHL. Un enfoque más sistemático en los análisis agrupados de grandes subtipos específicos, con SNP paneles más grandes, se justifica en futuras investigaciones.

Apoyo a la Información
Contenidos S1. Apoyando
tablas. Tabla S1. Asociación entre variantes de riesgo GWAS establecidos para el linfoma folicular (FL) y para la leucemia linfocítica crónica (LLC) con el riesgo de estos subtipos de linfoma no Hodgkin (LNH). Tabla S2. Lista de 113 el riesgo de cáncer basados ​​en GWAS variantes examina para Pleiotropia en la NHL en PAGE; los 53 SNPs que figuran como genotipo en los tres estudios se incluyeron en el análisis de puntuación de riesgo. Tabla S3. asociación pleiotrópicos de susceptibilidad al cáncer seleccionado variantes con el riesgo de los subtipos comunes de linfoma no Hodgkin (LNH) guía doi:. 10.1371 /journal.pone.0089791.s001 gratis (DOC)

Agradecimientos

los autores agradecen a los investigadores del WHI y personal por su dedicación, y los participantes en el estudio para hacer posible el programa. El consorcio PÁGINA gracias al personal y los participantes de todos los estudios página para sus importantes contribuciones. Los autores también agradecen la contribución de Julia Higashio y Rasheeda Williams en el Centro de Coordinación PÁGINA y del Dr. Spencer Kylee en la Universidad de Heidelberg. Limitaciones de responsabilidad: El contenido de este documento es responsabilidad exclusiva de los autores y no representan necesariamente la opinión oficial de los NIH. Los resultados y conclusiones de este informe son las de los autores y no representan necesariamente los puntos de vista de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.

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