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PLOS ONE: Polimorfismos de Proteínas 78 y Riesgo de Cáncer Colorrectal regulada por glucosa: un estudio de casos y controles en el suroeste de China

2015/4/25


Extracto

proteína regulada por glucosa 78 (GRP78), una chaperona retículo endoplásmico, arriba la regulación sirve como un mecanismo eficiente para promover la transformación maligna de cáncer colorrectal (CCR) y proteger a las células contra la apoptosis CRC. Recientemente, el análisis de polimorfismos de GRP78 ya ha determinado que GRP78 polimorfismo rs391957 podía predecir el resultado clínico en pacientes con CRC. Por lo tanto, hemos probado si los polimorfismos GRP78 están relacionados con el riesgo de CCR. En este estudio, hemos detectado dos polimorfismos GRP78 (rs391957 (C & gt; T) y rs430397 (G & gt; A)) en 414 casos de CCR y 502 controles sanos libres de cáncer de base hospitalaria en el sudoeste de China usando una cadena de polimerasa reacción de fragmentos de restricción técnica de polimorfismo. En comparación con el genotipo CC, portadores de CT y TT genotipos del polimorfismo rs391957 tenían un mayor riesgo de CCR (odds ratio (OR) = 1,39; intervalo de confianza del 95% (IC) = 1,06 a 1,83 para los genotipos CT y OR = 2,10, 95% IC = 1.6 a 4.14 para el genotipo TT, respectivamente). En los casos de CCR, el alelo variante T se asoció significativamente con la etapa de la invasión tumoral (p = 0,030), pero no con el estado de los ganglios linfáticos metástasis (p = 0,052). En comparación con el genotipo GG, portadores de GA y AA genotipos del polimorfismo rs430397 tenían un mayor riesgo de CCR (OR = 1,63, IC del 95% = 1.23 a 2.15 para GA genotipo y OR = 2,92, IC del 95% = 1,23 a 6,94 para el genotipo AA , respectivamente). El polimorfismo rs430397 no se asoció con las características clínico-patológicas de CRC. Estos datos proporcionan la primera evidencia de que rs391957 GRP78 y polimorfismos rs430397 podrían servir como marcadores para predecir el riesgo de CCR

Visto:. Zhang D, B Zhou, Li Y, Wang M, C Wang, Zhou Z, et Alabama. (2013) Polimorfismos de proteína regulada por glucosa 78 y el riesgo de cáncer colorrectal: un estudio de casos y controles en el sudoeste de China. PLoS ONE 8 (6): e66791. doi: 10.1371 /journal.pone.0066791

Editor: Valli De Re, Centro di Riferimento Oncológico, Instituto Nacional del Cáncer IRCCS, Italia |
Recibido: Enero 15, 2013; Aceptado: 12-may de 2013; Publicado: 20 Junio ​​2013

Derechos de Autor © 2013 Zhang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Esta investigación fue apoyado por becas de Doctorado Sobresaliente Fundación Disertación del Ministerio de Educación de China (Nº 2007B66). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

el cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común en todo el mundo, lo que representa aproximadamente el 10% del total de casos de cáncer. Casi el 60% de los casos de CCR se producen en los países desarrollados [1]. Sin embargo, la incidencia de CCR está aumentando en la mayoría de los países en desarrollo, mientras que las tendencias son o estabilización o descenso en la mayoría de los países desarrollados [2]. Como país en desarrollo, China ha experimentado una de dos a cuatro veces de incremento en la incidencia de CCR en las últimas décadas [3]. Además, los chinos tienen Hans significativamente mayor incidencia de CCR que otros grupos étnicos de Asia [4]. La patogénesis de la CRC no se conoce completamente, pero sin duda es un proceso de múltiples pasos cancerígenos en el que las alteraciones genéticas y epigenéticas se acumulan secuencialmente [5]. polimorfismos de genes como las variaciones genéticas se han estudiado ya en más de 35 genes diferentes, y por varios genes, se observó asociación con CRC [6], [7].

proteína regulada por glucosa 78 (GRP78), también se hace referencia como proteína de unión de cadena pesada de inmunoglobulina, es un miembro de la proteína de choque térmico 70 de la familia que se expresa constitutivamente y reside principalmente en el retículo endoplásmico (ER) [8], [9]. Como un importante chaperona ER, GRP78 facilita el plegamiento de proteínas y de reunión, se transloca polipéptidos recién sintetizados a través de la membrana del RE, evita que los intermedios de la agregación, se dirige a las proteínas mal plegadas de la degradación del proteasoma, se une Ca
2 + y sirve como un sensor para el estrés ER [ ,,,0],10] - [12]. Por otra parte, la sobreexpresión de GRP78 puede ser inducida por el estrés ER drásticamente incluyendo la privación de glucosa, alteración de Ca
2 + homeostasis, el estrés oxidativo y la hipoxia, y luego dispara la respuesta de la proteína desplegada (UPR). EPU es un complejo y multifacético cascada de transducción de señales y sirve para limitar la acumulación de proteínas desplegadas, lo que contribuye a limitar el daño en las células expuestas a estrés ER y proteger las células contra la muerte [9], [12] - [15].

las células cancerosas a menudo se enfrentan con la hipoxia y la privación de glucosa, por lo tanto bajo la condición de estrés ER con sobreexpresión de GRP78. Recientemente, la sobreexpresión de GRP78 se ha detectado en varios tipos de cáncer tales como cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer gástrico y CRC. Además, GRP78 se ha demostrado que se asocia con el desarrollo y progresión de cánceres. [16] - [23]. Había evidencias que indican que los polimorfismos GRP78, solos o en combinación, tuvieron efecto sobre la expresión de GRP78 [24], [25]. En informes anteriores se encontró que rs430397 GRP78 polimorfismo se asoció con el riesgo y pronóstico del cáncer hepatocelular (HCC) y el pronóstico del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) [26], [27]. Mientras tanto, también se sabe que el polimorfismo rs391957 GRP78 podría servir como un potencial factor determinante pronóstico para el cáncer gástrico y de colon [28]. El estudio reciente mostró GRP78 rs391957 polimorfismo se asoció con el riesgo de HCC, pero el resultado se mantuvo contradictive [29]. Actualmente, se sabe poco acerca de la relación de los polimorfismos GRP78 y la susceptibilidad a CRC, especialmente en la población china Han. Por lo tanto, la hipótesis de que los polimorfismos GRP78 también pueden afectar el riesgo de CCR.

Para probar la hipótesis, se realizó un estudio de casos y controles en una población china Han para investigar si los polimorfismos GRP78 se asociaron con el riesgo y clinicopatológica características de CRC.

Materiales y Métodos

sujetos de estudio

Un total de 414 casos de CCR y 502 controles sin cáncer fueron reclutados para este estudio de casos y controles. Los pacientes fueron seleccionados de forma secuencial entre enero de 2009 agosto de 2009 a el departamento de Cirugía Gastrointestinal del Hospital oeste de China, la Universidad de Sichuan. Todos los casos habían recién diagnosticada, tratada CRC primaria, que fueron identificados por colonoscopia preoperatoria y la TAC, exploración intraoperatoria y postoperatoria examen patológico. El cáncer rectal era considerado como el tumor localizado dentro de los 15 cm de distancia de la anal y el cáncer de colon rectal no fue considerado como el tumor localizado más allá de 15 cm de distancia de la anal. Se excluyeron los pacientes con otros antecedentes de cáncer y la radioterapia y la quimioterapia previa. Todos los casos seleccionados de acuerdo en participar. Los controles basados ​​en el hospital fueron seleccionados al azar del mismo hospital durante los controles rutinarios de salud, que eran individuos sanos libres de cáncer identificados por exploración de colonoscopia y CT. El grupo de control se correspondía con el grupo de casos en el sexo y la edad. Todos los participantes eran no relacionadas Hans chinos en el suroeste de China. consentimiento informado por escrito, se recogieron muestras de sangre y datos clínicos de todos los participantes de acuerdo a los protocolos aprobados por el Comité de Ética del Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuan.

Extracción de ADN y Genotipado

El ADN genómico se extrajo de sangre entera de cada participante por el procedimiento de fenol /cloroformo convencional. La concentración y pureza del ADN se midieron con un espectrofotómetro. El ADN aislado se disolvió en tampón TE y se almacena en el refrigerador a -20 ° C antes del análisis. Dos polimorfismos GRP78 (rs391957 (C & gt; T) y rs430397 (G & gt; A)) se genotipo utilizando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) fragmento -restriction técnica de polimorfismo de longitud. Brevemente, se usaron cebadores directo e inverso para la amplificación por PCR y, a continuación los productos amplificados se digirieron con endonucleasas de restricción. Además, las longitudes de los productos de PCR y los fragmentos digeridos fueron determinados por electroforesis en gel de agarosa al 1,5% y 3% en gel de agarosa, por separado. Para determinar el genotipo del polimorfismo rs391957 GRP78, cebadores de PCR fueron 5'-atctctcctgcgacttctga-3 '(hacia delante) y 5'-gatggaggaagggagaacaa-3' (hacia atrás), y el tamaño de los productos amplificados fue de 167 pb. Los productos de PCR fueron digeridos con la endonucleasa de restricción MboII. El alelo variante T tenía el sitio de restricción MboII y dos bandas (134 pb y 32 pb) fueron generados después de la digestión, mientras que el alelo C carecía salvaje se obtuvo el sitio de restricción y una única banda (167 pb). Para determinar el genotipo del polimorfismo rs430397 GRP78, cebadores de PCR fueron 5'-aattcaggacattgcatcta-3 '(hacia delante) y 5'-tggacagcagcaccatac-3' (hacia atrás), y el tamaño de los productos amplificados fue de 271 pb. Los productos de PCR fueron digeridos con la endonucleasa de restricción Hin1III. La variante de alelo A carecía Se obtuvo el sitio de restricción Hin1III y una única banda (271 pb), mientras que el alelo G salvaje tenía el sitio de restricción y dos bandas (218 pb y 52 pb) fueron generados después de la digestión. Además, los resultados de genotipado se validaron mediante secuenciación directa de ADN en un 5% al ​​azar de muestras para control de calidad. concordancia genotipo fue del 100%.

Análisis estadístico

Los cálculos para el tamaño de la muestra y el poder de nuestro diseño de casos y controles se llevaron a cabo utilizando el software programa de PS. Los resultados indicaron que el número de muestras reclutados podría proporcionar poder estadístico adecuado. Desviación del equilibrio de Hardy-Weinberg para cada polimorfismo se puso a prueba mediante la prueba de chi-cuadrado entre los controles. Las diferencias en las características demográficas (por ejemplo, género y edad) entre los casos y los controles de CRC se compararon mediante pruebas de chi-cuadrado y t. Las asociaciones de la distribución de los genotipos de los polimorfismos GRP78 con características clínico-patológicas de los casos de CCR se evaluaron mediante la prueba de chi-cuadrado. Las estimaciones de riesgo se calcularon para los modelos genéticos codominantes y dominantes utilizando el genotipo homocigoto más común como la categoría de referencia. Los efectos de los genotipos de los polimorfismos GRP78 sobre el riesgo de CCR han estado representados de la odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) utilizando el modelo de regresión logística incondicional ajustada por sexo y edad. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras, y P & lt; 0,05 se consideró significativo. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el SPSS Statistics 18 (SPSS Inc, Chicago, IL).

Resultados

De los alelos estimados OR de 1,38 y 1,60, nuestro estudio con 414 casos de CCR y 502 controles emparejados proporcionan la potencia estadística de 0,80 y 0,95 en la tasa de error de tipo I nominal de 0,05, respectivamente, lo que indica que las muestras podrían proporcionar la energía adecuada en la identificación de la asociación del riesgo de CRC con los dos polimorfismos GRP78. La distribución de frecuencias de los genotipos observados de los dos polimorfismos GRP78 en los controles no mostraron desviación significativa del equilibrio de Hardy-Weinberg (datos no mostrados).

Características de Población de estudio

Las características demográficas y clínicas de los participantes del estudio se resumen en la Tabla 1. La edad media fue 59,0 (± 13,2) años y 58,2 (± 9,1) años en los casos y controles, respectivamente. La mayor parte de los casos y los controles eran varones, y en los casos la relación de género (hombre /mujer) era 1.39:1 mientras que la relación era 1.5:1 en los controles. No hubo diferencia significativa entre los casos y los controles en términos de edad (P = 0,295) y el género (P = 0,592), indicando que el juego para dos grupos fue exitosa. La mayor parte de los casos de CCR se encontraban en la NCCN fase II y III (288/412, 69,9%). Los tumores de la mayoría de los casos de CCR fueron localizados en el recto (310/414, 74,9%).

Asociación de las características clinicopatológicas de los casos de CCR con los dos polimorfismos GRP78

análisis de asociación entre genotipos distribución de los dos polimorfismos GRP78 y las características clínico-patológicas de los casos de CCR se muestra en la Tabla 2. distribución de los genotipos variantes de alelo portador (CT + TT) o CC genotipo homocigótico de GRP78 rs391957 polimorfismo se asoció significativamente con la etapa de la invasión tumoral ( T1, T2, T3 y T4 etapa) en los casos de CCR (P = 0,030). Entre los pacientes con la variante alelo T, 9,0%, 10,1%, 24,9% y 56,0% estaban en T1, T2, T3 y la etapa T4, respectivamente, mientras que el 7,6%, 16,1%, 14,8% y 61,5% de los pacientes con los homocigotos CC genotipo estaban en T1, T2, T3 y T4, respectivamente etapa. Hubo una tendencia mayor que los portadores del alelo variante T tenían menos proporción de ganglios linfáticos metástasis (37,6%) en comparación con los portadores homocigotos con el genotipo CC (47,1%), aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,052). Mientras tanto, los genotipos de distribución del polimorfismo rs391957 GRP78 no se asoció con otros clinicopathological datos, tales como el estadio TNM, metástasis a distancia, sitio del tumor, la diferenciación del tumor y el patrón de crecimiento tumoral en los casos de CCR (P & gt; 0,05). Además, también hubo ninguna asociación entre la distribución de los genotipos variante de alelo portador (GA + AA) o GG homocigotos genotipo de GRP78 rs430397 polimorfismo y todas las características clinicopatológicas en los casos de CCR (P & gt; 0,05).


los genotipos de los polimorfismos dos GRP78 se asociaron con mayor riesgo de CCR

análisis de regresión logística de los genotipos de los dos polimorfismos GRP78 ambos mostraron diferencias significativas entre los casos y los controles de CRC en la Tabla 3. en comparación con el genotipo CC homocigóticos del polimorfismo rs391957 GRP78, el heterocigoto CT (OR ajustada = 1,39; IC del 95% = 1,06 a 1,83; p = 0,018) y el TT homocigótico (OR ajustada = 2,10; IC del 95% = 01.06 a 04.14, p = 0,033 ) genotipos se asociaron significativamente con un mayor riesgo de CCR. Los portadores del alelo variante T global (CT + TT) también tuvieron significativamente mayor riesgo de CCR en comparación con los portadores homocigotos CC (OR ajustada = 1,45, IC 95% = 1.11-1.89, p = 0,006), lo que sugiere que el alelo variante T de GRP78 rs391957 polimorfismo puede ser un alelo deletéreo. Además, se detectó tendencia similar de mayor riesgo de CRC en los análisis de genotipos de GRP78 rs430397 polimorfismo. En comparación con el genotipo GG homocigotos, heterocigotos del GA (OR ajustada = 1,63; IC del 95% = 1.23 a 2.15, p = 0,001) y homocigotos AA genotipos (= 2,92; IC del 95% = 1.23-6.94, p = 0,015) OR ajustada se asociaron significativamente con un mayor riesgo de CCR. La variante general A los portadores del alelo (GA + AA) también tuvo significativamente mayor riesgo de CCR en comparación con los portadores homocigotos GG (OR ajustada = 1,70, IC del 95% = 1.29 a 2.23, P & lt; 0,001), por lo tanto la variante alelo A de GRP78 polimorfismo rs430397 puede ser un alelo deletéreo también.

Discusión

Para nuestro conocimiento, este es el primer estudio que ha investigado si rs391957 GRP78 y polimorfismos rs430397 se asocian con el riesgo de CRC. En este estudio de casos y controles basado en el hospital, se encontró que el heterocigoto CT, TT homocigótico y combinado (CT + TT) genotipos de GRP78 polimorfismo rs391957 y el heterocigoto GA, AA homocigotos y combinado (GA + AA) genotipos del polimorfismo GRP78 rs430397 se asociaron significativamente con un mayor riesgo de CCR en una población china han, lo que sugiere que los dos polimorfismos GRP78 probablemente juegan un papel potencial en el desarrollo de CCR.

en los EE.UU., los nuevos casos de cáncer de recto representaron aproximadamente el 40 % de los casos de CCR [30]. Sin embargo, encontramos que el 75% CRC ocurrieron en el recto en nuestros casos, lo cual era incompatible con la contabilidad para el cáncer rectal 40-50% en la población general Han. Nuestros datos fueron similares a los del estudio anterior sobre la población china al sudoeste por Wang
et al.
Donde el 77% CRC fueron cánceres rectales en sus casos [31]. Una posible explicación es que la incidencia de cáncer debe ser específica para cada región. Debido a la gran territorio y una población grande en China, el estilo de vida y el desarrollo económico son diferentes en diferentes regiones, con diferentes morbilidades para distintos tipos de cáncer. Por esta razón, ahora que nuestro estudio se centró en la población del sudoeste de Han en China, la alta proporción de cáncer de recto en nuestros casos que podrían revelar la situación epidemiológica de CCR en la población del sudoeste Han era probablemente diferente de la proporción de cáncer de recto en la población general Han . Por otra parte, como el suroeste de China es una zona económicamente subdesarrollados, la mayoría de las personas en el sudoeste de China no pueden pagar exámenes de rutina para CRC. Por lo tanto, la mayoría de los casos diagnosticados se presentaron como enfermedades sintomáticas. Mientras que el cáncer rectal puede ser más obvio que el cáncer de colon no-rectal, los pacientes con cáncer de recto tienen una mayor posibilidad de conseguir el examen y tratamiento de las personas con cáncer de colon no rectal. Esto puede ser otra razón para alta proporción de cáncer de recto en nuestros casos. Sin embargo, a pesar de todo esto, las proporciones definitivamente de cáncer rectal y cáncer de recto no en el suroeste de la población Han necesitarían más investigaciones en grandes y múltiples-centros de estudios. Además, la proporción de hombres y mujeres con CCR en nuestro estudio fue 1.39:1, que también fue similar a la de 1.36:1 en el estudio anterior sobre la población china al sudoeste por Wang
et al.
[31] . Aunque nuestra relación en el CCR fue mayor que en los EE.UU., que suele ser bien equilibrada entre hombres y mujeres, se consideró que la ración de género también debe ser específica para la región debido a las diferencias en los comportamientos de riesgo y grupos étnicos. El estudio previo que mostró las menores tasas observadas entre las mujeres en comparación con los varones pueden estar relacionadas con diferencias en los comportamientos de riesgo asociados con el cáncer colorrectal, como el tabaquismo, y el efecto que difieren de la obesidad en hombres y mujeres, también lo señaló [32]. Por lo tanto, la mayor proporción de hombres a mujeres con CRC podría ser el representante de la relación de género en población china sudoeste
.
Está claro que la sobreexpresión de GRP78 se produce en diversos cánceres humanos y líneas celulares de cáncer, en correlación con la malignidad, metástasis y mal pronóstico [13]. La elevada expresión de GRP78 aumentó el grado patológico de la OMS de astrocitoma primaria, que predijo fuertemente el pronóstico de los pacientes [16]. La expresión de GRP78 fue hasta reguladas en las células de cáncer de próstata en comparación con el tejido benigno, y los pacientes con mayor expresión de GRP78 tenía casi el doble de riesgo de morir de cáncer de próstata en comparación con aquellos con debilidad de expresión [20]. GRP78 fue altamente expresado en el cáncer gástrico y parecía ser un predictor independiente de supervivencia [21]. Un estudio informó de que la sobreexpresión de GRP78 parecía correlacionarse con la gravedad histológica del tejido de colon normal a adenoma de colon al carcinoma de colon, lo que indicaba que la sobreexpresión de GRP78 podría ser un marcador para la transformación maligna de CRC [22]. Además, otro estudio demostró que desmontables de GRP78 inhibe la proliferación de células de CRC y el aumento de la apoptosis de las células de CRC en vitro, lo que indica que la expresión de GRP78 podría aumentar la proliferación de células de CRC y protegerlos contra la apoptosis [23].

Varios estudios han demostrado que los polimorfismos en el promotor del gen es probable que mejorar o atenuar la expresión del gen [33] - [35]. El polimorfismo rs391957 se encuentra en el promotor del gen GRP78 [24]. Se ha observado que el polimorfismo rs391957 alterada la expresión de GRP78 en las células en diferentes condiciones. En concreto, en las células normales, los portadores del alelo variante T tenían una menor actividad basal del promotor de los portadores homocigotos CC. Sin embargo, en las células bajo la condición de estrés ER, los portadores del alelo variante T tenían significativamente más alta expresión de GRP78 que los portadores homocigotos CC [25]. Por lo tanto, la variante de alelo T del polimorfismo rs391957 GRP78 probablemente aumenta la expresión de GRP78 en varios tipos de cáncer que afecta el desarrollo y progresión de cánceres. Estos resultados son consistentes con el estudio previo que mostró que los pacientes de CRC con el heterocigoto CT o TT genotipos homocigóticos tenían un riesgo significativamente mayor de la recurrencia del tumor en comparación con los pacientes con el genotipo homocigoto CC [27]. Posteriormente, nuestro presente estudio tiene hallazgos similares, que mostró que los portadores del alelo variante T tuvieron un mayor riesgo de CCR en comparación con los portadores del alelo C salvajes. En conjunto, estos datos proporcionan apoyo preliminar de que el alelo variante T de GRP78 polimorfismo rs391957 puede ser tanto un marcador susceptible y un marcador pronóstico de CRC, y tienen una función importante en el desarrollo y progresión de la CRC debido a la mejora de la expresión de GRP78. Sin embargo, algunos resultados siguen siendo contradictive. El último estudio mostró que el alelo C del polimorfismo rs391957 GRP78 se asoció con un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular y los portadores del alelo C tuvieron mayor expresión del ARNm y la proteína de GRP78 en HCC [29]. La posible explicación es que las condiciones de estrés ER son diferentes en varios tipos de cáncer. Por lo tanto, más y más investigaciones son necesarias para descubrir y confirmar el papel de polimorfismo rs391957 GRP78.

También se encontró que el alelo variante T del polimorfismo rs391957 GRP78 se asoció con la invasión tumoral local del CRC. Sin embargo, debido al diseño retrospectivo y número relativo de casos en cuestión, más prospectivo biomarcador ensayos clínicos integrados y los experimentos de células y tejidos serán necesarios para validar nuestros resultados y determinar la influencia de las obras de polimorfismo rs391957 en la progresión del CCR. En nuestro estudio, la etapa T4 fue la mayoría de los casos. El estadio tumoral se asocia a menudo con la falta de detección, el acceso a la atención médica y así sucesivamente. Por lo tanto, nuestro resultado también podría revelar que hay una falta de cribado de CCR en población china suroeste. Los pacientes con CCR fueron incapaces de conseguir un diagnóstico precoz, por lo que la mayoría de ellos estaban en etapas avanzadas, cuando recibieron el tratamiento adecuado. Es necesario que los chinos sudoeste prestar más atención a la detección de rutina para el CCR. Además, el estudio previo encontró mayor expresión de GRP78 contribuyó a un aumento de la metástasis de los ganglios linfáticos en pacientes con cáncer gástrico [21]. Por el contrario, hemos encontrado que los pacientes con CCR con la variante alelo T contribuye a una mayor expresión de GRP78 podría tener menos posibilidad de metástasis en los ganglios linfáticos. Las limitaciones de nuestro pequeño tamaño de la muestra es probable que sea la razón. Por otra parte, los papeles de GRP78 en que afecta el estado de metástasis de los ganglios linfáticos son diferentes en varios tipos de cáncer.

La variante frecuencia del alelo T es aproximadamente el 29% de la población asiática, el 36% de la población europea, el 29% en los EE.UU. y sólo el 9% de la población africana. Así, el hecho de que la mayoría de las poblaciones comparten una proporción similar de los transportistas T refuerza la importancia de nuestros resultados y la necesidad de más estudios. Sin embargo, el origen étnico es de gran importancia en el análisis de polimorfismo, y nuestros hallazgos también necesitan estudios sobre otras poblaciones étnicas para confirmarla en el futuro
.
Los polimorfismos en el intrón del gen han recibido menos atención, pero están empezando a ser reconocidos por su potencial contribución al desarrollo y la progresión de enfermedades, incluyendo el cáncer [36]. Hay que empalman el potenciador y empalme de silenciamiento sitios a través de los intrones de los genes. alteraciones de la secuencia de cualquiera de estos sitios intrónicas pueden conducir a la alteración en el empalme del pre-ARNm que contribuye a la progresión maligna [37]. El polimorfismo rs430397 se acaba situado en aguas arriba de los límites intrón /exón dentro del quinto intrón del gen GRP78 [36]. El estudio previo ha demostrado en primer lugar que la variante alelo A del polimorfismo rs430397 GRP78 se asoció con un mayor riesgo y mal pronóstico del carcinoma hepatocelular [26]. Otro estudio también ha demostrado que los portadores homocigotos AA tuvieron mayor expresión de ARN y la proteína de GRP78 en comparación con los portadores homocigotos GG en los tejidos, y que los portadores AA tenía mal pronóstico de cáncer de pulmón de células no pequeñas [28]. El mecanismo de GRP78 polimorfismo rs430397 que afecta el desarrollo y progresión del cáncer no está claro. Una hipótesis es que esta variación alelo en el intrón probablemente altera el corte y empalme del pre-ARNm, lo que afecta la expresión de GRP78 mediante la alteración de la eficacia de la traducción o la estabilidad del ARNm [36]. El resultado de nuestro estudio que demostró que la variante A los portadores del alelo tenían mayor riesgo de CCR en comparación con los portadores homocigotos CC ha proporcionado evidencias indirectas de apoyo a la hipótesis. Por lo tanto, la variante de alelo puede ser capaz de mejorar la expresión de GRP78, pero se necesita la investigación función adicional para explicar el mecanismo exacto. Por otra parte, la variante alelo A del polimorfismo rs430397 GRP78 puede ser un marcador sensible para la CRC, pero si la variante alelo A se asocia con el pronóstico del CCR todavía no se conoce.

Ha habido aproximadamente 200 polimorfismos conocidos dentro de el gen GRP78 [36]. Sobre la base de estudios previos, los polimorfismos rs3216733 y rs391957 de estaban completamente ligados [25], y los polimorfismos de rs391957, rs17840761 y rs12009 estaban en desequilibrio de ligamiento, mientras que los haplotipos de ellos no se asociaron con el CRC [28]. Además, los polimorfismos de rs17840761 y rs12009 no se asociaron con el CRC [28]. Además, no se encontró que otros polimorfismos y el polimorfismo rs430397 estaban en desequilibrio de ligamiento.

Conclusión

No hubo asociaciones significativas entre el riesgo de CCR y las rs391957 GRP78 y polimorfismos rs430397. Tanto la variante alelo T del polimorfismo rs391957 y la variante alelo A del polimorfismo rs430397 se asoció con un mayor riesgo de CCR en el suroeste de la población china Han, aunque si el alelo variante T del polimorfismo rs391957 afectada etapas de invasión local del tumor y el estado de las necesidades de metástasis en los ganglios linfáticos seguir la prueba en estudios prospectivos a gran escala en el futuro. Estos resultados preliminares sugieren que los polimorfismos GRP78 podrían proporcionar pistas para predecir la susceptibilidad a la CRC. Sin embargo, los mecanismos exactos que subyacen a la relación de los polimorfismos GRP78 y CRC también necesitan una mayor investigación.

Reconocimientos

Agradecemos Xueping Zhang, Su Peng y Zhang Yaling por su ayuda en la recogida de las muestras de sangre, Kling Chen y Lu Zhaoying por su asistencia laboratorio.

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