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PLOS ONE: Raza auto-reportada y linaje genético en relación con el cáncer oral y Pre-cáncer en Puerto Rico


Extracto

Antecedentes

Los hispanos son conocidos por ser extremadamente diverso y mezclado genéticamente grupo étnico. La falta de metodologías para el control de la etnia y la mezcla desconocida en las poblaciones de estudio complejos de los hispanos ha dejado un hueco en la comprensión de ciertos problemas de desigualdad cáncer. Las tasas de incidencia de cáncer bucal y faríngeo (OPC) en Puerto Rico están entre las más altas del hemisferio occidental. Hemos llevado a cabo un estudio epidemiológico para examinar el riesgo y factores de protección, además de los posibles componentes genéticos de susceptibilidad, para el cáncer y precáncer oral en Puerto Rico.

Metodología /Principales conclusiones

Se reclutaron 310 Puerto Rico residentes que habían sido diagnosticados con cualquiera de un carcinoma oral de células escamosas incidente, precáncer oral, o una condición benigna de la boca. Los participantes completaron una entrevista en persona y contribuyeron células bucales para la extracción de ADN. conjuntos de cebadores ABI Biosystems TaqMan ™ se utilizaron para el genotipado 12 ascendencia marcadores informativos (AIMS). estimaciones de grupo ancestrales se generaron utilizando software de estimación de máxima verosimilitud (LEADMIX), y el análisis adicional de componentes principales se llevó a cabo para detectar subestructuras de población. Se utilizó la regresión logística no condicional para evaluar la contribución de la ascendencia al riesgo de ser diagnosticado con un cáncer oral, ya sea o precáncer, mientras que el control de otros posibles factores de confusión. Las estimaciones de máxima verosimilitud mostraron que los participantes del estudio tenían una contribución media de ascendencia grupo de 69,9% Europea, el 24,5% de África, y el 5,7% detectable nativos americanos. Las estimaciones del grupo de África y América indígenas fueron significativamente más altos de lo previsto. Ni la etnicidad ni ascendencia marcadores auto-identificados mostraron asociaciones significativas con cáncer /riesgo precáncer oral en nuestro estudio.

Conclusiones /Importancia

La aplicación de ascendencia marcadores informativos (AIM), diseñado específicamente para los hispanos, sugiere ninguna subestructura población oculta está presente en base a nuestra toma de muestras y proporciona un enfoque viable para la evaluación y el control de la ascendencia en futuros estudios con poblaciones hispanas

Visto:. Erdei e, H Sheng, Maestas e, Mackey A, Blanco KA, Li L, et al. (2011) Auto Reporte de su origen étnico y ascendencia genética en relación con el cáncer oral y Pre-cáncer en Puerto Rico. PLoS ONE 6 (8): e23950. doi: 10.1371 /journal.pone.0023950

Editor: Zheng Su, Genentech Inc., Estados Unidos de América

Recibido: 30 de abril de 2011; Aceptado: 28 Julio 2011; Publicado: 29 Agosto 2011

Derechos de Autor © 2011 Erdei et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Este proyecto fue financiado por los Institutos nacionales de Salud de subvención 5U54DE014257. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

de acuerdo con datos de 2000 Censo de Estados Unidos, el 80,5 por ciento de los puertorriqueños consideraban blanca, y el 19,5 por ciento informó que no blanca; 8,0 por ciento afirmó origen africano (probablemente de grupos ancestrales de África Occidental, incluyendo Ibo y Yoruba), y sólo el 0,4 por ciento de los encuestados del censo se consideraban descendientes de los taínos [1] de Puerto Rico. Los taínos eran una tribu de nativos americanos cuyos miembros poblado la isla antes del inicio de la influencia hispana histórica [2] -. [3] |
Está documentado que durante toda la época del imperio español, los puertorriqueños vivían bajo una estructura social segregado que era una construcción de mezcla limitada de los tres principales grupos de población ancestrales [2] - [3]. La existencia de estas estructuras sociales fue examinado recientemente por la moderna tecnología de las pruebas genómicas entre los puertorriqueños sanos [4].

Las tasas de incidencia de cáncer bucal y faríngeo (OPC) en Puerto Rico están entre las más altas del hemisferio occidental [ ,,,0],5] - [9]. Además, se han reportado diferencias étnico-regional en el que las tasas de incidencia y mortalidad OPC son mucho más altas entre los hombres hispanos que viven en el estado de Nueva York que entre los hombres hispanos de Estados Unidos en su conjunto [10]. Un posible vínculo entre factores genéticos ancestrales y la evidencia epidemiológica sobre el riesgo de OPC entre los hispanos no se ha investigado previamente.

El uso de marcadores informativos ancestrales permite la identificación de patrones genéticos asociados con subestructuras de población y se puede utilizar para explorar si tales marcadores están relacionados con el riesgo de carcinoma de células escamosas oral o sus lesiones premalignas asociadas. Para examinar el riesgo y factores de protección entre la población alta incidencia de Puerto Rico se llevó a cabo nuestro estudio con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos. Uno de los principales objetivos del proyecto de investigación fue identificar los factores genéticos de susceptibilidad influenciados por las diferencias etnográficas en la población de Puerto Rico.
El objetivo de este análisis fue resumir las asociaciones entre la etnicidad y el riesgo de ambas lesiones premalignas orales y carcinoma de células escamosas entre los participantes en nuestro estudio epidemiológico en Puerto Rico.

Materiales y Métodos

Ética declaración

el proyecto de investigación fue aprobado por las Juntas de Revisión Institucional de la Universidad de Puerto Rico, Recinto de Ciencias médicas; Universidad de Nueva York y la Universidad de Nuevo México.

Los participantes del estudio

Trescientos diez participantes con diagnóstico de cualquiera de una condición benigna de la boca, hiperqueratosis oral o hiperplasia epitelial (HK /EH), oral displasia epitelial (OED), o el carcinoma oral de células escamosas [edad media de 59,13 (SD ± 12,75) años] se inscribieron a partir de 6 laboratorios de patología en Puerto Rico (ver Tabla 1). Los participantes dieron su consentimiento por escrito para ser parte del proyecto de investigación y donaron muestras biológicas para la extracción de ADN. También dieron permiso para revisar sus materiales orales y biopsia de tejido correspondiente H & amp; E manchadas diapositivas. Sobre la base de este último, con experiencia, patólogos orales certificado por el consejo revisados ​​y validados cada diagnóstico.

Los participantes completaron un cuestionario epidemiológico detallado que evalúa la raza auto-identificados /etnia (Blanco, Negro, Mestiza y otros) , estilo de vida, factores nutricionales (por ejemplo, consumo de frutas y verduras) prácticas, factores de riesgo conocidos (incluyendo el consumo de alcohol, el consumo de tabaco), y la higiene bucal.
muestras de células bucales
Biológica de recogida de muestras y genotipado

se recogieron durante el período comprendido entre noviembre de 2003 hasta mayo de 2008, los participantes utilizando seis cepillos citológicos dentro de la boca y en sitios seleccionados por el enjuague bucal posterior enjuagues para la recolección de células bucales adicional. Los participantes agitaban con 10 ml de enjuague bucal Scope y luego con 8 ml de agua destilada a la que inmediatamente añadieron 2 ml de etanol al 70% para prevenir el crecimiento de bacterias y hongos durante el envío. Todas las muestras biológicas se enviaron a la Universidad de Nuevo México, donde se extrajo el ADN genómico utilizando el kit DNA Cell Puregene bucal (Gentra Systems, Minneapolis, MN). Todas las muestras se procesaron de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se obtuvo una media de 70 a 80 g de fuente primaria de ADN genómico y se cuantificó usando un espectrofotómetro NanoDrop (Thermo Fisher Scientific Inc., Rockford, IL). La densidad óptica se midió a 260 y 280 nanómetros para evaluar el rendimiento de ADN y la calidad. Las muestras fueron almacenadas en congeladores -80 ° C antes de la determinación del genotipo.

Los resultados del genotipo para 12 marcadores informativos ascendencia se generaron utilizando Sistema TaqMan7900 Real-Time PCR (Applied Biosystems Inc., Carlsbad, CA) y con garantía de calidad de imprimación conjuntos de SNP TaqMan de genotipificación Ensayos

ascendencia marcadores informativos (AIMS) guía
se seleccionaron marcadores informativos Ascendientes (AIMS) basado en los datos anteriormente publicados para los hispanos [11] -. [13]. marcadores informativos ascendencia son polimorfismos de nucleótido único distribuidos al azar en todo el genoma humano y son útiles en la discriminación de las contribuciones genéticas de los principales grupos étnicos de los padres. Los objetivos seleccionados eran relevantes para las poblaciones parentales de Puerto Rico: los africanos, europeos y americanos indígenas (Tabla 2). Representan indígena americana -Europa ascendencia, origen europeo-africana, y las diferencias ascendencia -African nativos americanos. La diferencia de frecuencia de alelos, llamados valores entre dos grupos parentales delta (δ), se basa en las frecuencias del alelo salvaje homocigótico en una población parental en comparación con igual frecuencia de los alelos de la otra población ancestral [13]. Además de los datos de la literatura, la presencia y las frecuencias del alelo salvaje homocigotos para los doce marcadores se validaron utilizando datos del sitio web NCBI HapMap para garantizar una selección exacta y actualizada de marcadores. La tabla 2 muestra en detalle los marcadores informativos de ascendencia utilizados en este estudio.

El análisis estadístico

En primer lugar, se determinó la frecuencia de s
reportado elf-etnicidad Estar entre estudio Participantes. A continuación, hemos generado
por la mezcla genética
para crear valores de mezcla utilizando LEADMIX 1.0. Después de la estimación de genotipos y frecuencias de alelos, se utilizó LEADMIX 1.0 (probabilidad Estimación de la mezcla) de software para el cálculo de la contribución de los tres principales grupos ancestrales representados en nuestra muestra de estudio. LEADMIX es un programa de computadora Fortran estimación de máxima verosimilitud para las proporciones de mezcla y la deriva genética utilizando datos de población recogidos en marcadores genéticos representativos. El software fue creado por Wang en la Universidad de Oxford, Instituto de Zoología, Londres, Reino Unido [14]. Después del registro, el software se ha descargado, y fue creado con adición espera que el archivo de entrada y detecta las frecuencias alélicas de los 12 marcadores ancestrales aplicadas. ascendencia estimaciones específicas de grupo se generaron en la Universidad de Nuevo México Centro para la facilidad de la base de Computación Avanzada utilizando los recursos de superordenadores '' de diseño personalizado disponibles para este proyecto (id2010008).

A continuación, se comparó la enfermedad y el grupo diagnóstico específico frecuencias de cada marcador genético ancestral de las frecuencias de los alelos esperados de los objetivos publicados en la literatura. La comparación se realiza con base en los valores de las frecuencias esperadas del alelo de tipo salvaje en cada población parental [13]. Utilizamos Hardy-Weinberg pruebas para estimar la desviación de la distribución de frecuencias esperadas. Se utilizaron los valores de p de dos caras. regresión logística no condicional se utilizó para examinar si el genotipo de cada SNP fue predictivo de la enfermedad. Por último, se utilizó análisis de componentes principales (PCA) para confirmar que todos los 12 marcadores contribuyeron de manera uniforme a la estructura genética de la población.

Resultados

Sobre la base de las respuestas al cuestionario, la auto-identificados origen étnico no fue diferente entre las personas en las diferentes categorías diagnósticas. La Tabla 1 muestra las cuatro principales categorías de enfermedades y el número de participantes en cada categoría. Sólo una persona se detectó en el grupo OED que era auto-identificados Negro; otros diagnósticos de enfermedades no mostraron agregación notable desviación significativa o por el origen étnico.

Las estimaciones de máxima verosimilitud calculados por el software LEADMIX mostró que los participantes del estudio tenían un promedio de 69.89% del grupo de Europa, África 24,45%, 5,66% y detectable contribución ascendencia americana nativa.

Cuando se analizó individualmente las frecuencias de los alelos de los padres de los objetivos entre nuestros participantes en el estudio, las frecuencias de los alelos fueron significativamente diferentes en nuestro estudio los participantes puertorriqueños en comparación con los grupos de padres de europeos, africanos y americanos indígenas ; Sin embargo, no se detectó ningún marcador de ascendencia que explicarían una parte significativa de cualquiera de los diagnósticos de enfermedades (Tabla 3).

El uso de análisis de componentes principales (PCA) para detectar subgrupos étnicos dentro de nuestra población de la muestra, que no identificó ningún marcador de linaje que se mostró una contribución significativa a una subestructura población subyacente. se utilizó

incondicional de modelado logística múltiple para evaluar la contribución de los 12 marcadores de ascendencia y cada uno de los principales grupos de padres (European blanco, negro, y los americanos indígenas) al riesgo de ser diagnosticado, ya sea con un cáncer oral o precáncer (en relación a la de una condición benigna de la boca) controlando por otros posibles factores de confusión, como la edad, el género, la educación, el tabaquismo, y consumo de alcohol. En cada caso, los odds ratios estimados eran relativamente débiles y ninguno alcanzó significación estadística (Tabla 4).

Discusión

La población en Puerto Rico se mezcla y segregados en histórica y antropológicamente al mismo tiempo proporcionando de esta manera una oportunidad para investigar si una, subestructura población no detectado subyacente podría afectar el riesgo de cáncer oral o pre-cáncer en la isla. Este análisis sirve como base para nuestra investigación adicional susceptibilidad genética incluyendo variantes en los genes del sistema inmune y genes candidatos importantes relacionadas con el potencial metastásico en el cáncer oral

Ninguno de los 12 marcadores de ascendencia genotipo mostró subestructura de la población entre los participantes.; Sin embargo, las frecuencias fueron indicativos de un estado de la población mezclada, un hallazgo confirmado por nuestras estimaciones de máxima verosimilitud específicos de grupo. Nuestro estudio se reclutó a los casos (es decir, las personas diagnosticadas con un precáncer oral o cáncer) y controles (personas diagnosticadas con una enfermedad benigna de la boca) a través de los laboratorios de patología participar en la isla de Puerto Rico. Aunque no nos aplicamos un proceso de selección basado en la población, nuestras estimaciones de máxima verosimilitud detectados eran todavía muy cerca de la contribución europea conocida por la población (80,5% en el Censo 2000 años frente a 69,9%) y de acuerdo con el hecho de que la gente de la Península Ibérica comenzó a poblar Puerto Rico comienzo a principios de 1500 [2]. La nueva información de censo de Estados Unidos del 2010 muestra las estimaciones aún más estrechas como una disminución en el porcentaje de puertorriqueños afirmaban que eran blancos (75,8%) y un aumento del porcentaje de auto-reportado como Negro o afroamericanos (12,4% en 2010 desde el 8% en 2000) [ ,,,0],. 15]

La frecuencia específica para el grupo de marcadores africanos fue significativamente mayor basa en nuestra estimación de máxima verosimilitud de lo esperado en base a los datos publicados del Censo 2000 de Estados Unidos (24,5% vs. 8%; p & lt; 0,0001). Curiosamente, la contribución ascendencia nativa americana era mucho mayor en nuestra población de estudio que cualquier población comparable datos demográficos indicarían (5,7% frente a 0,4%; p & lt; 0,0001). Estos resultados apuntan hacia nuevos lugares en el estudio del desarrollo de enfermedades crónicas entre los puertorriqueños para incluir determinantes antropológicos y sociales.

Las limitaciones del estudio

Esta investigación se puso en práctica en medio de cambiar la atención de salud regulaciones en los Estados Unidos y Puerto Rico (es decir, la introducción de la HIPAA). Los cambios de política e incertidumbres asociados entre los profesionales de la salud, laboratorios de patología, y público en general que plantea desafíos para implementar la recolección de datos y entrevistas personales con los participantes, y dio lugar a un tamaño de muestra más pequeño de lo previsto. Además, durante la ejecución del estudio, hemos identificado un déficit en la detección de lesiones premalignas orales en la isla [16] - [17], que dio lugar a una matrícula inferior a la esperada en el número de personas con diagnóstico de lesiones precancerosas orales (HK /EH y OED).

sesgo Participación en pequeñas muestras de estudio es una preocupación importante en la epidemiología molecular. Para abordar esta cuestión, hemos hecho todo lo posible para controlar los potenciales, subgrupos no detectados que habría que plantea problemas cuando se analizaron los grupos de diagnóstico. Se encontró que la muestra del estudio representa así la población se mezcla total. Sin embargo, se necesita más investigación, preferentemente mediante la creación de un estudio más amplio, combinado hispano cohorte que se ha diseñado específicamente para hacer frente, en detalle, las contribuciones ancestrales a la susceptibilidad genética para el cáncer oral, pre-cáncer y otras enfermedades crónicas.

en resumen, hemos encontrado que ni el origen étnico ni ascendencia marcadores auto-identificados mostraron asociaciones significativas con el riesgo de cáncer bucal /precáncer en nuestro estudio.

Además, la aplicación de ascendencia marcadores informativos (AIM), diseñado específicamente para los hispanos, ofrece un enfoque viable para la evaluación y el control de la ascendencia en futuros estudios con poblaciones hispanas.

Reconocimientos

Estamos muy agradecidos por nuestros participantes en el estudio, especialmente para aquellos que han perdido la batalla contra cáncer oral, pero estaban dispuestos a proporcionar material genético dedicado a la investigación del cáncer oral

Estamos muy agradecidos a nuestros colegas en el Centro de cáncer Oral NYU-UPR RAAHP en la Facultad de Odontología, San Juan, Puerto Rico.; especialmente para Carmen J. Buxo, MPH, DrPH, Lumarie Cuadrado, B. A., M. S. y Jennifer Guadalupe Berrios, BS para el reclutamiento de los participantes del estudio. Agradecemos a todos los que participan personal del laboratorio de Patología cerca de Puerto Rico para obtener información de diagnóstico, y los Dres. Ellen Eisenberg y Stanley Kerpel que revisó todas las diapositivas microscópicas recogidos durante el estudio
.
Este trabajo no habría sido posible sin la amable y dedicado apoyo de la Universidad de Nuevo México Centro de Investigación Avanzada de Computación, y la Universidad de nuevo México Centro de cáncer de recursos compartidos de Bioinformática y Biología Computacional. Un agradecimiento especial a Daniel Felker, BS por su dedicación y conocimientos técnicos proporcionados por nuestros análisis de la supercomputación.

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