Extracto
Antecedentes
Los estudios han indicado que las estatinas influyen en los riesgos y las tasas de mortalidad de varios tipos de tumores sólidos. Sin embargo, la asociación entre el uso de estatinas y la supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal (CRC) sigue sin estar clara.
Métodos
Se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed y Embase para los estudios relevantes publicados hasta septiembre de 2014 que evaluó el uso de estatinas y el pronóstico del CCR. Los resultados primarios fueron la supervivencia global (SG) y la supervivencia específica del cáncer (CSS). Los resultados secundarios fueron la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y supervivencia libre de recurrencia (SLR). Las razones de riesgo (HR) y 95% de intervalo de confianza (IC) se extrajeron y se agruparon con Mantel-Haenszel de efectos aleatorios de modelado. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos caras.
Resultados
Se incluyeron cuatro estudios sobre la terapia con estatinas después del diagnóstico y cinco estudios sobre el uso de estatinas prediagnóstico en nuestro meta-análisis de 70,608 pacientes. En comparación con los no usuarios, los pacientes con el uso de estatinas después del diagnóstico obtenido beneficios de supervivencia para el sistema operativo (HR 0,76; IC del 95% 0,68 a la 0,85, P & lt; 0,001) y CSS (HR 0,70; IC del 95%: 0.60 a la 0,81; P & lt; 0,001). Además, se observó que prediagnóstico el uso de estatinas prolongó la supervivencia de los pacientes con CCR para la SG (CRI 0,70; IC del 95%: 0,54 a la 0,91; p = 0,007) y CSS (HR 0,80; IC del 95%: 0,74 a la 0,86; P & lt; 0,001). Sin embargo, no se observó un beneficio de supervivencia para la SSE (CRI 1,13; IC del 95% 0,78 a la 1,62; p = 0,514) o SSR (CRI 0,98; IC del 95%: 0,36 a la 2,70, P = 0,975) en los pacientes con CRC después del diagnóstico estatina uso
Conclusiones
el uso de estatinas antes o después del diagnóstico de cáncer está relacionado con la reducción de la mortalidad general y específica del cáncer en sobrevivientes de cáncer colorrectal
Cita..: Cai H, G Zhang, Wang Z, Z Luo, Zhou X (2015) Relación entre el uso de estatinas y la supervivencia de los pacientes en el cáncer colorrectal: una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 10 (6): e0126944. doi: 10.1371 /journal.pone.0126944
Editor Académico: Jia Yu-Chang, de la Universidad de Medicina de Taipei, Taiwán
Recibido: 15 de diciembre de 2014; Aceptado: April 9, 2015; Publicado: 1 de junio 2015
Derechos de Autor © 2015 Cai et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
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Disponibilidad de datos: Los datos necesarios para replicar nuestro estudio se puede encontrar en el apoyo de sus archivos de información en papel y
financiación:. Estos autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no hay intereses en competencia existir.
Introducción
a medida que los fármacos más ampliamente prescritos para el tratamiento de la hipercolesterolemia, estatinas o 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima a reductasa (HMG-CoA) han demostrado reducir cardiovasculares eventos y mortalidad en varios ensayos clínicos aleatorios [1-3]. Además, pueden prevenir la progresión de las células malignas [4] y modificar sus propiedades adhesivas [5]. De hecho, varios estudios observacionales y metaanálisis han informado de que las estatinas se asocian con un menor riesgo de varios tipos de cáncer, incluyendo el hígado primario [6], la vejiga [7], gástrico [8], colorrectal (CCR) [9], ginecológica [10 ], y de pulmón [11]. Más recientemente, varios estudios han informado de los efectos de las estatinas sobre los resultados de supervivencia de los cánceres sólidos [12]. Se han descrito varios mecanismos potenciales respecto a los efectos de las estatinas sobre tipos de cáncer.
Las estatinas podría inducir la apoptosis mediante la regulación de varias vías de señalización, incluyendo las vías de MEK y ERK [13]. Las estatinas se han encontrado para inhibir el crecimiento e inducir la apoptosis en líneas celulares de CRC independientemente del estado mutacional [14]. También se encontraron estatinas para influir en la angiogénesis y la invasión mediante la inhibición de la geranilgeranilación de proteínas de la familia Rho [15]. La pravastatina se ha informado que inhiben significativamente la carcinogénesis de colon inducida por la acción directa carcinógeno N-metil-N-nitroso-urea en ratas F344 [16].
estudios epidemiológicos recientes han demostrado reducciones en el riesgo de mortalidad de los usuarios de estatinas con ovario [17], de próstata [18], y de células renales [19] y melanoma [20] en comparación con las no usuarias.
Algunos estudios realizados en los últimos años han indicado que el uso de estatinas puede mejorar la supervivencia en pacientes con CCR. Sin embargo, los resultados son inconsistentes. Lakha et al. [21] no observaron una asociación entre la supervivencia global (OS) o la supervivencia específica del cáncer (CSS) y el uso de estatinas diagnóstico post-CRC o el diagnóstico pre-CRC. Cardwell et al. [22] informó de que el uso de estatinas en pacientes post-diagnóstico del CRC se asoció con una reducción del 29% en la supervivencia específica del cáncer y que prediagnóstico el uso de estatinas se asoció con una reducción del 14% en la supervivencia específica del cáncer.
Hasta la fecha, ninguna revisión sistemática ha analizado la asociación entre el uso de estatinas y el pronóstico en pacientes con CCR. Esta investigación tuvo como objetivo resumir los estudios publicados para obtener una mejor comprensión de la importancia pronóstica de uso de estatinas en pacientes con CRC relativo OS, CSS, la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y supervivencia libre de recurrencia (SLR).
Métodos
Fuentes y búsquedas de datos
se realizó una búsqueda en la literatura utilizando las bases de datos PubMed y Embase para los estudios publicados hasta septiembre de 2014. Esta búsqueda en la literatura, que se realizó a través de títulos de temas médicos y de las partidas Emtree y el texto relacionado y búsquedas de palabras clave, que está relacionada con el efecto pronóstico del uso de estatinas en pacientes con CCR. Los términos de búsqueda fueron los siguientes: ( 'neoplasias colorrectales "o" neoplasias de colon "o" neoplasias rectales »o« grandes neoplasias intestinales') y ( "estatinas" o "inhibidor de la coenzima reductasa hidroximetilglutaril" o "inhibidores de la HMG CoA reductasa ') y ( "supervivencia" o "pronóstico" o "mortalidad"). Además, las referencias de todos los estudios elegibles fueron revisados manualmente para los estudios pertinentes adicionales. términos y estrategias de búsqueda detalladas se proporcionan en S1 Archivo. La búsqueda bibliográfica se realizó de forma independiente por dos autores (HPC) y GWZ. Las listas de referencias de los artículos pertinentes se buscaron sin limitaciones de idioma.
Selección de estudios y criterios de elegibilidad
Dos revisores independientes (HPC y GWZ) seleccionado los estudios identificados mediante la lectura de los títulos y los resúmenes. La versión en texto completo se recuperaba para la evaluación si el tema del estudio no pudo determinar a partir de su título o el resumen. Las discusiones se llevaron a cabo con un tercero (XCZ) para resolver cualquier desacuerdo
Los estudios se incluyeron si cumplían los siguientes criterios de inclusión:. (1) los pacientes tenían cáncer de colon o rectal o CRC; (2) Se analizó la asociación entre el uso de estatinas y el pronóstico; (3) el tiempo de uso de estatinas fue antes o después del diagnóstico CRC; y (4) se proporcionaron los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) y 95% de intervalo de confianza (IC), o estaban disponibles que permiten a estas variables para calcular los datos.
Extracción de los datos
Dos revisores ( HPC y GWZ) realizaron extracciones de datos independientes de los estudios elegibles. Cualquier desacuerdo se resolvió mediante discusión con un tercer revisor (ZHL) para llegar a un consenso final. Se utilizó un formulario de extracción de datos estandarizado para recoger la siguiente información descriptiva: primer autor, país de origen, el diseño del estudio, el tipo de tumor, el número de pacientes, el escenario, tiempo en el uso de estatinas inicio (pre-diagnóstico o después del diagnóstico), el régimen de tratamiento , criterios de valoración de supervivencia, las variables ajustadas y estimaciones de recursos humanos con los correspondientes IC del 95% de los resultados relevantes.
Evaluación de la calidad Estudio
se utilizó la escala Newcastle-Ottawa (NOS) para evaluar la calidad metodológica [23], que incluye tres aspectos principales de la selección, la comparabilidad y la exposición. Una puntuación de 5-8 puntos se considera de alta calidad, y & lt; 5 puntos se considera de baja calidad. Dos autores (HPC) y xcz realizaron de forma independiente la evaluación de la calidad. Un autor adicional (ZW) examina y selecciona la información de forma independiente de acuerdo a los estudios originales
Análisis estadístico
Se realizaron análisis estadísticos utilizando el software estadístico STATA (versión 12.0;. Stata Corporation, College Station, TX , ESTADOS UNIDOS). Se aplicaron modelos de efectos aleatorios DerSimonian y Laird para poner en común las horas para cada análisis. Todos los análisis fueron estratificados según la duración del diagnóstico CRC (el uso de estatinas aparición antes o después del diagnóstico CRC). Un HR mayor que 1 indica un peor pronóstico en el grupo de usuarios de estatinas y una HR inferior a 1 indica un mejor pronóstico en el grupo de usuarios de estatinas. OS se definió como el tiempo transcurrido entre la fecha del diagnóstico CRC y la fecha de la muerte como resultado de cualquier causa. CSS se define como el tiempo transcurrido entre la fecha de diagnóstico de la CRC y la fecha de la muerte como resultado de la CRC. Además, definimos DFS como el tiempo desde la fecha de diagnóstico CRC a la de la recurrencia del tumor o el último seguimiento en la que no se detectó la recurrencia o metástasis, y RFS se definió como el tiempo desde la fecha de diagnóstico CRC a la de la primera la recurrencia del tumor. La estadística de I
2 se utilizó para evaluar la heterogeneidad mediante el examen del porcentaje de variación entre estudios, con valores que van desde 0% a 100%. Un valor de I
2 de menos de 30% indicó heterogeneidad obvio, y un valor mayor que 50% fue sugestivo de aumentar la heterogeneidad. Asimetría del gráfico de embudo, así como el método de correlación de rangos de Begg y el método de regresión ponderada Egger, se aplicaron a explorar el potencial sesgo de publicación, y un valor de p menor de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Se realizó un análisis de sensibilidad para investigar la influencia de los estudios individuales sobre la estimación del tamaño del efecto combinado omitiendo un estudio a la vez y volver a calcular la estimación combinada.
Resultados
Resultados de la búsqueda de
Un total de 607 artículos potencialmente relevantes fueron recuperados por la estrategia de búsqueda, y 54 estudios se mantuvo después de revisar los títulos y /o resúmenes y comentarios elaborados de los textos completos; en última instancia, siete estudios cumplieron los criterios de inclusión [12, 21, 22, 24-27]. Estos siete estudios comprendían 70,608 pacientes, cuatro [21, 22, 26, 27] de los cuales evaluaron el uso de estatinas después del diagnóstico CRC (todos los sistemas operativos evaluados, tres investigado la supervivencia CRC-específica, dos investigaron DFS, y dos investigaron RFS), y cinco [ ,,,0],12, 21, 22, 25, 26] de los cuales evaluaron el uso de estatinas antes del diagnóstico de CCR (dos analizaron OS y cinco informaron supervivencia CRC-específico). El proceso de consulta de publicaciones detallada se muestra en la figura 1.
Características de los Estudios
Las características generales de cada estudio se enumeran en la Tabla 1. La incluyeron estudios consistieron en cinco estudios prospectivos [21 , 22, 25-27] y dos estudios retrospectivos [12, 24], de los cuales uno fue un estudio de casos y controles [25], y seis estudios de cohortes [12, 21, 22, 24, 26, 27]. De acuerdo con la nueve puntos NOS, todos los estudios incluidos eran de alta calidad, publicados después de 2009 y se aplicaron análisis multivariado (Tabla S1). Siete estudios ajustaron por edad al momento del diagnóstico y el sexo. Cuatro estudios ajustaron las combinaciones de medicinas con aspirina o AINE. Cuatro estudios incluyeron pacientes con CCR, dos estudios incluyeron aquellos con cáncer de colon, y uno incluyen aquellos con cáncer de recto. Los estudios incluidos evaluaron pacientes con estadios tumorales diferentes. Tres estudios investigaron pacientes con CCR de todas las etapas (I-IV), uno etapas evaluadas I-III, uno etapas evaluadas I-II, una etapa evaluado III, y uno no informaron etapa CRC. A continuación analizaron los tiempos de seguimiento de estos estudios, de los cuales cinco tenían una media de más de 5 años, uno tenía una media de 2,6 años y un no informaron el tiempo de seguimiento. Se llevaron a cabo tres estudios en los EE.UU., dos estudios en el Reino Unido, uno en Dinamarca y uno no informó de la localización del estudio.
Datos cuantitativos Síntesis
el uso de estatinas antes y después de la CRC el diagnóstico y la supervivencia.
Siete estudios con 70,608 pacientes en tratamiento con estatinas (pre-diagnóstico y después del diagnóstico) se incluyeron en el metanálisis. En comparación con los no usuarios, los pacientes que usan estatinas obtuvieron beneficios de supervivencia para OS (HR 0,76; IC del 95%: 0,61 a la 0,95, P = 0,016) y CSS (HR 0,80; IC del 95%: 0.75 a la 0,85, P & lt; 0,001) (figura 2).
El uso de estatinas después del diagnóstico del cáncer colorrectal y la supervivencia.
se incluyeron cuatro estudios sobre la terapia con estatinas después del diagnóstico en nuestro meta-análisis. En comparación con los no usuarios, los pacientes con el uso de estatinas después del diagnóstico obtenido beneficios de supervivencia para el sistema operativo (HR 0,76; IC del 95% 0,68 a la 0,85, P & lt; 0,001) y CSS (HR 0,70; IC del 95%: 0.60 a la 0,81; P & lt; 0,001)
sin embargo, no se observó ningún beneficio en la supervivencia de la SSE (CRI 1,13; IC del 95%:. 0,78 a la 1,62; p = 0,514) o SSR (CRI 0,98; IC del 95%: 0,36 a la 2,70, P = 0,975) en los pacientes con CCR con el uso de estatinas después del diagnóstico (figura 3).
Un gráfico en embudo para evaluar el sesgo de publicación se ilustra en la figura 4.
El uso de estatinas antes del diagnóstico y la supervivencia CRC
.
se incluyeron cinco estudios sobre el uso de estatinas prediagnóstico en nuestra meta-análisis. En comparación con los no usuarios, se observó que prediagnóstico el uso de estatinas prolongó la supervivencia de los pacientes con CCR para el sistema operativo (HR 0,70; IC del 95%: 0,54 a la 0,91; p = 0,007) y CSS (HR 0,80; IC del 95%: 0,74 a 0,86, P & lt;. 0,001) (figura 5)
el uso de estatinas después del diagnóstico del cáncer rectal y la supervivencia
Dos estudios investigaron la relación entre el post-diagnóstico uso de estatinas y CSS para. cáncer rectal e indicó que el uso de estatinas después del diagnóstico se asoció significativamente con CSS para este tipo de cáncer (HR 0,63; IC del 95%: 0,49 a la 0,81; P & lt; 0,001) (figura 6). Debido al número limitado de estudios, no se analizó la relación entre el post-diagnóstico uso de estatinas y CSS para el cáncer de colon.
Análisis de sensibilidad Análisis FODA
La sensibilidad se llevó a cabo en el sistema operativo subgrupo omitiendo cada estudio y volver a calcular las estimaciones de recursos humanos agrupados (HR 0,75; IC del 95%: 0,65 a la 0,86; P & lt; 0,001)., que no alteraron significativamente los CR agrupados
publicación Bias
gráficos de embudo (Fig 4) mostraron que no hubo asimetría evidente para el uso de estatinas antes del diagnóstico y el uso de estatinas después del diagnóstico. No se detectó ningún sesgo significativo mediante análisis de regresión de Begg (P = 0,734) para el sistema operativo o CSS (P = 0,296) y la prueba de Egger para el sistema operativo (P = 0,970) o CSS (P = 0,310).
Discusión
En este estudio, que evaluó siete estudios de observación con 70,608 pacientes, se encontró que el uso de estatinas se asoció con una reducción de la mortalidad global y la mortalidad por CCR-específica. Los análisis estratificados por el uso de estatinas antes y después del diagnóstico CRC mostraron que después del diagnóstico el uso de estatinas dio lugar a una reducción del 30% en la mortalidad por CCR-específica y una reducción del 24% en la mortalidad global en comparación con las no usuarias. Sin embargo, nuestros resultados mostraron que prediagnóstico el uso de estatinas dio lugar a una reducción del 20% en la mortalidad específica de la CRC y una reducción del 30% en la mortalidad global en comparación con las no usuarias. Sin embargo, después del diagnóstico el uso de estatinas no mejoró la SSE ni RFS.
Aunque nuestros resultados son relativamente consistentes, hay varias limitaciones en este meta-análisis debido a la naturaleza de los estudios de observación. En primer lugar, a pesar de que casi todos los estudios ajustaron para algunos posibles factores de confusión, no podemos descartar la posibilidad de que las asociaciones finales o resultados son confundidos por algunas otras variables no medidas, tales como una historia de tomar medicamentos adicionales, incluyendo agentes hipoglucémicos y fármacos hipotensores, estilo de vida y las características moleculares de los tumores. Por otra parte, las variables de confusión medidos (como la edad, el sexo y el estadio de la enfermedad) son posibles pero no las causas definitivas de las fuertes asociaciones observadas entre el uso de estatinas y los resultados de supervivencia. No se realizaron análisis de subgrupos debido al número limitado de estudios y la escasez de datos disponibles. Por lo tanto, no investigar otros factores que afectan el pronóstico, como la inestabilidad de microsatélites (MSI) [28], CRC pacientes con colitis ulcerosa (CU) [29], el impacto de la fuga anastomótica después de la cirugía en el cáncer colorrectal (CCR) [30] , el cromosoma 18q genotipo [31], el estado de DCC [31], etc.
en segundo lugar, no explorar el impacto de las combinaciones de fármacos en los resultados de supervivencia, ya que varios estudios incluidos informaron que los pacientes tomaron estatinas no sólo, sino también aspirina u otros medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE). Siddiqui et al. (2009) [12] no encontraron evidencias de interacciones entre las estatinas y los factores de confusión, tales como el uso de la aspirina /AINE en pacientes con CRC, y también encontraron efectos sinérgicos de la utilización de estatinas en combinación con aspirina /AINE sobre el desarrollo de CCR [32 , 33]. Ma et al. (2013) [27] indicó que los pacientes que tomaban estatinas, además de la aspirina antes del diagnóstico han mejorado OS y CSS. Sin embargo, Ng et al. (2009) [25] mostró que los que tomaban estatinas y la aspirina después del diagnóstico no tuvieron una mejor SG o CSS. Por lo tanto, si las combinaciones de drogas impactan resultado CRC requiere más estudio.
En tercer lugar, este metanálisis no analizar más a fondo los efectos del tipo, la dosis y la duración de las estatinas sobre el pronóstico de los pacientes con CCR porque no hay información detallada fue proveniente de los estudios que podrían haber dado lugar a estimaciones menos exactas de pronóstico para el tratamiento con estatinas. Lakha et al. (2012) [21] encontró ninguna asociación significativa entre la dosis de estatina y CSS en pacientes con CCR. Además, Nielsen et al. (2012) [24] encontró que la dosis del fármaco no se asoció significativamente con CSS. Kaye et al. [34] encontró que el uso de estatinas durante más de 3 meses no se asoció significativamente con el CRC. Sugerimos que el uso de estatinas durante tres meses puede no ser suficiente para detectar diferencias, y las diferentes estatinas pueden influir en el pronóstico. Estudios anteriores no han encontrado que el uso de estatinas diferentes impactos CRC riesgo [26], pero se necesitan estudios adicionales.
En cuarto lugar, los estudios incluidos fueron principalmente de observación y podrían haber sido afectados por el sesgo de selección. El sesgo de publicación también puede ser inevitable en el metanálisis debido a que algunos estudios con insignificante [35] resultados o resultados negativos son poco probable que sea publicada. Aunque se detectó la simetría en los gráficos de embudo de la prueba de Egger en nuestro estudio, como consecuencia del número limitado de estudios incluidos, no confirmamos si existía un sesgo de publicación en el metanálisis actual. Por lo tanto, un control inadecuado de los factores de confusión podría haber dado lugar a una exageración o subestimación de las estimaciones de los beneficios de supervivencia.
Este estudio tiene varios puntos fuertes. En primer lugar, todos los estudios anteriores se centraron en la relación entre el uso de estatinas y el riesgo de CCR [36, 37]. Nuestro estudio es el primer meta-análisis con una muestra de gran tamaño de más de 75.000 pacientes que evalúan la relación entre el uso de estatinas y el pronóstico CRC que proporciona la energía adecuada para detectar diferencias en la mortalidad atribuida al uso de estatinas y el pronóstico del CCR. En segundo lugar, se utilizó una estrategia de búsqueda exhaustiva y reproducible para recuperar toda la literatura relevante en las bases de datos PubMed y Embase. En tercer lugar, se realizó un análisis de sensibilidad de la asociación entre el uso de estatinas después del diagnóstico para el sistema operativo, y los resultados fueron robustos. Además, se resumieron los datos de supervivencia de los modelos de riesgo proporcional de Cox multivariado, lo que redujo en gran medida la influencia del sesgo de confusión.
En resumen, nuestros resultados sobre la base de este meta-análisis demuestran que el uso de estatinas antes y después del diagnóstico CRC se asocia con una mejor SG y la supervivencia CRC-específica en pacientes con CCR. El CSS mejorado con el uso de estatinas persiste en pacientes con cáncer de recto. Grandes, prospectivos y ensayos aleatorios deben llevarse a cabo para investigar la asociación entre los efectos de la dosis de estatinas y el tipo sobre la supervivencia CRC.
Apoyo a la Información
S1 Archivo. Frases de búsqueda para: a) Pubmed, y b) Embase
doi:. 10.1371 /journal.pone.0126944.s001 gratis (DOCX)
S1 tabla. Evaluación de la calidad de los estudios incluidos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0126944.s002 gratis (DOCX)
S1 Lista de verificación. Lista de verificación de PRISMA
doi:. 10.1371 /journal.pone.0126944.s003 gratis (DOC)