Extracto
Antecedentes
Este estudio tuvo como objetivo investigar la relación entre el uso de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y el riesgo subsiguiente de neumonía en pacientes con cáncer de próstata (PC) mediante un conjunto de datos basado en la población.
Métodos
Se obtuvieron los datos a partir de Taiwán longitudinal del Seguro de Salud Base de datos de 2000. Nos incluido 2.064 PC en este estudio. De los pacientes incluidos en la muestra de PC, 1.207 recibieron tratamiento con agonistas de la GnRH. Hemos rastreado de forma individual a cada paciente PC por un período de 1 año para identificar a aquellos que fueron hospitalizados con neumonía. Se realizó una regresión de riesgos proporcionales de Cox para estudiar la asociación entre el uso de agonistas de la GnRH y el riesgo de neumonía durante el período de seguimiento de 1 año.
Resultados
Las tasas de incidencia de neumonía durante el período de seguimiento de 1 año fueron (95% intervalo de confianza (IC): 1.89~9.64) 4,35 por personas-100 y 2,14 (IC del 95%: 1.31~3.32) por 100 personas-año en los pacientes que recibieron y PC aquellos que no recibieron el tratamiento con agonistas de la GnRH, respectivamente. La prueba de log-rank sugirió que había una diferencia significativa en la tasa de supervivencia libre de la neumonía de 1 año entre los pacientes de PC que recibieron y los que no recibieron el tratamiento con agonistas de la GnRH (
p Hotel & lt; 0,002). Después de ajustar por edad, ingresos mensuales, y la puntuación de Charlson índice de comorbilidades, los pacientes con CP que recibieron el tratamiento con agonistas de GnRH tenían más probabilidades de haber sido hospitalizado por neumonía durante el período de seguimiento de 1 año de los pacientes con CP que no recibieron tratamiento con agonistas de la GnRH (razón de riesgo: 1,92; IC del 95%: 1.10~3.36)
Conclusiones
PC pacientes que recibieron el tratamiento con agonistas de GnRH tenían un mayor riesgo de neumonía
Visto: Chung SD, Liu SP, Lin HC, Wang LH (2014) mayor riesgo de neumonía en pacientes tratados con hormona liberadora de gonadotropina agonistas para el cáncer de próstata. PLoS ONE 9 (6): e101254. doi: 10.1371 /journal.pone.0101254
Editor: Chih-Pin Chuu, Institutos Nacionales de Investigación en Salud, Taiwán
Recibido: Abril 1, 2014; Aceptado: 4 Junio 2014; Publicado: 27 Junio 2014
Derechos de Autor © 2014 Chung et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Este estudio se basa en datos secundarios identificados des-de la LHID2000 publicado por el Instituto de Investigación de Salud Nacional de Taiwán (INDH) y sin restricciones para fines de investigación. El LHID2000, que estaba abierto a los investigadores, estaba disponible de la INDH (http://nhird.nhri.org.tw/date_01.html). Los investigadores podrían enviar solicitudes al INDH para el acceso a los datos de LHID2000
Financiación:.. Los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existen intereses en competencia .
Introducción
el cáncer de próstata (PC) fue el segundo tipo de cáncer más frecuentemente diagnosticado y la sexta causa principal de muerte por cáncer en los hombres en todo el mundo en el año 2011 [1]. En Europa en 2012, fue la tercera cáncer más diagnosticado después de los cánceres de mama y colorrectal, con 417.000 casos [2]. PC puede causar dolor, dificultad para orinar, problemas durante las relaciones sexuales y la disfunción eréctil [3]. La terapia de privación de andrógenos (ADT), incluyendo una orquiectomía, los estrógenos, la hormona luteinizante hormona liberadora (LHRH), antiandrógenos y agonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y antagonistas, es el tratamiento estándar para PC [4]. En particular, los agonistas de GnRH son el medio más difundido para el tratamiento de la PC.
Los agonistas de GnRH inducen hipogonadismo y suero disminución reversibles niveles de andrógenos, incluyendo los niveles de dihidrotestosterona (DHT) y testosterona [5]. Varios estudios indican que las hormonas esteroides sexuales participan en la comunicación entre los microorganismos y los anfitriones de mamíferos [6]. Efectos de las hormonas esteroides sexuales en enfermedades producidas por bacterias dependen de las especies infecciosas y los niveles hormonales. En general, los machos de muchas especies son más susceptibles que las mujeres a las infecciones causadas por parásitos, hongos, bacterias y virus. Una de las principales causas de las diferencias de sexo en la infección son las diferencias en las interacciones endocrino-inmunológico [7]. Andrógenos mantiene una expresión reducida de los elementos clave para la inmunidad innata y disminuye la capacidad antibacteriana. En un estudio en animales, Quintar et al. encontrado un aumento dependiente del tiempo en sustancia antibacteriana beta-defensinas (RBD-1) y proteína surfactante D (SP-D) durante días 3~7 después de una orquidectomía [8]. Sin embargo, los agonistas de GnRH necesitan ser utilizados a largo plazo para el tratamiento PC. Aún no se sabe si el uso a largo plazo de agonistas de GnRH aumenta el consiguiente riesgo de infección. De acuerdo con nuestro conocimiento, ningún estudio anterior ha intentado evaluar el efecto de la utilización de agonistas de la GnRH en el riesgo de infección. Por lo tanto, con el fin de llenar este vacío en nuestro conocimiento, hemos examinado la relación entre el uso de agonistas de la GnRH y el posterior riesgo de neumonía en pacientes con PC utilizando un conjunto de datos basado en la población de Taiwán y un diseño de cohorte retrospectivo.
Métodos
Base de datos
Este estudio de cohorte retrospectivo se utilizaron datos procedentes de la Base de datos longitudinal de Seguros de Salud (LHID2000). El LHID2000, compilado por el Instituto Nacional de Salud de Taiwán Investigación (INDH), incluye datos de reclamaciones médicas y los archivos de registro de 1.000.000 individuos muestreados al azar de todos los inscritos en el programa de Taiwan Seguro Nacional de Salud (SNS) en 2000 (
n
= 23.72 millones de dólares). El LHID2000, que estaba abierto a los investigadores en Taiwán, estaba disponible de la INDH (http://nhird.nhri.org.tw/date_01.html). Este estudio se basa en datos secundarios identificados des-de la LHID2000 dado a conocer por la INDH sin restricciones para fines de investigación. Cientos de investigadores han utilizado esta base de datos para realizar y publicar estudios [9]. El LHID2000 proporciona una excelente oportunidad para los investigadores rastrear el uso de todos los servicios médicos para estos 1.000.000 beneficiarios desde el inicio del programa de SNS en 1995. Este estudio fue exentos de revisión a fondo por la Junta de Revisión Institucional ya que el LHID2000 consiste en no identificable secundaria los datos divulgados al público con fines de investigación.
Estudio Muestra
en primer lugar, seleccionaron todos los pacientes que nunca habían recibido un diagnóstico principal por primera vez de la PC (código ICD-9-CM 185, malignas neoplasia de próstata) en una visita de atención ambulatoria (incluyendo consultas externas de los hospitales y clínicas) o durante la hospitalización del 1 enero 2001 a 31 diciembre 2010 (
n
= 2,136). Se excluyeron los pacientes menores de 40 años, debido a la muy baja prevalencia de PC en este grupo de edad (
n
= 63). Se excluyeron los pacientes que recibieron más de una orquiectomía durante el período de seguimiento de 1 año (
n
= 9). Como resultado, los pacientes 2064 PC se incluyeron en este estudio. De los pacientes incluidos en la muestra de PC, 1207 (58,5%) recibieron tratamiento con agonistas de la GnRH durante más de 1 mes después de la fecha índice. Para los pacientes de PC que no recibieron agonistas de la GnRH, se asignó la fecha de recepción de su diagnóstico PC por primera vez como el índice de la fecha. Sin embargo, para los pacientes de PC que recibieron el tratamiento con agonistas de la GnRH, se definió la primera visita de atención ambulatoria para el tratamiento con agonistas de la GnRH como la fecha índice.
En este estudio, hemos seguido de forma individual a cada paciente para un PC de 1 año periodo para identificar aquellos que fueron hospitalizados con un diagnóstico de ingreso principal de la neumonía (códigos ICD-9-CM 480~483.8, 485~486, y 487,0), a partir de su fecha índice. Este estudio también censurado casos si las personas murieron por causas no neumonía durante el período de seguimiento de 1 año (124 pacientes murieron, incluyendo 96 que recibieron el tratamiento con agonistas de la GnRH y 28 que no lo hicieron).
Análisis Estadístico
Se utilizó el paquete estadístico SAS (SAS Institute, Cary, NC) para llevar a cabo todos los análisis estadísticos. Se realizó Pearson χ
2 y
t
: pruebas para comparar las diferencias entre los pacientes con CP que recibieron y los que no recibieron el tratamiento con agonistas de la GnRH, en términos de características sociodemográficas (edad, ingresos mensuales, y el el nivel de urbanización y la ubicación geográfica de residencia del paciente, es decir, en el norte, centro, oriente y sur de Taiwan). Estas condiciones sólo se contaron si se produjeron o bien durante la hospitalización o en dos o más reclamaciones de atención ambulatoria codificados 6 meses antes y después de que el índice de consulta de atención ambulatoria.
También calculó la tasa de supervivencia libre de la neumonía de 1 año utilizando el método de Kaplan-Meier, y se utilizó la prueba de log-rank para investigar el riesgo de neumonía en los pacientes que recibieron y los que no recibieron el tratamiento con agonistas de la GnRH. Además, realizó una regresión de riesgos proporcionales de Cox, la censura de los casos, si las personas murieron por causas no neumonía durante el período de seguimiento de 1 año y ajustando por las características sociodemográficas y la puntuación de Charlson índice de comorbilidades (CCI), con el fin de explorar la relación entre la el uso de agonistas de GnRH y el riesgo de la neumonía durante el período de seguimiento de 1 año. Se utilizó un
p
dos caras valor de 0,05 para determinar la significación en este estudio.
Resultados
La distribución de las características demográficas y la puntuación de CCI para los pacientes incluidos en la muestra se presentan en la Tabla 1. Hubo una diferencia estadísticamente significativa en la edad media (74,2 frente a 71,9 años,
p Hotel & lt; 0,001) y el ingreso mensual (
p Hotel & lt; 0,001) entre los pacientes con CP que hizo y los que no recibieron el tratamiento con agonistas de la GnRH. Además, había una diferencia estadísticamente significativa en la distribución de las puntuaciones de CCI entre estos dos grupos. Los pacientes que recibieron el tratamiento con agonistas de la GnRH eran más propensos a tener una puntuación de CCI ≥4 que los pacientes que no recibieron el tratamiento con agonistas de la GnRH (
p Hotel & lt; 0,001). Sin embargo, no hubo diferencias significativas en el nivel de urbanización, la ubicación geográfica, la diabetes, la hipertensión y la enfermedad coronaria entre los pacientes de PC que recibieron y los que no recibieron el tratamiento con agonistas de la GnRH.
Tabla 2 muestra la incidencia de neumonía durante el período de seguimiento de 1 año entre los pacientes que recibieron y los que no recibieron el tratamiento con agonistas de la GnRH. En la muestra total de 2064 pacientes con CP, la tasa de incidencia de neumonía durante el período de seguimiento de 1 año fue de 3,65 (intervalo de confianza del 95% (IC): 2.88~4.56) por 100 años-persona. Las tasas de incidencia de neumonía durante el período de seguimiento de 1 año fueron 4,35 (IC del 95%: 1.89~9.64) por personas-100 y 2,14 (IC del 95%: 1.31~3.32) por 100 personas-año en los pacientes que hicieron PC y los que no recibieron el tratamiento con agonistas de la GnRH, respectivamente. Por otra parte, la prueba de log-rank sugirió que había una diferencia significativa en la tasa de supervivencia libre de la neumonía de 1 año entre los pacientes de PC que recibieron y los que no recibieron el tratamiento con agonistas de la GnRH (
p Hotel & lt; 0,002 ).
la Tabla 2 también muestra el crudo y los cocientes de riesgos (CR) ajustados por neumonía entre los pacientes de PC que recibieron y los que no recibieron el tratamiento con agonistas de la GnRH. La regresión de riesgos proporcionales de Cox mostró que la HR de la neumonía en los pacientes de PC que recibieron el tratamiento con agonistas de la GnRH durante el período de seguimiento de 1 año fue de 2,23 (IC del 95%: 1.30~3.82) en comparación con los pacientes con CP que no recibieron tratamiento con los agonistas de GnRH después de censurar los casos que murieron de causas no neumonía durante el período de seguimiento de 1 año. Además, después de la censura de los casos que murieron de causas no neumonía y ajustar por edad, ingresos mensuales, y la puntuación de CCI, los pacientes con CP que recibieron el tratamiento con agonistas de GnRH tenían más probabilidades de haber sido hospitalizados para el tratamiento de la neumonía durante el seguimiento de 1 año -up periodo de pacientes con CP que no recibieron el tratamiento con agonistas de GnRH (HR: 1,92 IC del 95%: 1.10~3.36).
Discusión
a nuestro entender este es el primer estudio que informan de que hay una relación significativa entre el uso de agonistas de GnRH y un mayor riesgo de neumonía en pacientes con PC. La regresión de riesgos proporcionales de Cox mostró que la HR ajustada de neumonía durante el período de seguimiento de 1 año para los pacientes de PC que recibieron el tratamiento con agonistas de GnRH fue 2,23 (IC del 95%: 1.30~3.82) en comparación con los pacientes con CP que no recibieron tratamiento con agonistas de la GnRH.
proponemos cuatro posibles explicaciones para la asociación detectada en este estudio. En primer lugar, los agonistas de GnRH inducen hipogonadismo reversible y disminuyen los niveles séricos de andrógenos. Una deficiencia de andrógenos puede inducir cambios morfológicos y bioquímicos en los pulmones. En los estudios realizados por Ojeda et al. [10], [11] hallaron cambios morfológicos significativos en el parénquima pulmonar en ratas castrados quirúrgicamente comparación con los controles, similar a la observada en el enfisema de pulmón humano. El uso de microscopía de luz, el tejido intersticial hipertrófica evidente fue debido al aumento del número de fibras conectivas y la invasión macrofágica. supresión de andrógenos por métodos quirúrgicos o farmacológicos provoca alteraciones significativas en la composición química de las membranas celulares y agentes tensioactivos pulmonares. En segundo lugar, los andrógenos induce alteraciones en la sensibilidad a los antibióticos y el crecimiento microbiano en Plotkin et al. 'S estudio [12]. La exposición a la testosterona y DHT se tradujo en un aumento de ocho veces en
P. aeruginosa
la susceptibilidad a la tobramicina y también se ralentizó significativamente su crecimiento. En tercer lugar, en una condición con deficiencia de andrógenos, las composiciones de la microflora gastrointestinal pueden cambiar a los principales representantes de la flora patógena. Kosyreva demostró alterados composiciones cualitativas y cuantitativas de la microflora colónica luminal en día 52 después de la castración quirúrgica en ratas Wistar, que se acompaña de un aumento en el número de bacterias oportunistas [13]. Por último, de andrógenos puede aumentar la producción de neutrófilos. Chuang et al. los recuentos de células de sangre de 33 pacientes con cáncer de próstata avanzado antes y después de la terapia de castración quirúrgica [14]. Los resultados mostraron que la cuenta diferencial de neutrófilos estos pacientes moderadamente PC disminuyeron después de la terapia de la castración quirúrgica. Además, también demostraron que andrógeno exógeno puede restaurar el recuento de neutrófilos en ratones castrados. Por las razones anteriores, podemos predecir que los pacientes que reciben agonistas de la GnRH de PC tendrán un mayor riesgo de infección debido a una condición con deficiencia de andrógenos.
Este estudio tiene varias ventajas notables. En primer lugar, la gran base de datos es probable que sea representativa de la población nacional y ofrecía una buena oportunidad para explorar la asociación entre los agonistas de GnRH y la neumonía. En segundo lugar, tomamos los posibles factores de riesgo de neumonía en cuenta en los modelos de regresión. Estos incluyeron la edad, el ingreso mensual, el nivel de urbanización y la ubicación geográfica de residencia del paciente, y de la ICC. Por último, se evaluaron las causas de hospitalización de los pacientes con CP. De censurar los casos que murieron de causas no neumonía y ajustar por edad, ingresos mensuales, y la puntuación de CCI, se encontró que los pacientes con CP que recibieron el tratamiento con agonistas de la GnRH son más propensos a ser hospitalizados para el tratamiento de la neumonía durante el seguimiento de 1 año periodo -hasta que los pacientes de PC que no recibieron el tratamiento con agonistas de la GnRH. Según reiterada indica que los pacientes que reciben agonistas de la GnRH de PC pueden tener un mayor riesgo de neumonía.
Este estudio tiene varias limitaciones que merecen ser destacadas. En primer lugar, porque se identificaron pacientes con neumonía reciben agonistas de GnRH después de la fecha índice de la LHID2000, los datos no nos permiten conocer las bacterias patógenas en la sangre o las diferencias en la gravedad de la neumonía del paciente. Por lo tanto, no hemos podido evaluar lo patógeno indujo la neumonía. En segundo lugar, los datos LHID2000 no proporcionan ninguna información sobre el índice de masa corporal de los pacientes, hábitos, consumo de alcohol, actividad física, estado de la enfermedad, el momento de la GnRH, o sin prescripción usar fumar. Por lo tanto, no hemos podido evaluar el impacto de estos factores sobre la neumonía. En tercer lugar, nuestros resultados muestran que los pacientes que recibieron el tratamiento con agonistas de la GnRH eran más propensos a tener una puntuación de CCI ≥4 que los pacientes que no recibieron el tratamiento con agonistas de la GnRH. Dado que la neumonía es común entre los pacientes más bajas con alta comorbilidad condición, la causalidad de ADT y la neumonía no se puede establecer fácilmente en el presente estudio.
A partir de este estudio, nuestros resultados indican que los pacientes que reciben tratamiento de PC con agonistas de GnRH pueden tienen un mayor riesgo de neumonía después de ajustar por trastornos médicos comórbidos. Aunque el mecanismo de la presente hallazgo todavía no está claro, los médicos deben ser conscientes de esta asociación cuando prescriben los agonistas de GnRH en el ámbito clínico. Se recomienda realizar más estudios para confirmar nuestros hallazgos y explorar el mecanismo patológico subyacente.