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PLOS ONE: Seguimiento de la generación de trombina después de la cirugía del cáncer de próstata: Global Test de aumento Hypercoagulability


Extracto

Estudios recientes proporcionado pruebas de que la evaluación de la generación de trombina identifica a los pacientes en riesgo trombótico. La generación de trombina tiene un papel central en el control de la hemorragia y la oclusión vascular y su medición ofrece nuevas métricas de estos procesos que proporcionan la evaluación satisfactoria de la capacidad y la respuesta a la terapia anticoagulante hemostático de un individuo. El objetivo del estudio es evaluar una nueva medida de hipercoagulabilidad que predispone a la enfermedad tromboembólica venosa en el postoperatorio después de la prostatectomía radical. Pre-(día-1) y postoperatoria (1 hora, día 6, el mes 1 y 10) muestras de sangre de 24 pacientes fueron probados para la generación de trombina en plasma (trombina pico), hematología rutinaria y hemostasia. Los pacientes recibieron heparina de bajo peso molecular para la trombosis. los niveles de trombina máximas fueron mayores en los pacientes en comparación con los controles al inicio del estudio (p & lt; 0,001), y aún más elevados en el período postoperatorio temprano (p & lt; 0,001). Ya anestesia general y el índice de masa corporal elevado se asociaron con un aumento de la generación de trombina después de la cirugía (p = 0,024 y p = 0,040). D dímero y los niveles de fibrinógeno fueron más altos después de la prostatectomía radical (p = 0,001 y p & lt; 0,001). pruebas de coagulación convencionales permanecieron dentro del rango de referencia. Nuestro estudio ha contribuido al conocimiento del estado de hipercoagulabilidad en pacientes con cáncer sometidos a cirugía pélvica y reveló el curso de la generación de trombina después de la prostatectomía radical. Si bien no es sorprendente que la generación de trombina aumenta después de trauma del tejido, una nueva evaluación de esta condición durante el período postoperatorio llevaría urólogos a un consenso internacional y bien apoyado con respecto a la tromboprofilaxis con el fin de proporcionar un mejor resultado clínico. Teniendo en cuenta la evaluación de rutina de la actividad procoagulante y que se extiende terapia anticoagulante profiláctica en consecuencia puede prevenir potencialmente eventos trombóticos finales

Visto:. Benyo M, Flasko T, Molnar Z, Kerényi A, Batta Z, Jozsa T, et al. (2012) Seguimiento de la generación de trombina después de la cirugía del cáncer de próstata: Prueba Global para el aumento de hipercoagulabilidad. PLoS ONE 7 (12): e51299. doi: 10.1371 /journal.pone.0051299

Editor: Pal Bela Szecsi, Hospital Universitario de Gentofte, Dinamarca

Recibido: 30 Julio, 2012; Aceptado: 31 Octubre 2012; Publicado: December 7, 2012

Derechos de Autor © 2012 Benyo et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Este trabajo fue apoyado por OTKA K62317, OTKA-NKTH NI 69238 (http://www.otka.hu/index.php?akt_menu=991&set_lang=991), y por la Asociación húngara de Urología (http: //esru.uroweb .org /países-pages /Hungría /). El trabajo de Kerényi es apoyado por la Beca János Bolyai de Investigación de la Academia de Ciencias de Hungría (http://mta.hu/english/). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

en todo el mundo el 52% de los pacientes hospitalizados son considerados de riesgo de eventos trombóticos incluyendo trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP), que fueron adjudicadas como la causa más común de muerte por cáncer después de la cirugía pélvica - como prostatectomía radical (PR) - de acuerdo con un estudio observacional prospectivo [1]. La mayoría de las tasas actuales de la serie RP informe de complicaciones tromboembólicas que van desde 0,8% a 6,2% (con el uso de diferentes medidas profilácticas), por lo que no hay duda de que la PR conlleva un riesgo significativo de tromboembolismo venoso potencialmente fatal (TEV) [2]. Directrices fueron compuestos para prevenir eventos trombóticos, pero la evaluación del riesgo y la profilaxis después de la prostatectomía radical es aún objeto de debate [3], [4].

La hipercoagulabilidad identifica el desequilibrio de la cascada de coagulación hacia la condición procoagulante debido a una activación excesiva de las enzimas de la coagulación sin signos clínicos de trombosis. Las pruebas de coagulación se utilizan para detectar la presencia de alteraciones de la hemostasia y para monitorizar el tratamiento. Hipercoagulabilidad se asocia con frecuencia con los cambios en el tiempo de protrombina (PT), que se activa el tiempo de tromboplastina parcial (APTT), tiempo de trombina (TT) y los niveles de fibrinógeno (FNG). Dímero D es otra prueba bien definida para indicar la hipercoagulabilidad y hiperfibrinolisis. Aunque la especificidad del dímero D para la TVP o PE es pobre, debido a la fibrina producida en el cáncer, la inflamación, la infección y necrosis también, todavía es una prueba inicial ampliamente utilizado [5].

Los ensayos recientes de medición de la generación de trombina mediante el ensayo de sustrato fluorescente demostró que este es un método adecuado para la estimación del riesgo de eventos trombóticos en condiciones de manipulación de la muestra y de laboratorio adecuados [6], [7], [8], [9]. la generación de trombina pico basal elevada se asoció con un aumento del riesgo del 74% de TEV publicado en los datos prospectivos LITE [10]. Este método mide la cantidad de trombina formada tras la recalcificación de plasma con citrato y por la iniciación de la reacción en cascada mediante la adición de activadores exógenos como el factor humano recombinante tisular (TF) y fosfolípidos [8].

En el presente estudio, se evaluó el grado de hipercoagulabilidad mediante la medición de la capacidad de generación de trombina en plasma en el período postoperatorio temprano y tarde después de la prostatectomía radical, utilizando el kit disponible en el mercado. A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer estudio para evaluar el curso de la hipercoagulabilidad en pacientes con cáncer sometidos a cirugía pélvica mayor.

Materiales y Métodos

En nuestro estudio prospectivo, 24 pacientes con se seleccionó la histología demostrado cáncer de próstata localizado (media 61 años, rango 50-70 años), y seguido después de la prostatectomía radical laparoscópica. Los pacientes con cualquier medicación anticoagulante o de alguna condición médica que puedan afectar a la evaluación de la coagulación, como la enfermedad crónica grave cardiovascular, insuficiencia hepática o renal avanzada, eventos trombóticos anteriores y cualquier otro tipo de tumor maligno o tratamiento previo de cáncer de próstata fueron excluidos del estudio. Para la comparación de los 20 años de sexo masculino controles pareados (media 60 años, rango 42-76 años) sin cáncer de próstata y con los mismos criterios de exclusión que para los pacientes fueron reclutados en el servicio de urología ambulatorio. El cáncer de próstata fue excluido por los siguientes criterios de inclusión: Específica nivel total de antígeno prostático (APEt) & lt; 1,5 ng /ml, el examen digital de la próstata negativo. Los controles no se sometieron a cualquier intervención quirúrgica, que eran voluntarios sanos de la edad del grupo de estudio o los hombres que buscan para el tratamiento de disuria leve. escrito el consentimiento informado se obtuvo de cada participante. El comité de ética local de la Universidad de Debrecen (Debrecen, Hungría) aprobó el protocolo de estudio.
La heparina de bajo peso molecular administración
(HBPM) se inició (40 mg o 4000 UI anti-Xa /día) un día antes a la intervención quirúrgica y se continuó durante 5 semanas después del procedimiento laparoscópico de acuerdo con las directrices de la American Urological Association (AUA) [4]. Los pacientes fueron movilizados en el primer día del postoperatorio.

Se recogió sangre de la vena antecubital en los tubos Vacutainer apropiados (Beckton-Dickinson, NJ EE.UU.) 1 día antes, en 1 hora, 6 días, 1 y 10 meses después de la prostatectomía radical. El muestreo se realizó al menos 12 horas después de la administración de HBPM para obtener plasma libre de heparina de pacientes bajo terapia. PT, APTT, TT, FNG por el método y d Clauss dímero se determinó mediante un coagulómetro automatizado (BCS-XP, Siemens, Alemania), utilizando Innovin, Pathromtin SL (Siemens, Alemania), el tiempo de trombina y el reactivo de fibrinógeno, (Labexpert Ltd, Debrecen , Hungría), y Innovance d dímero (Siemens, Alemania), respectivamente. Medición de la actividad antitrombina (AT) (Innovance AT, Siemens, Alemania) y los niveles de HBPM (Berichrom heparina, Siemens) se realizó mediante el uso de factor Xa y su sustrato cromogénico. los parámetros hematológicos, tales como células rojas de la sangre (RBC), glóbulos blancos (WBC) y recuento de plaquetas (PLT) se midieron usando un analizador de hematología XE-2100D (Sysmex, Japón). nivel de PSA a partir de suero se determinó sobre Analytics modulares E170 usando el reactivo de PSA total (Roche Diagnostics, Alemania).

Para el ensayo de generación de trombina (TGA) con citrato muestras de sangre se centrifugaron a 20 ° C durante 15 minutos a 3200 g una hora después de la punción venosa. Se separó el plasma en un nuevo tubo y se centrifugó de nuevo (3200 g, 10 min), las alícuotas del sobrenadante se almacenaron a -70 ° C. El análisis se realizó en tres semanas. partes alícuotas individuales se descongelaron en un baño de agua a 37 ° por la inclinación durante 15 minutos, se mezcló en vórtex durante 5 segundos y se tomaron muestras inmediatamente en negro placas de 96 pocillos (Greiner GmbH, Alemania). TGA se llevaron a cabo utilizando el kit de Technothrombin® TGA con sustrato fluorescente (1 mM que contenía CaCl 15 mM
2) y el reactivo C (baja concentración de micelas de fosfolípidos y el factor tisular humano recombinante 50 pM), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Reactivo C se diluyó diez veces en la reacción. Los reactivos y el lector con la placa se precalentaron a 37 ° C. La reacción enzimática se detectó con un lector de BIOTEK FLx800. Los resultados se evaluaron con el software KC4 TGA. Todo el kit TGA, el lector y el software fueron adquiridos de Technoclone GmbH, Austria |
Para el análisis estadístico de los pacientes se dividieron en subgrupos de acuerdo a lo siguiente:. Estadio tumoral (PT2, n = 19; PT3, n = 5) linfadenectomía adicional (n = 12); tiempo narcosis (≥230 min, n = 12 y ≥230 min, n = 12); índice de masa corporal (IMC, ≤25, n = 8 y ≥25, n = 14). datos preoperatorios se compararon con los controles y los resultados de las muestras postoperatorias se compararon con los preoperatorios (día-1). Las pruebas estadísticas se realizaron utilizando GraphPad Prism versión 5.00 para Windows (GraphPad Software, San Diego CA, www.graphpad.com). Los valores de p se calcularon de acuerdo con el reparto de la serie de datos dada, con los resultados de pruebas de normalidad D'Agostino-Pearson y Shapiro-Wilk y la opción de pelar: es decir, "los resultados preoperatorios" a los "resultados de los controles" no emparejado con prueba de la t (con corrección de Welch o la prueba de Mann-Whitney); "Los resultados postoperatorios" a los "resultados preoperatorios" con la prueba t pareada (y prueba de Wilcoxon). De acuerdo con la distribución de Gauss se utilizó Pearson o Spearman prueba durante el análisis de correlación en relación con los niveles del FNG, tiempos de coagulación convencionales y parámetros TGA. P & lt; 0,05 se considera estadísticamente significativo

Resultados

Sobre la base de los valores preoperatorios de PSA (media: 8 ng /ml) y la histología de las muestras de biopsia de próstata, la prostatectomía radical se combinó con. linfadenectomía regional en 12 de los 24 casos. El tiempo medio de la narcosis fue de 233 minutos (rango 140-335). La media de la pérdida de sangre fue de 314 ml (rango 50-700) que se correlaciona con los cambios en los niveles de glóbulos rojos. No hay graves complicaciones intra o postoperatorias.

Los exámenes histológicos revelaron cáncer de próstata en etapas entre pT2a y pT3b en un caso con una sola metástasis de ganglios linfáticos (Gleason 5-9). El valor de la mediana de PSA se redujo hasta el límite de detección. La terapia de irradiación de salvamento y la terapia hormonal 6 meses se les da a los 2 pacientes del 6
ª semana postoperatoria. Sin recaída de la malignidad se experimentó en cualquier paciente en los primeros diez meses del postoperatorio. Ochenta y tres por ciento (20/24) de la población estudiada fue continente, y el 42% (10/24) de los pacientes tenían erección con o sin medicación. No se presentaron complicaciones trombóticas se produjeron durante el período de observación.

seguimiento de los resultados detallados de laboratorio de los 24 pacientes se resumen en la Tabla 1 y Tabla 2.

recuentos de células blancas de la sangre se elevan de una hora después de la operación y se normalizó después. Los recuentos de plaquetas fueron los más altos en el sexto día postoperatorio y bajaron después. El tiempo de protrombina y el TT se prolongaron en las muestras postoperatorias de una hora y luego se volvieron de nuevo al valor preoperatorio. El tiempo de tromboplastina parcial antes de la operación se prolongó en comparación con los controles y se acorta después de la operación. pruebas de coagulación convencionales se mantuvieron en el rango de referencia después de la intervención quirúrgica. Los rangos de referencia en nuestro laboratorio son: PT: 07.05 a 12.08, TTPA: 26,5-37,7 y TT: 15,4-23,4 [seg]. Los niveles de fibrinógeno disminuyeron en primer lugar, a continuación, se duplicaron y disminuyeron casi al valor preoperatorio en un mes. nivel de dímero D fue alta en una hora después de la operación, elevó aún más por el sexto día y se normalizó después.

La generación de trombina se mide mediante TGA se evaluó mediante la concentración pico de trombina (nM), la área bajo la curva (AUC), la fase de retardo, el tiempo de pico y el índice de velocidad (V-índice; Tabla 2. y la Figura). La reacción fue provocada por el factor tisular 17:00 en todas las mediciones. En comparación con los controles, pico de trombina y AUC fueron elevados en muestras preoperatorias de los pacientes, mientras que los otros parámetros de la generación de trombina se mantuvieron sin cambios. Los niveles pico de trombina se elevan aún más en el período postoperatorio temprano, alcanzando un máximo en el sexto día, al igual que las AUC, y normalizado por el final del primer mes. Las diferencias significativas en el índice de fase de retardo, tiempo de pico y la velocidad se observaron en las muestras de una hora postoperatorias. Ninguno de los parámetros TGA correlacionados con los cambios en los niveles de fibrinógeno, excepto AUC en el sexto día (p = 0,0038, de correlación de Pearson). Se encontró correlación entre los tiempos de coagulación convencionales y los cambios en los parámetros de generación de trombina, a excepción de PT y TT en el sexto día, donde la correlación con la fase de latencia fue significativa

Etiquetas de importancia: * p & lt; 0,05. , ** p & lt; 0,01, *** p & lt;. 0.001

Disminución (AT) los niveles de antitrombina pueden aumentar la generación de trombina por tanto, evaluamos sus cambios en las muestras de estudio. En comparación con la línea de base, AT-niveles se reducirá en un hora después de la operación, que sin embargo no fue significativa. Dado que los pacientes habían estado bajo tratamiento con HBPM profiláctica y la presencia de HBPM en el plasma se espera que disminuya el nivel de trombina pico y el AUC, el efecto inhibidor de la HBPM en FXa (aFXa activitiy) en las muestras de plasma se midió y se encontró que por debajo del límite de la detección en cada una de las muestras (Tabla 2).

los datos de los pacientes se analizó de forma retrospectiva para la correlación entre los diferentes parámetros clínicos y niveles de trombina pico. Ni el estadio patológico del tumor (PT) ni la linfadenectomía adicional alteró significativamente los resultados de TGA. narcosis ya dio lugar a un aumento de los niveles de trombina máximas en la primera muestra postoperatoria (p = 0,024, prueba de la t no apareado con corrección de Welch). Basales niveles pico en plasma de trombina de pacientes con índice de masa corporal elevada (IMC & gt; 25) fueron similares a los pacientes un IMC normal, se encontró sin embargo, una diferencia significativa en el sexto día del postoperatorio (p = 0,011, prueba de Mann Whitney)

Discusión

el objetivo del presente estudio fue evaluar los cambios en el estado de hipercoagulabilidad después de la prostatectomía radical mediante ensayo de generación de trombina. Esta medida proporciona nuevas métricas de control de la hemorragia y oclusión vascular, y permite la evaluación satisfactoria de la capacidad y la respuesta a la terapia anticoagulante [11] hemostático de un individuo, [12].

Los resultados de nuestras pruebas de la generación de trombina mostraron cambios notables después de la prostatectomía radical. Se encontró una diferencia aún más significativa en la generación de trombina entre el grupo de pacientes preoperatorios y el grupo control sano. Cuando se compara con los controles, la generación de trombina de referencia y AUC fueron mayores en los pacientes con cáncer que hallazgo podría ser debido a una variedad de causas tales como la presencia de células tumorales, de micropartículas y factor tisular [13]. El factor tisular y micropartículas altamente mejorar la actividad procoagulante y por lo tanto influyen en los parámetros de generación de trombina [14], [15]. La diferencia de los parámetros de TGA entre los controles y los valores preoperatorios de la población de estudio reveló aumento de la actividad procoagulante, que fueron estimulados además por la intervención quirúrgica. El efecto de la operación desapareció al final de la primera meses del postoperatorio. Esto apoya los hallazgos de otros estudios que el período de alto riesgo después de la cirugía pélvica radical termina antes del primer mes [3]. La diferencia en comparación con el grupo de control desapareció sólo por el cheque 10 meses. Los niveles elevados de TG línea de base indican la posible actividad procogulant maligno del cáncer de próstata, que se amplifica por la intervención quirúrgica.

Butenas et al confirmó que la protrombina y en niveles son factores dominantes que influyen en la generación de trombina cuando un sintético " sistema de plasma "se complementó con factores II, X, XI, IX, VII, VIII y V, proteínas C y S, AT y factor tisular inhibidor de la vía [16]. Una disminución del 50% de AT aumentó la producción de trombina a partir de 104% a 196%. Sin embargo, como la disminución de AT en nuestras muestras fue inferior al 10% y todos los niveles se mantuvo dentro del intervalo de referencia (80 a 120%), esto no puede explicar la notable incremento en la generación de trombina visto en nuestro estudio.

los cambios en los recuentos de glóbulos blancos revelan la reacción inmunológica aguda al trauma del tejido, con una compensación temprana. El recuento de plaquetas y pruebas de coagulación convencionales variaron un poco, pero todos se mantuvieron dentro de los rangos de referencia, similar a lo que se observó después de la resección transuretral de la hiperplasia benigna de próstata [17]. Las posibles acciones inhibidoras de HBPM sobre los factores procoagulantes se pueden excluir como en el momento de la toma de muestras de sangre, los niveles en todas las muestras estaban por debajo del límite de detección cuando se mide la inhibición de FXa, en consecuencia, la HBPM no podría haber influido en el resultado por la disminución de la actividad procoagulante.

de acuerdo con el análisis de correlación de los niveles de FNG, los tiempos de coagulación convencionales y los parámetros de TGA que encontraron que el aumento de la actividad procoagulante se detecta más fácilmente cuando se utiliza el TGA, que por medición de los cambios en los niveles de PT, APTT y TT. nivel de dímero D básica elevada fue similar a los resultados publicados [18], [19]. Fibrinógeno niveles mostraron una respuesta más lenta al trauma del tejido, que d dímero y trombina pico. Dado que no se encontró una correlación entre el fibrinógeno y la generación de trombina pico, a pesar de las influencias de fibrinógeno generación de trombina [16], llegamos a la conclusión de que en este equilibrio alterado de la hemostasia como se ve en los pacientes, que tiene un efecto que contribuye menor al aumento de la trombina pico niveles u otros parámetros TGA.

Los datos de los pacientes se analizaron adicionalmente para la correlación entre los diferentes parámetros clínicos y niveles de trombina pico. El estadio patológico del tumor (PT) o linfadenectomía adicional que no estaba vinculado de manera significativa a los resultados de TGA. Sin embargo, se observó narcosis ya que se correlaciona con aumento de los niveles del pico de trombina en la primera muestra de postoperatorio. los niveles de línea de base del pico de trombina en el plasma de los pacientes con índice de masa elevada corporal (IMC & gt; 25) fueron similares a los pacientes un IMC normal, pero aquí una diferencia significativa se observó en el sexto día del postoperatorio. Beijers et al investigó la asociación entre la composición corporal y la generación de trombina en plasma de 586 individuos y se encontró una asociación con los niveles más altos de la generación de trombina en las mujeres de edad avanzada pero no en hombres [20]. Nuestra hipótesis es que la forma del cuerpo (caracterizada por IMC) puede tener un efecto latente sobre la actividad procoagulante como el nivel causado IMC diferencia sólo en el 6
º día postoperatorio, pero esta afirmación requiere una evaluación adicional.

Las limitaciones de nuestro estudio son: (i) el número relativamente bajo de casos con la consecuencia de que la probabilidad de tener signos clínicos de eventos trombóticos durante el seguimiento fue limitado; (Ii) dos de los pacientes se les administró irradiación y la terapia hormonal lado a otro del 6
ª semana postoperatoria; (Iii) no toda la serie de datos mostró distribución de Gauss, que disminuyó el poder estadístico; y (iv) hay otras pruebas específicas de laboratorio que evalúan la actividad procoagulante, que no fueron evaluados en nuestro estudio.

En conclusión, nuestro estudio ha contribuido al conocimiento de la fisiopatología del síndrome de hipercoagulabilidad de pacientes con cáncer de próstata sometidos a mayor cirugía pélvica. Estudios recientes proporcionan evidencia de que la medición de la generación de trombina identifica a los pacientes en riesgo de tromboembolismo venoso [10], hecho [6], es bien sabido que el tratamiento quirúrgico de los tumores malignos de la pelvis significa un riesgo adicional de tromboembolismo venoso debido a la naturaleza de la intervención y la la enfermedad, pero la etapa de hipercoagulabilidad en el postoperatorio de la prostatectomía radical no se ha demostrado todavía. El objetivo de nuestro estudio fue evaluar este nivel con el uso de una prueba de que la utilidad se ha demostrado por otros estudios. Aunque nuestro número de caso fue baja para llegar a la probabilidad estadística de eventos trombóticos clínicos, nuestros resultados y artículos recientes se presentan en el poder de la prueba de generación de trombina para detectar un alto aumento tan de la hipercoagulabilidad, que indican el riesgo de eventos trombóticos como se muestra en estudios a gran escala [ ,,,0],10].

Factores que influyen en el riesgo trombótico aún no están bien definidas, pero nuestros resultados sugieren que el aumento de la narcosis y el IMC pueden contribuir a la actividad procoagulante en el postoperatorio, pero esta afirmación requiere una evaluación adicional.

nuestro estudio, junto con los documentos publicados recientemente la evaluación de factores de riesgo de tromboembolismo venoso o arterial sugiere la necesidad de anticoagulantes individual y plan de gestión antiplaquetario probabilidades de lograr una baja incidencia de trombosis y prevenir el sangrado. [21]. Para alcanzar este objetivo, el enfoque multidisciplinario es deseable.

Una evaluación más profunda del estado de hipercoagulabilidad en el postoperatorio llevaría urólogos a un consenso internacional y bien apoyado en donde, por ejemplo, el tratamiento anticoagulante es considerado para el primer mes solamente con el fin de proporcionar un mejor resultado clínico.

Reconocimientos

Los autores agradecen al profesor Hans Deckmyn para el cuidado de la corrección del manuscrito. El trabajo técnico de la señora Andrea Bezi, Sra. Zsuzsanna Szabo, Richard Nagymihaly y el Sr. Robert Besenyei es muy apreciada.

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