Extracto
Antecedentes
con precisión distinguir invasión serosa en pacientes con cáncer gástrico (CG) antes de la cirugía puede ser difícil. El análisis molecular del líquido peritoneal (MAPF) para las células cancerosas libres con mayor sensibilidad que otros métodos; Sin embargo, su valor pronóstico para GC sigue siendo controvertido, lo que impide su aplicación en la práctica clínica.
Métodos
PubMed, EMBASE y otras bases de datos se realizaron búsquedas sistemáticas. Treinta y un estudios fueron elegibles para el metanálisis. Los cocientes de riesgos (CR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) se agruparon para la supervivencia global (SG), supervivencia libre de enfermedad (DFS) y supervivencia libre de recidiva peritoneal (PRF).
Resultados
El meta-análisis actual se centró en pacientes con GC y diagnósticos citológicos negativos. Los resultados mostraron que el estado positivo MAPF (MAPF
+) dio lugar a un peor pronóstico para OS (HR 2,59, IC del 95%: 1,99 a 3,37), DFS (HR 4,92, IC del 95%: 3,28 a 7,37) y PRF (HR 2,81, IC del 95%: 2,12 a 3,72) en comparación con el estado MAPF negativo (MAPF
-). Además, entre los pacientes con GC que recibieron tratamiento curativo, la MAPF
+ pacientes tenían peor pronóstico para el sistema operativo (HR 3,27, IC del 95%: 2,49 a 4,29), DFS (HR 3,90, IC del 95%: 2,74 a 5,57) y PRF (HR 5,45, IC del 95%: 3,70 a 8,03). Un meta-análisis de los CRI multivariados ajustados demostró que MAPF
+ de estado fue un factor pronóstico independiente para los pacientes con GC que se sometieron a un tratamiento curativo (OS: HR 2,19, IC del 95%: 1,47 a 3,28; PRF: HR 3.44, 95% CI 2,01 a 5,87). El uso de los genes diana idénticas (CEA, CEA /CK20) como marcadores moleculares, los pacientes con GC que eran MAPF
+ tenían significativamente peor pronóstico para OS (CEA: HR 3,03, IC del 95% 2.29 a 4.1; CEA /CK20: HR 4,24, IC del 95%: 2,42 a 7,40), DFS (CEA: HR 3,99, IC del 95% 2.24 a 7.12; CEA /CK20: HR 4,31, IC del 95% 1,49 a 2,48) y PRF (CEA: HR 4,45, IC del 95% . 2,72 a 7,31; CEA /CK20: HR 6,46, IC del 95% 3,62 a 11,55) que los pacientes que estaban MAPF
-
Conclusión /Importancia
los resultados anteriores demuestran que MAPF podría ser un indicador pronóstico de los pacientes con GC que tienen un diagnóstico citológico negativo y /o están recibiendo tratamiento curativo. MAPF podría proporcionar a los médicos información pronóstica adicional que podría ayudar en el desarrollo de planes individualizados de tratamiento antes de la cirugía. Los genes diana ampliamente utilizados CEA, CEA /CK20 se confirmó que eran marcadores MAPF valiosos para predecir el pronóstico de GC
Visto:. Deng K, Zhu H, M Chen, Wu J, R Hu, Tang C ( 2016) Significado pronóstico de Análisis Molecular del líquido peritoneal de pacientes con cáncer gástrico: Un meta-análisis. PLoS ONE 11 (3): e0151608. doi: 10.1371 /journal.pone.0151608
Editor: Masaru Katoh, Centro Nacional del Cáncer, JAPÓN
Recibido: 28 Noviembre 2015; Aceptado: 1 Marzo de 2016; Publicado: 17 Marzo 2016
Derechos de Autor © 2016 Deng et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Todo relevante los datos están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Kai Deng fue apoyado por la Fundación de Ciencias de la Salud de la Comisión de Planificación de Sichuan (Nº 150168). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer gástrico (CG) sigue siendo una de las causas más frecuentes de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo. Aproximadamente un millón de pacientes son diagnosticados anualmente con GC; sin embargo, los tratamientos disponibles son insatisfactorios [1]. Hasta la fecha, la resección quirúrgica ha sido el método preferido para el tratamiento curativo de GC. Como la tecnología ha avanzado rápidamente, se han introducido procedimientos mínimamente invasivos para GC. Las pequeñas incisiones asociadas con estos procedimientos dejan menos tejido de la cicatriz y ayudar a reducir el dolor postoperatorio. Además, los pacientes que se someten a procedimientos mínimamente invasivos que se recuperan más rápidamente que los pacientes que se someten a cirugía convencional o resección extendida. La precisión en la detección de tumores pequeños que han invadido la cavidad abdominal y en la predicción de la prognosis antes de la cirugía es difícil de lograr, especialmente durante las etapas inicial e intermedia de GC. cantidades mínimas de cáncer residual podría dar lugar a la recurrencia tumoral y mal pronóstico, que puede elevar el riesgo de recurrencia y en consecuencia la necesidad de someterse a operaciones addittional [2,3,4,5]; como tal, los pacientes pueden ser Warry en optar por la cirugía mínimamente invasiva. Por lo tanto, la capacidad de pre y postoperatorio predecir micrometástasis ocultas sería extremadamente valiosa para el desarrollo de planes de tratamiento individualizados y en la elección de una quimioterapia adyuvante (CA), que puede ser de beneficio adicional a los pacientes con GC. Una vez que el alto corre el riesgo de factores de micrometástasis peritoneal están identificados, quimioterapia intraperitoneal (IPC) se puede realizar para minimizar la recurrencia después de la cirugía [6].
El líquido peritoneal (PF) que rodea la pared exterior que contiene los órganos gastrointestinales pueden contener trazas de las células tumorales. citología peritoneal se desarrolló para identificar a los pacientes con peor pronóstico GC [7,8,9]; sin embargo, cuando la proporción de células tumorales exfoliativa es demasiado baja para ser diagnosticados por un patólogo, la tasa positiva de la citología peritoneal es limitada. reacción en cadena de la polimerasa (PCR) ofrece mucho mayor sensibilidad que la citología exfoliativa y por lo tanto se ha utilizado cada vez más para detectar pequeñas cantidades de células tumorales. Durante la última década, muchos estudios han demostrado que la detección de ARNm de tumores (por ejemplo, CEA, CK20, CK19 y MMP-7) en el PF usando PCR se asocia con resultados adversos en pacientes con GC [10,11,12,13 ]. Una revisión sistemática confirmó recientemente el valor diagnóstico de CEA mRNA en la predicción de la recidiva peritoneal de GC [14]. identificar con precisión el riesgo de incurrir en un mal pronóstico (por ejemplo, la recidiva y mortalidad) es valiosa para los médicos que deben equilibrar los beneficios y las pérdidas de administración de CA a los pacientes con GC. El valor pronóstico de análisis de PF en pacientes con GC ha variado entre los estudios. Pecqueux M, et al. publicado recientemente una revisión se centró en la identificación de células tumorales libre intraperitoneal y se indica el valor pronóstico de este enfoque para los pacientes con GC [15]. Sin embargo, se ha realizado ningún análisis detallado del valor pronóstico de análisis molecular de PF (MAPF). La utilización de la PCR para detectar células cancerosas libres tiene la ventaja de alta sensibilidad, especialmente en los casos con diagnósticos citológicos negativos sobre la base de evaluaciones de PF [13]. Los riesgos de un mal pronóstico para los pacientes encontró que poseen las células tumorales libres basadas en el análisis molecular de PF en relación con los que no están encontrado que poseen las células tumorales libres variar mucho entre los estudios. Por lo tanto, es necesario llevar a cabo un estudio exhaustivo para estimar con precisión el valor pronóstico de la utilización de MAPF para evaluar pacientes con GC para acelerar la aplicación clínica de este método. En el presente estudio, se realizó un meta-análisis de estudios publicados para obtener una estimación detallada del valor pronóstico de MAPF.
Métodos
Estrategia de búsqueda de
Una búsqueda sistemática se realizó para identificar toda la literatura relevante. Las bases de datos PubMed y EMBASE con las siguientes fórmulas de índices (que se explica en detalle en S2 tabla): ((((( "Polymerase Chain Reaction" [Todo terreno]) O ( "transcriptasa reversa reacción de polimerasa en cadena" [Todo terreno]) ) Y ((minim * resid *) O ( "citometría de flujo" [Mesh]) O ( "citología" [Subtítulo]) O ( "ADN" [Mesh]) O ( "ARN" [Mesh]) O (Shedd * celular *) O (tumo * celular *) O (cáncer * celular *) O (neoplasias del tejido * celular *))) Y ( "Neoplasias de estómago" [Mesh] Y Inglés [lang] Y "humanos" [Mesh] NO informes de casos [PTYP] NO Carta [PTYP] no revisa [PTYP] NO Comment [PTYP])) y (( "líquido ascítico" [Mesh]) O (peritone * lavado *) O (peritone * cavi * agua) O (peritoneal * lavado *) O (efflus *))) y ((Prognos *) O (riesgo *) O (supervivencia *) O (recurren *) o (factor de *) O (marcador *) O (biomarcador *) O (relevan * ) O (papel *)); (Prognos * O riesgo * O supervivencia * O recurren * O * factor o marcador * O biomarcador * O relevan * O papel *) Y (ascítico * Y fluido * O (peritone * Y lavar *) O (peritone * Y cavi * Y el agua) O (peritoneal * Y lavado *) O efflus *) Y ((gastr * O stomac *) Y (cáncer * O carcinom * O neoplasias del tejido * O tumo *)) y ((polimerasa y de la cadena y de la reacción) O ( inversa y la transcriptasa inversa y polimerasa y de la cadena y de la reacción) Y ((minim * Y resid *) O (flujo y citometría) o citología o ADN o ARN O (Shedd * Y celular *) O (tumo * Y celular *) O (cáncer * Y celular *) O (neoplasias del tejido * Y celular *))) y (([artículo] /lim O [artículo en prensa] /lim O [resumen de conferencia] /lim O [documento de sesión] /LIM) Y [Inglés] /Lim y [seres humanos] /lim). También se realizaron búsquedas de forma manual la revista Journal of Clinical Oncology (JCO), la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), resúmenes de reuniones anuales y la Biblioteca Cochrane. También se examinaron las referencias citadas de los estudios seleccionados para identificar los estudios pertinentes adicionales. Todos los documentos potencialmente relevantes fueron obtenidos y evaluados en detalle. Las búsquedas de artículos publicados fueron aumentados con los resultados de los informes publicados. La búsqueda se actualizó el 10 de agosto de 2015.
Selección de los estudios
Todos los artículos identificados en la búsqueda bibliográfica fueron seleccionados posteriormente para la elegibilidad según los siguientes criterios de inclusión: (1) todos los pacientes fueron diagnosticados histológicamente con GC; (2) el análisis de PF (lavado peritoneal, el lavado peritoneal, derrame peritoneal o líquido de ascitis) se realizó mediante PCR; (3) análisis pronóstico del estado de MAPF [(presencia de células tumorales libres (MAPF
+) frente a la ausencia de células tumorales libres (MAPF
-)] se realizó con los cocientes de riesgos instantáneos (CRI), de supervivencia de Kaplan-Meier curvas o log-rank pruebas de acuerdo con el estado MAPF requerido para cada artículo, y (4) sólo estudios (no deberían ser menos de tres) la evaluación de los genes diana idénticas, los pacientes con citología peritoneal negativo o tratamiento curativo se incluyeron para controlar entre -Estudios variabilidad Los criterios de exclusión fueron los siguientes:. (1) la investigación con animales, (2) la investigación no original (por ejemplo, opiniones, comentarios, cartas, e informes de casos); (3) datos suficientes para estimar CRI para la mortalidad, recurrencia o la repetición peritoneal; (4) ensayos orientados a mejorar el tratamiento de la GC, y (5) estudios que no se informa en Inglés Un diagrama de flujo que representa el proceso de selección de los estudios que figura en la figura 1. Si dos conjuntos de datos se superponen o se duplicaron, la. artículo con más información se retuvo. Doce de los artículos que se identificaron fueron reportados por el mismo equipo de investigación. Debido a que los resultados reportados podrían haber sido obtenidos de la misma serie de pacientes, se excluyeron ocho estudios de datas más potencialmente superpuestos [16,17,18,19,20,21,22,23], y cuatro estudios con más pacientes o más información a partir de los mismos equipos de investigación fueron retenidos en el análisis final [24,25,26,13]. Cinco estudios [27,28,24,29,30] sin genes idénticos objetivo, la citología peritoneal negativo, o el uso de tratamientos curativos fueron eliminados para controlar la variabilidad entre los estudios.
Abstracción de datos
los estudios seleccionados en la búsqueda inicial se evaluaron de forma independiente por dos investigadores (Kai Deng y Hong Zhu) para su adhesión a los criterios de inclusión y exclusión. métodos estandarizados se aplicaron a cada uno de los estudios incluidos, de la que se extrajo la siguiente información: primer autor, año de publicación, país, período de estudio, los genes diana, la definición de estado de MAPF, casos elegibles por grupo, la edad, el estadio tumoral, seguimiento período de seguimiento, la citología peritoneal, tratamiento quirúrgico, de recursos humanos y que corresponde al 95% intervalo de confianza (IC), y ajustado por covariables análisis de regresión de Cox. Los CR y /o IC del 95% fueron recuperados, ya sea directa o indirectamente. Si un HR y su IC del 95% no se presentaron directamente, que se estimaron a partir de los datos proporcionados en los artículos mediante el uso de métodos estadísticos se informó anteriormente (explicado en S1 Archivo) [31]. El Newcastle-Ottawa Escala (NOS) 9 estrellas, se utilizó para evaluar la calidad de los estudios incluidos (los estudios no aleatorios) [32].
Análisis estadísticos
En el meta-análisis , la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y peritoneal supervivencia libre de recurrencia (PRF) se utilizaron como criterios de valoración de resultados para pacientes con CG y CR e IC 95% se agruparon. OS, DFS y PRF se calcularon a partir de diagnóstico hasta la muerte total, el recurrencia, la recidiva peritoneal o la última visita de seguimiento. En el meta-análisis, el HR representa el riesgo de resultados adversos para MAPF
+ pacientes en comparación con MAPF
- pacientes. Como se usa una mezcla de log-rank pruebas y análisis multivariante de regresión de Cox en los estudios incluidos, se combinaron sus hrs. La heterogeneidad estadística entre los estudios incluidos se evaluó mediante el uso de la etiqueta
I
2 Estadística (significación a un nivel del 10%) [33]. En caso de heterogeneidad, se utilizó el siguiente enfoque para comprender su origen: se aplicó meta-regresión para explorar las posibles fuentes de heterogeneidad y se realizaron análisis de subgrupos para reducir la heterogeneidad; Si estos métodos fallaron, se utilizó un modelo de efectos aleatorios. Si la heterogeneidad era insignificante, un modelo de efectos fijos se utilizó el método de la varianza inversa [34]. Cuando existía heterogeneidad distinta, un modelo de efectos aleatorios se utilizó el método de DerSimonian-Laird [35]. Se utilizaron los análisis meta-regresión y subgrupos para identificar posibles fuentes de heterogeneidad dentro de las características de los estudios. En el meta-regresión, se utilizaron estas características (por ejemplo, tratamiento curativo, la citología de estado, superficie, tasa positiva de casos elegibles, quimioterapia adyuvante, año de publicación, la puntuación de la NOS, frente análisis univariante multivariante, casos elegibles) como covariables. Por otra parte, en cada metanálisis, el potencial de sesgo de publicación se evaluó gráficamente mediante el gráfico en embudo de Begg y estadísticamente estima utilizando la prueba de Egger (significancia al nivel del 5%) [36]. Si se determina que el sesgo de publicación, se utilizó el método de "recortar y llenar" para evaluar la estabilidad de los efectos estimados. El análisis estadístico se realizó utilizando Stata 12.0 (StataCorp LP, College Station, TX). Todos los
P
valores fueron de dos caras, y los niveles de significación se fijó en 0,05 (a excepción de la
I
2 Estadística). Los resultados de cada estudio se muestran mediante una estimación puntual de la HR (el tamaño del cuadrado es proporcional al peso) y su IC del 95%.
Resultados
Características basales de la estudios incluidos
la búsqueda sistemática de la literatura arroja 31 estudios, incluyendo 3224 pacientes con GC para su inclusión en el análisis final (figura 1 y Tabla 1). Sobre la base de los análisis de supervivencia, todos los pacientes en 15 de los estudios incluidos mostraron la citología convencional patológica negativa de la PF (citología
-) [37,38,39,40,26,41,42,10,43,13 , 44,45,46,47,48]. En 14 de los estudios, los tratamientos curativos se aplicaron a todos los pacientes que se incluyeron en el análisis de supervivencia [37,42,49,10,11,50,51,52,26,44,43,45,41,53]. Los genes diana idénticas (CEA [37,42,49,11,25,51,40,54,55,53], CEA /CK20 [56,46,10,50,57,44,43,58]) eran elegido como biomarcadores moleculares de las células cancerosas libres en 25 de los estudios. Las características basales de los estudios incluidos se resumen en la Tabla 1. Después de evaluar el riesgo de sesgo de los estudios individuales, 13 estudios tenían un alto riesgo de sesgo [56,42,46,50,59,44,60,61,48 , 45,58,53,47] y 18 estudios tenían un bajo riesgo de sesgo [37,38,51,54,39,40,52,12,49,26,41,25,11,55,10,43 , 13,57] (Tabla S3 en línea). Trece de los estudios incluidos confirmó que el estado MAPF se confirmó como un factor pronóstico independiente en el análisis multivariante de regresión de Cox. CRI para la OS, DFS y PRF podrían extraerse de 20, 8 y 18 estudios, respectivamente (Tabla 1). De acuerdo con los resultados de la NOS, las puntuaciones de calidad de los estudios elegibles variaron del 6 al 9 (media, 7,7; S4 Tabla línea) guía empresas
Negativo citológico Estado
Para controlar. la variabilidad generada a partir de la citología estado de PF, los estudios que evalúan la citología
- los pacientes se agruparon. Se seleccionaron quince estudios para evaluar los efectos pronósticos de varios puntos finales (OS [37,46,10,44,40,41,38], DFS [42,26,43,48,47,38] y PRF [46,10 , 39,45,38,13]) para GC. MAPF
+ pacientes tenían un mal pronóstico para el sistema operativo (HR 2,59, IC del 95%: 1,99 a 3,37, n = 7,
I
2 = 9,2%,
P
Q = 0,359), DFS (HR 4,92, IC del 95%: 3,28 a 7,37, n = 6,
I
2 = 7,3%,
P
Q = 0.370 ) y PRF (HR 2,81, IC del 95%: 2,12 a 3,72, n = 6,
I
2 = 35,3%,
P
Q = 0,172), como se muestra en la Tabla 2. Aunque no se observó heterogeneidad significativa entre los estudios en los metanálisis anteriores, el sesgo de publicación se encontró en el análisis gráfico de embudo de Begg y pruebas de sistema operativo y PRF (Tabla 2) de Egger. En el análisis de meta-regresión, no se encontró asociación entre los efectos estimados y estudiar las características (por ejemplo, tratamiento curativo, estado citológico, tasa de casos elegibles positivo, área, año de publicación, la puntuación de la NOS, uniformes vs análisis de diversos tipos, y los casos elegibles) , como se muestra en la Tabla 2. en el análisis de subgrupos de los casos elegibles, el sesgo de publicación desapareció, y el valor pronóstico de MAPF para GC se identificó de nuevo para el sistema operativo (cases & lt elegibles; 80, HR 2,61, IC del 95%: 1,60 a 4,27, n = 3,
I
2 = 27,8%,
P
Q = 0,250; & gt casos elegibles; 80, HR 2,58, IC del 95%: 1,88 a 3,52, n IC 100, HR 6.85, 95% 3,04-15,44; = 4,
I
2 = 21,7%,
P
Q = 0,280) y PRF (cases & lt elegibles , n = 3,
I
2 = 0,0%,
P
Q = 0,799; casos elegibles & gt; 100, HR 2,18, IC del 95%: 1,62 a 2,93, n = 3,
I
2 = 38,5%,
P
Q = 0,197) (tabla 2, figuras 2 y 3A-3E). heterogeneidad inter-suggroup se analizó en el análisis de subgrupos (OS: casos elegibles & lt; 80 vs. casos elegibles & gt; 80,
P
entre grupos = 0,960; PRF: casos elegibles & lt; 100 vs . casos elegibles & gt; 100,
P
entre grupos = 0,009), como se muestra en la Tabla 2. la estabilidad de los efectos estimados sobre OS, DFS y PRF fue validado en el "recortar y llenar" análisis (Tabla 2).
para explorar la variabilidad potencial asociado con el uso de la quimioterapia adyuvante (CA), el siguiente análisis de subgrupos se realizó para combinar horas desde la evaluación de pacientes estudiados con GC con o sin AC (AC vs. no-AC). En un análisis conjunto de la CA y grupos no-AC, la reccurence predicho en la citología
- pacientes GC según MAPF fue validado en términos de DFS (todos los CR e IC 95% & gt; 1, en la Tabla 2). Por otra parte, no se encontró asociación entre los CRI agrupados y AC en el meta-análisis de regresión, lo que indica que los pronósticos desfavorables observados en el MAPF
+ pacientes con GC fue independiente del uso de la quimioterapia (todo el
P
& gt; 0,05), como se muestra en la Tabla 2.
en conjunto, los resultados anteriores demuestran que la MAPF tuvo valor pronóstico en términos de OS, DFS y PRF para la citología
- pacientes con GC. Para este subgrupo de pacientes, un MAPF
+ estado representado un mayor riesgo de recidiva peritoneal y la mortalidad.
Tratamiento Curativo
Para controlar la variabilidad del tratamiento, los estudios relativos a los pacientes que recibieron tratamientos curativos eran agrupado. Se seleccionaron catorce estudios para evaluar los efectos pronósticos de varios puntos finales (OS [49,10,11,51,52,44,53], DFS [37,42,50,26,43] y PRF [37]) para GC . Dos ensayos clínicos independientes fueron reportados en un estudio [11], y los CR e IC 95% se calcularon por separado. El análisis indicó que MAPF
+ pacientes mostraron un mal pronóstico para el sistema operativo (HR 3,27, IC del 95%: 2,49 a 4,29, n = 9,
I
2 = 45,3%,
P
Q = 0,067), DFS (HR 3,90, IC del 95%: 2,74 a 5,57, n = 5,
I
2 = 47,8%,
P
Q = 0,105) y PRF (HR 5,45, IC del 95%: 3,70 a 8,03, n = 7,
I
2 = 34,1%,
P
Q = 0,168 ), como se muestra en la Tabla 2. significativa entre los estudios se observó heterogeneidad en los análisis combinados de sistema operativo, y no se detectó sesgo de publicación en el meta-análisis de PRF (Tabla 2). En el análisis de meta-regresión del sistema operativo y PRF, las asociaciones potenciales identificados entre los efectos estimados y uniforme /análisis multivariados atrajeron nuestra atención (OS: uni /multivariante
P
de regresión = 0,075; PRF : uni /multivariante
P
de regresión = 0,058), como se muestra en la Tabla 2. en el subgrupo uni y multivariado, la heterogeneidad y el sesgo de publicación significativo desapareció respectivamente, y el valor pronóstico de MAPF para GC fue confirmado para el sistema operativo (grupo univariado: HR 4,54, IC del 95%: 3,15 a 6,56, n = 6,
I
2 = 0,0%,
P
Q = 0,742; grupo multivariado: HR 2,19, IC del 95%: 1,47 a 3,28, n = 3; univariado grupo vs grupo multivariado,
P
entre grupos = 0,009) y PRF (grupo univariado: HR 9,05, IC 95% 5,16 a 15,86, n = 5,
I
2 = 0,0%,
P
Q = 0,578; grupo multivariado: HR 3.44, 95% IC 2,01 a 5,87, n = 2,
I
2 = 0,0%,
P
Q = 0,618; univariado grupo vs grupo multivariado,
P
entre grupos = 0,014; Tabla 2, las figuras 3F-3H y 4). La estabilidad de los efectos estimados sobre OS, DFS y PRF fue validado en los "recortar y llenar" los análisis (Tabla 2).
Para minimizar el impacto potencial de AC, el siguiente análisis de subgrupos se divide en corriente alterna y grupos no-AC para evaluar los CR agrupados, en el análisis agrupado de CA y grupos no-CA, la pobre supervivencia de MAPF
+ pacientes que se sometieron a tratamiento curativo se confirmó en términos de OS (todos los CRI y 95 % IC & gt; 1), como se muestra en la Tabla 2. Además, no se encontró asociación entre los CRI agrupados y aire acondicionado en nuestra meta-análisis de regresión, lo que indica que los pronósticos desfavorables en el MAPF
+ pacientes con GC son independientes de la quimioterapia (todo el
P Hotel & gt; 0,05), como se muestra en la Tabla 2.
Los resultados anteriores demostraron que MAPF tiene valor pronóstico en términos de OS, DFS y PRF para los pacientes con GC que reciben curativa tratamiento. MAPF puede proporcionar información pronóstica adicional para los pacientes con GC antes de la cirugía y ayudar a los médicos a planificar un tratamiento individualizado (por ejemplo, la terapia mínimamente invasiva, la resección extendida, o terapia adyuvante).
CEA, CEA /CK20
para el control de la heterogeneidad causada por el uso de diferentes genes diana en los estudios examinados, se agruparon los estudios que evaluaron los genes diana idénticas. CEA se utiliza ampliamente como un gen diana para MAPF de pacientes con GC, siendo examinada en 18 estudios. Se realizaron los metaanálisis de estos estudios para calcular los efectos pronósticos de varios puntos finales (OS [37,49,10,11,25,51,57,44,40,43,54,58,53], DFS [37, 42,50,43] y PRF [56,37,10,11,25,51,43,54,58,55]) para GC. Dos ensayos clínicos independientes fueron reportados en un estudio [11], y los CR e IC 95% se calcularon por separado. Los resultados indican un mal pronóstico en cuanto a la SG (CRI 3,03; IC del 95%: 2.29 a 4.1, n = 15,
I
2 = 52,9%,
P
Q = 0,008), DFS (HR 3,99, IC del 95% 2.24 a 7.12, n = 4,
I
2 = 56,2%,
P
Q = 0,077) y PRF (HR 2,67, IC del 95%: 2,13 a 3,34, n = 12,
I
2 = 71,3%,
P
Q & lt; 0,001) para MAPF
+ pacientes, como se muestra en la Tabla 2 y en la Fig 2A. Se realizaron análisis de meta-regresión para identificar las principales fuentes de heterogeneidad. Los resultados mostraron que algunas de las características de los estudios incluidos se asociaron con los efectos estimados (OS: uni /multivariante
P
de regresión = 0,009, NOS
P
regresión = 0,003; PRF: uni /multivariante
P
de regresión = 0,008, NOS
P
de regresión = 0,048; mostrado), como se muestra en la Tabla 2. La heterogeneidad significativa entre los subgrupos se observó en el siguiente análisis agrupado dividido por las características del estudio (OS: NOS & lt; 8 contra NOS ≥ 8,
P
entre grupos & lt; 0,001; DFS: NOS = 7 vs. NOS = 8,
P
entre grupos = 0,025; PRF: univariado vs multivariante
P
entre grupos & lt; 0,001; grupo multivariado de PRF: casos elegibles & lt; 145 & gt vs casos elegibles; 145
P
entre grupos = 0,004), como se muestra en la figura 5 y en la Tabla 2. en el análisis de subgrupos basados en la puntuación de la NOS, los análisis uni /multivariante o casos elegibles, significativa heterogeneidad y el sesgo de publicación desapareció, y el valor pronóstico de MAPF para GC se confirmó para el sistema operativo (NOS & lt; 8 Grupo: HR 5,92, IC del 95%: 4,02 a 8,72, n = 7,
I
2 = 0,0%,
P
Q = 0,728; NOS ≥ 8 Grupo: HR 2,14, IC del 95%: 1,74 a 2,62, n = 8,
I
2 = 0,0%,
P
Q = 0,531), DFS (NOS = 7 grupos: HR 8,50, IC del 95%: 3,75 a 19,25, n = 1; NOS = 8 grupo: HR 2,97, IC del 95%: 1,95 a 4,52, n = 3,
I
2 = 0,0%,
P
Q = 0,403) y PRF (grupo univariado: HR 10,28, IC 95% 5,47 a 19,29, n = 5,
I
2 = 33,9%,
P
Q = 0,195; grupo multivariado: cases & lt elegibles; 145 subgrupos, HR 3,57, IC del 95%: 2,37 a 5,38, n = 4,
I
2 = 0,0%,
P
Q = 0,946 vs casos elegibles & gt; 145 subgrupos, HR 1,70, IC del 95% 1.26 a 2.28, n = 3,
I
2 = 39,7%,
P
Q = 0,190) (tabla 2, figuras 3T-3M y 5). Los efectos predictivos de MAPF fueron probados en "Recortar" y llenar los análisis (Tabla 2). A pesar de los CR agrupados para OS, DFS y PRF fueron influenciados por diversas características del estudio, incluyendo la puntuación NOS, el uso de análisis multivariado uniforme frente, y los casos elegibles), todos los CRI agrupados fueron mayores que 1. Estos resultados indican que el uso de MAPF CEA como un gen diana tenía valor pronóstico para los pacientes con GC, independientemente de la puntuación de NOS, el uso de análisis multivariado uniforme frente, y los casos elegibles.
a) el análisis de subgrupos por varios puntos finales (OS, DFS y PRF) . La heterogeneidad significativa desapareció en el análisis de subgrupos de puntuación de la NOS con respecto al OS (B) y DFS (C). D) Los análisis univariados y multivariados utilizado en los estudios eran una fuente importante de heterogeneidad en términos de PRF.
Siete estudios utilizaron CEA /CK20 como genes diana para MAPF. Se analizaron estos estudios para evaluar los efectos pronósticos de varios puntos finales (OS [12,60,41], DFS [60,48] y PRF [59,61,45,41]) para GC. Los resultados mostraron que MAPF
+ pacientes tenían un mal pronóstico en cuanto a la SG (CRI 4,24; IC del 95%: 2,42 a 7,40, n = 3,
I
2 = 37,0%,
P
Q = 0,205), DFS (HR 4,31, IC del 95%: 1,49 a 12,48, n = 2,
I
2 = 27,4%,
P
Q = 0,241) y PRF (HR 6,46, IC del 95%: 3,62 a 11,55, n = 4,
I
2 = 41,3%,
P
Q = 0,164), como se muestra en la Tabla 2 y en la Fig 6. No se observó heterogeneidad o publicación sesgo en el análisis agrupado (Tabla 2 y Fig 3P y 3Q). La estabilidad de los efectos estimados se validó en el "recortar y llenar" los análisis (Tabla 2).
Estos resultados indican que el uso de MAPF CEA /CK20 como objetivo genes tenían valor pronóstico para el sistema operativo, la SSE y PRF para los pacientes con GC. Cuando se detectaron los genes diana idénticas (CEA, CEA /CK20), MAPF
+ pacientes con GC tenían un mayor riesgo de recidiva peritoneal y la mortalidad.
Para minimizar el impacto potencial de CA, los siguientes análisis combinados usando CEA o CEA /CK20 como genes diana se dividieron en AC y grupos no-AC con el propósito de combinar hrs. En estos análisis agrupados, se observaron más alta recurrencia y la supervivencia más pobre en MAPF
+ pacientes con respecto al OS, DFS y PRF (todos los CR e IC 95% & gt; 1), como se muestra en la Tabla 2. Por otra parte, ninguna asociación era encontró entre los CR y CA agrupados en el análisis de meta-regresión, lo que indica que el mal pronóstico de MAPF
+ pacientes con GC es independiente del uso de la quimioterapia (todo el
P Hotel & gt; 0,05), una muestra en la Tabla 2. en la actualidad, el IPC se recomienda durante la cirugía para mejorar el mal pronóstico de los pacientes con GC [6]. Sin embargo, un estudio mostró que el IPC no aumentó la supervivencia de pacientes con cáncer gástrico con metástasis peritoneal macroscópica (9 casos con IPC vs. 8 casos sin IPC,
P = 0,701
) [43].
Discusión
en la actualidad, la predicción precisa de pequeñas invasiones cancerosas en pacientes con GC antes del tratamiento es difícil. PF convencional citología se utiliza principalmente para detectar células tumorales libres y para predecir la invasión serosa y /o diseminación peritoneal. Se ha demostrado que la presencia de células tumorales libres en PF está asociada con mal pronóstico [15]. Por lo tanto, los resultados positivos de citología PF indican los resultados adversos para los pacientes con GC. Sin embargo, hay varias desventajas asociadas con este enfoque, lo que limita su aplicación para la predicción de pronóstico en pacientes con de GC. En primer lugar, muy pocas células tumorales exfoliativa están presentes en PF en pacientes con GC hasta que se alcanza una etapa terminal. Este número limitado de células dificulta la detección temprana de la invasión serosa y /o diseminación peritoneal y disminuye el valor clínico de la citología exfoliativa para la predicción pronóstica. En segundo lugar, los diagnósticos de la citología exfoliativa se hacen por un patólogo que se basa en la morfología celular solo. Por lo tanto, un diagnóstico patológico se puede perder o inexacta sin la inclusión de análisis histológico. Además, se necesitan patólogos experimentados para citopatología que es exacta en la detección de células tumorales libres en el PF.
MAPF, que tiene la ventaja de una alta sensibilidad para la detección de trazas de células cancerosas, fue desarrollado para hacer frente a los anteriores -listed problemas. Un meta-análisis anterior indica que la detección de ARNm de CEA es un método más sensible para la detección de recidiva peritoneal que la citología de lavado peritoneal [14]. En las últimas décadas, muchos artículos han sido publicados validar el valor pronóstico de los pacientes con MAPF de GC [12,26,13]. Sin embargo, se ha informado de varios genes diana (por ejemplo, CEA, CK20 y CK19) y los puntos finales en los diferentes estudios, la disminución de la facilidad de la traducción de este método en la clínica. Por lo tanto, se realizó el metanálisis actual para confirmar la HR de mal pronóstico en pacientes con cáncer gástrico que se asocia con MAPF
+ de estado.
MAPF ofrece relación complementaria a los clínicos para predecir el pronóstico de la citología
- pacientes con GC antes de la cirugía debido a las siguientes ventajas. En primer lugar, MAPF utilizando marcadores moleculares de selección puede ser más sensible que la citología peritoneal en la detección de células cancerosas libres. Incluso en la citología
- pacientes con GC, un MAPF
+ de estado aumenta el riesgo de un mal pronóstico en más del doble (Tabla 2 y Figura 2) [37,38,39,40,26,41,42, 10,43,13,44,45,46,47,48]. Para los pacientes que reciben tratamiento curativo, la MAPF es útil para fundamentación de recurrencia peritoneal y la mortalidad (Tabla 2 y Fig 4).