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PLOS ONE: Tallo de expresión de genes similares a las células del cáncer de ovario predice Tipo Subtipo II y Pronóstico


Extracto

A pesar de que el cáncer de ovario es a menudo inicialmente quimioterapia sensible, la gran mayoría de los tumores con el tiempo recaída y los pacientes mueren de la enfermedad cada vez más agresivo. Las células madre del cáncer se cree que tienen propiedades que les permiten sobrevivir terapia y pueden impulsar el crecimiento del tumor recurrente. Las células madre cancerosas o células iniciadoras del cáncer son una población de células raras y difíciles de aislar de forma experimental. Los genes que se expresan por las células madre pueden caracterizar a un subconjunto de tumores menos diferenciadas y ayuda en la clasificación de pronóstico de cáncer de ovario. El propósito de este estudio fue la identificación y la caracterización genómica de un subtipo de cáncer de ovario que tiene detener la expresión de genes de células similares. El uso de firmas de genes humanos y de ratón de embriones, para adultos, o las células madre del cáncer, se realizó un descubrimiento de clase bipartición sin supervisión en los perfiles de expresión de los 145 tumores ováricos serosos para identificar un subgrupo de tallo similar y más diferenciado. Subtipos fueron reproducibles y se caracterizaron adicionalmente en cuatro conjuntos de datos heterogéneos, cáncer de ovario independientes. Se identificaron un subtipo de tallo como caracterizada por una firma de 51 genes, que se enriquece de manera significativa en los tumores con propiedades de tipo II cáncer de ovario; de alto grado, los tumores serosos, y la supervivencia de los pobres. Por el contrario, los tumores diferenciados comparten propiedades con el tipo I, incluyendo menor grado y subtipos histológicos mixtos. La firma de células madre-como era de pronóstico en el cáncer de ovario seroso de alto etapa, la clasificación de un pequeño subconjunto de tumores de etapa alta con mejor pronóstico, en el subtipo diferenciado. En los modelos multivariados que se ajustaron para factores clínicos comunes (incluyendo grado, estadio, edad), la clasificación del subtipo todavía era un predictor significativo de recaída. La firma genética de tallo como de pronóstico produce nuevos conocimientos sobre las diferencias de pronóstico en el cáncer de ovario, proporciona un contexto genómico para la definición de los subtipos de Tipo I /II, y posibles objetivos de genes que después de una validación adicional puede ser útil en el tratamiento clínico o el tratamiento de cáncer de ovario.

Visto: Schwede M, Spentzos D, Bentink S, O Hofmann, haibe-Kains B, Harrington D, et al. (2013) Células Madre-Al igual que en la expresión genética de cáncer de ovario Predice Subtipo de tipo II y pronóstico. PLoS ONE 8 (3): e57799. doi: 10.1371 /journal.pone.0057799

Editor: Vincenzo Coppola, Universidad Estatal de Ohio Comprehensive Cancer Center, Estados Unidos de América

Recibido: 17 Agosto, 2012; Aceptado 29 de enero de 2013; Publicado: 11 de marzo 2013

Derechos de Autor © 2013 Schwede et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Los fondos para este trabajo fue proporcionado por los Institutos nacionales de Salud 1U19CA148065 (JQ, BHK), Programa de cáncer Dana-Farber de cáncer Instituto de la Mujer (otorgado a ACC; MS, ACC) y la fundación Claudia Adams Barr (JQ y ACC). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:. SB es un empleado de exosome Diagnostics GmbH; JQ es exosome Diagnóstico Científica miembro del Consejo Asesor y tiene opciones sobre acciones mínimas en la empresa. Ni este ni ningún otro afiliaciones altera la adherencia de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.

Introducción

El cáncer de ovario es la quinta causa más común de muerte por cáncer entre las mujeres y es la principal causa de muerte por enfermedad neoplásica ginecológica [1]. La gran mayoría de los cánceres de ovario inicialmente responden finalmente recaída [2], y esto puede ser explicado por una subpoblación de células tumorales resistentes a la quimioterapia de células madre similares [3] - [5]

En materna. cáncer, no se acepta ampliamente-subtipos moleculares. receptor de aproximadamente el 15% de los cánceres de mama son estrógeno (ER) -negativo, de alto grado y el cáncer de mama a menudo basal, al igual que se enriquece en células que expresan marcadores de células madre putativa CD44
+ /CD24
- [6] y sobreexpresa genes asociados con firmas de genes de células madre embrionarias [7]. Este "troncalidad" puede explicarse, en parte, por la observación de que el BRCA1, que se informó para regular el destino de células madre mamarias [8], que a menudo se encuentra mutado en tumores de tipo basal [9].

En contraste , cáncer de ovario tiene ninguna clasificación subtipo molecular consenso. Tothill et al. empleada k-significa la agrupación de los datos de microarrays y describió seis subtipos moleculares de cáncer de ovario seroso y endometrioide [10]. El Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) consorcio identificado cuatro subtipos moleculares de alto grado cánceres ováricos serosos [11]. Sin embargo, otros han propuesto patología in situ de los subtipos basado en el origen del cáncer de ovario en los tumores de tipo I, que son de baja calidad e histológicamente heterogéneos, y los tumores de tipo II, que son de alta calidad y en su mayoría serosa [12], [13]. Se cree Tipo II a surgir en gran medida en el epitelio trompa de Falopio mientras que el tipo de lugar de origen que se piensa que es el ovario, aunque la célula de origen sigue siendo poco clara [12], [13]. No Tipo existe firma molecular I /II, y los tumores que clasifican como Tipo I o Tipo II basado en el análisis clincopathologic es generalmente, pero no siempre es sencillo [14].

A continuación se presenta la identificación de los subtipos de cáncer de ovario en base a la expresión de genes asociados con las firmas de células madre. El uso de un enfoque computacional, se demuestra la presencia de un mal pronóstico, el tallo subtipo de células como en el cáncer de ovario que alinea estrechamente con la célula de origen y clasificación proporciona la primera definición genómico de tipo I /II de cáncer de ovario. Este perfil de expresión génica no demuestra la existencia de una subpoblación de células madre de cáncer en estos tumores. En su lugar, descubre vías moleculares comunes expresadas por estos tipos de cáncer y células madre. Los tumores que muestran la expresión de los genes madre-como pueden tener un fenotipo menos diferenciadas. El descubrimiento de este subtipo de células madre nos proporciona una comprensión más completa de la diversidad molecular de cáncer de ovario y abre la posibilidad de enfoques nuevos y más dirigidas a tratar y controlar la enfermedad.

Métodos

Datos

descubrimiento clúster Stem similar se aplicó a los datos de expresión de genes del cáncer de ovario publicados por Tothill et al. [10], como parte de los datos australiana de ovario Cáncer de estudios (AOCS), y que fueron descargados de la Expresión Génica Omnibus (GEO) [15] (GSE9891). muestras AOCS (n = 206), se obtuvieron del Hospital Real de Brisbane (n = 22), el Hospital Westmead (n = 54), y el Instituto del Cáncer de Holanda (NKI-AVL; n = 3) [10], y la expresión génica fue ensayó sobre Affymetrix GeneChip U133 plus 2,0 arrays [10]. Los datos en bruto se normalizaron mediante RMA [16] con los archivos de descripción de celda personalizado (CDF) en base a la cartografía de genes Ensembl (versión 12) previstas por el Laboratorio de microarrays de la Universidad de Michigan [17]. Se utilizaron los FDC personalizados porque actualizados sonda de definir proporcionan una mejor precisión y exactitud en comparación con Affymetrix sonda de definir [18].

Los cuatro validación de genes de cáncer de ovario expresión de datos utilizados en este análisis fueron de Dressman et al. [19]; Wu et al. (GSE6008) [20]; Tone et al. (GSE10961) [21]; y Crijns et al. [22]. Los tres conjuntos de datos de cáncer de mama validación eran de Miller et al. (GSE3494) [23]; Desmedt et al. (GSE7390) [24]; y un conjunto de datos resultante de la fusión que combina GSE2034 [25] y GSE5327 [26], que hemos denominado "Veridex." Todos los conjuntos de datos fueron descargados de GEO, excepto el conjunto de datos Crijns, recibida de los autores en formato normalizado como se describe en su artículo [22 ], y el conjunto de datos Dressman fue descargado desde el sitio web de los autores [19]. TCGA cáncer de ovario conjunto de datos de microarrays (n = 518) fue descargado desde el portal de datos TCGA [11]. Todos los conjuntos de datos que no sean el Crijns, Wu, y conjuntos de datos de tono se normalizaron RMA-con de encargo Ensembl CDF [17].

RMA-normalización se utiliza en la mayoría de los conjuntos de datos debido a sus resultados altamente reproducibles y correlación con RT-PCR los datos [27]. Sin embargo, debido a las inclusiones de trompa de Falopio normal en el conjunto de datos de tono y normales muestras de epitelio superficial del ovario en el conjunto de datos Wu, estos conjuntos de datos se normalizaron usando el método de normalización del conjunto invariante [28] para evitar el supuesto dentro de RMA de la distribución de la expresión de genes equivalente. Todos los datos de validación se habían recogido en arrays U133A Affymetrix GeneChip, excepto por el tono y los conjuntos de datos Crijns, que había sido recogida en 2.0 virutas Affy U133 Plus y Operon v3 humana ~ 35 K 70-mer microarrays de ADN de dos colores, respectivamente.

En los DESMEDT y Veridex conjuntos de datos de cáncer de mama, se predijo subtipos moleculares como se describe por Desmedt et al. (2008) [29]. En concreto, los subtipos basados ​​en marcadores de genes ESR1, ErbB2, y AURKA se generaron utilizando el
subtype.cluster
función con el modelo de
scmgene Hoteles en Bioconductor paquete genefu. Esto implicó el uso de modelos de mezcla en los pacientes del grupo HER2 +, ER- /HER2 (de tipo basal), o ER + /HER2 (luminal) [29]. Mientras que el cáncer de mama triple negativo no es equivalente al cáncer de mama de tipo basal [30] - [32], la mayoría de cánceres de mama triple negativo clasifican al subtipo molecular de tipo basal [32] que nos lleva a considerar la predicción de ER /HER2 - una aproximación de "tipo basal"

Análisis estadístico

los análisis estadísticos, a menos que se describa lo contrario, se llevaron a cabo utilizando todos los datos disponibles y las funciones estándar en R versión 2.10.1.. El algoritmo de ISIS [33] se aplicó al conjunto de datos AOCS para generar bipartitions candidatos sin supervisión de los pacientes. Para cada candidato bipartición, ISIS calcula una puntuación diagonal discriminante lineal (sistema antibloqueo de frenos) con los genes más importantes que apoyan la bipartición. Se utilizaron parámetros por defecto de la aplicación R de ISIS, excepto que el número de genes utilizados para la puntuación ( "p") fue de 100, un nivel que se ha utilizado anteriormente [34]. También nos aprovechamos de otro parámetro de ( "p.offs") haciendo caso omiso de los 5 mejores genes más relacionados con el fin de reducir los efectos de las altas genes potenciador sobre la puntuación, lo que resulta en una firma de 95 genes utilizados para la puntuación de cada bipartición.

Para disminuir los efectos de confusión de las células del estroma diferencial y no tumorales en diferentes sitios dispuestos (por ejemplo peritoneal u ovario) (datos no publicados), sólo arrays AOC de ARNm de ovario de tumores malignos de ovario, serosas y el sitio primario de pacientes que no recibieron terapia neoadyuvante fueron incluidos, lo que reduce el conjunto de datos de 285 a 145 pacientes. Los análisis del conjunto de datos AOCS se realizaron en este subconjunto a menos que especifiquemos el "todo" el conjunto de datos de la AOCS (n = 285) o "remanente" de datos AOCS (n = 140), que fueron los tumores que no se utilizan para el descubrimiento de clase ISIS.

Los genes utilizados para el descubrimiento de clúster subtipo se limitaron a 83 de ratón y humano de genes firmas de los adultos, el cáncer o las células madre embrionarias obtenidas de GeneSigDB [35] que tenía al menos un 5 y un máximo de 1.000 genes. Para cada gen firma, que recuperó el artículo que describe la firma genética para confirmar su descripción y asociación con los adultos, el cáncer o las células madre embrionarias. firmas de genes madre-como a menudo contienen genes de proliferación [7]. Para evitar dividir a los pacientes sobre la base de la proliferación, que también eliminó genes (n = 580, Tabla S1 en Métodos S1) asociadas con la proliferación (ver Métodos S1), similar a los análisis por Ben-Porath WE al. [7].

La matriz resultante de 2.632 genes madre-como fue objeto de descubrimiento bipartición ISIS. La más alta puntuación que bipartición fue significativamente (p & lt; 0,05) asociado con la supervivencia de grado y libre de enfermedad fue seleccionado para una mayor investigación. Estos criterios se basan en el hallazgo de que el tallo en forma de celdas subpoblación de tumores de cáncer de mama descubiertos por Ben-Porath et al. se caracterizó por la alta calidad y mal pronóstico [7]. La asociación con el pronóstico era secundario ya que el Ben-Porath et al. el análisis de asociación se describe principalmente entre la expresión génica de células madre similares y grado superior [7]. Seleccionamos la bipartición que satisfacía los criterios más estrechamente y llamó a esta bipartición del "stemness bipartición". Deja fuera de una validación cruzada se utilizó para filtrar la lista de genes que define la bipartición stemness, y los genes que estaban en cada lista de 95 genes en los 145 pliegues formó un cáncer de ovario "firma stemness 51-gen" (Tabla S2 en métodos S1).

Gen-Set-Enriquecimiento de análisis (GSEA) con la inferencia no paramétrica para los modelos lineales como se aplican en
gsealmPerm
en el gsealm paquete de Bioconductor [36] se realizó con conjuntos de genes comisariada (C2) y conjuntos de genes de ontología de genes (GO) (C5) de la base de datos de genes MSigDB versión 3.0 [37]. GSEA también se realizó utilizando los 13 genes de células madre conjuntos de Ben-Porath et al .: dos que describen las células madre embrionarias; cuatro activado por Nanog, Oct4, y /o Sox2; cuatro obligado por el complejo represor Polycomb 2 PRC2; y dos activado por c-Myc [7].

Predicción Clase

Para confirmar la presencia del subtipo de tallo como en el cáncer de ovario, la clasificación del subtipo de tallo como se aplicó a múltiples independientes microarrays de datos. Con el fin de predecir la clase de nuevos tumores, lo primero que se necesita generar un "clasificador molecular stemness," un modelo de peso gen que discriminaba los tumores de tallo-como y diferenciados. Se utilizó discriminante lineal (sistema antibloqueo de frenos) Análisis diagonal [38] para formar a este clasificador de genes utilizando perfiles de expresión de los 51 genes en el conjunto de datos de la AOCS (Tabla S2 en Métodos S1). Para predecir el subtipo de nuevos tumores, los perfiles de expresión se proyectaron como puntos suplementarios sobre el eje sistema antibloqueo de frenos, y la puntuación de sistema antibloqueo de frenos fue la suma ponderada de la expresión de los genes. Como las puntuaciones de sistema antibloqueo de frenos de nuevos tumores ováricos proyectados sobre este eje se distribuyeron bimodal (Figura S1 en Métodos S1), se utilizó el modelado de mezcla gaussiana [39] para definir las dos poblaciones y asignar nuevos tumores ya sea al subtipo de tallo similar o diferenciada. La puntuación sistema antibloqueo de frenos es la combinación lineal de expresión ponderada de muchos genes, y aunque no investigó el efecto de la variación técnica específica del lote [40] en profundidad, nos pareció que era robusto al ruido leve de la falta de datos y anomalías en los datos analizados . Este stemness clasificador molecular se aplicó a cada conjunto de datos de validación
.
Los conjuntos de datos de cáncer de ovario utilizados para la validación son fenotípicamente y clínicamente heterogénea, y contienen diferentes subtipos histológicos, calificaciones, prognosis, tratamientos y protocolos de seguimiento. Salvo que se indique que no controlar la variación fenotipo; en cambio hemos explotado la heterogeneidad en los conjuntos de datos, en particular, la histología y el grado, para explorar cómo la bipartición asociado con fenotipos más allá de los representados en el conjunto de datos de la AOCS y determinar el grado en que el clasificador molecular stemness podría generalizarse.

resultados

el descubrimiento de un subtipo de células madre-como en el cáncer de ovario

para explorar si el cáncer de ovario tiene un componente de vástago similar, hemos probado si los genes reportados a ser expresado por las células madre también se expresan en un subconjunto de tumores de ovario. Para ello, se extrajo la unión de todos los adultos, el cáncer o madre embrionarias (ES) las firmas de expresión génica de células en GeneSigDB [35] tal como se describe en Métodos S1 para generar una lista de 2.632 genes madre similar (Tabla S3 en Métodos S1 ).

a continuación, tomó el gen del cáncer de ovario datos de expresión AOCS (n = 145 pacientes) y consideraron sólo los 2.632 genes se informó que se expresa en las células madre. Para ello, aplicamos ISIS [33], un algoritmo de agrupamiento no supervisado bipartición que divide aleatoriamente muestras en dos subconjuntos y selecciona los genes que se asocian significativamente con la mayoría de la partición. ISIS identificó veintiocho bipartitions separados y distintos, estadísticamente significativos de pacientes de los datos, y cada uno de los cuales se ensayó adicionalmente para la asociación con el grado y la supervivencia libre de enfermedad.

La bipartición de puntuación superior, en lo sucesivo, el ovario bipartición stemness cáncer diferenciado dos subgrupos distintos de pacientes con cáncer de ovario: un conjunto de 121 pacientes con enfermedad peor libre (p = 0,0541), la supervivencia global (p = 0,102), y grado superior (p = 0,00326) que fue interpretado como más "madre células similares a "ya que estos tumores sobre-expresado una serie de genes que se sabe están asociados con la troncalidad, y un pequeño grupo de 24 pacientes con una mejor supervivencia y un menor grado que nos referimos como el" subgrupo diferenciado "(Figura 1).

(A) Un mapa de calor de perfiles de expresión génica de los 24 diferenciadas (verde) y los tumores (azul) 121 tallo-como del conjunto de datos AOCS [10]. Los tumores están clasificadas por aumento de la puntuación subtipo molecular stemness, y los 51 genes clasificadores están ordenados de arriba a abajo por el aumento de la sobre-expresión en el subtipo de tallo como de acuerdo con un agruparon
t-test
. Las curvas de Kaplan-Meier son con respecto a (B) la supervivencia libre de enfermedad y (C) la supervivencia global y no son significativas a p & lt; 0,05, pero esto es posiblemente debido al pequeño tamaño del subtipo diferenciado


licencia de uno de los pacientes de salida validación cruzada se realizó para extraer el más robusto firma genética de esta bipartición, lo que resulta en un stemness la firma de 51 genes (Tabla S2 en Métodos S1). A pesar de que la asociación de la bipartición con la supervivencia global mostró una tendencia y no alcanzó significación estadística convencional, la firma fue significativamente pronóstico en el análisis posteriores cuando el tamaño de la muestra fue mayor (véase más adelante).

Para proporcionar más apoyo a los fenotipos puesto de manifiesto por la bipartición, hemos probado si los objetivos de genes conocidos que se expresa en las células madre fueron regulados diferencialmente entre los subtipos de tallo y diferenciados como mediante el análisis de enriquecimiento conjunto de genes (GSEA). Se examinaron trece listas de genes (Tabla S4 en Métodos S1) que se han utilizado previamente para caracterizar las células madre [7], pero no se encontraban entre las 83 firmas iniciales utilizadas para descubrir el subtipo de ovario de tallo similares. objetivos de activación de Nanog, Oct4, Sox2 y c-Myc, que están reguladas en las células madre, fueron también hasta reguladas en el subtipo de tallo similar, y ocho de nueve de estas listas de genes fueron significativamente (p & lt; 0,05) diferente a través de los subtipos (Tabla 1). Cuatro conjuntos de genes regulados por Polycomb, que caracterizan a las células más diferenciadas, fueron reguladas en el subtipo diferenciado cuando se compara con el subtipo de tallo y como estaban cerca de la significación (p & lt; 0,10). Dado que algunos de estos conjuntos de genes son reportados a ser dependiente de la proliferación de genes [7], también se realizó un análisis conjunto de genes modificados con genes de proliferación excluidos como se describe anteriormente [7]. Incluso con esta modificación, el subtipo de tallo como se enriqueció en la expresión génica de ES [41] (p & lt; 0,0001), Nanog [42] (p & lt; 0,05), y [43] (p & lt; 0,05) c-Myc objetivos. Alta expresión del mismo conjunto de genes ES se informó en alto grado, los receptores de estrógenos (ER) negativos al tumores de mama [7].

Identificación de enlaces funcionales de tipo basal del cáncer de pecho

para caracterizar mejor los tumores en el subtipo del tallo-como, se realizó GSEA el uso de todos los conjuntos de genes en MSigDB [37] para identificar qué conjuntos de genes fueron enriquecidos en los genes expresados ​​diferencialmente entre los tumores en los subtipos madre-como y diferenciados ( de nuevo, estos conjuntos no incluyen los conjuntos de genes utilizados inicialmente para descubrir la bipartición). Los genes sobre-expresados ​​por los tumores del tronco-como fueron especialmente enriquecidos (p & lt; 0,0001) para los conjuntos de genes que describen mal pronóstico y cánceres indiferenciados; de alto grado, el cáncer de ovario invasivo; Myc objetivos; y las células madre embrionarias, las mutaciones BRCA1, los receptores de estrógenos (ER) -negativo, y el subtipo basal-como en el cáncer de mama (Tabla S5). Por el contrario, los conjuntos de genes fuertemente enriquecido en el subtipo diferenciado incluidas las relacionadas con las proyecciones celulares (Tabla S6), el cáncer ER-positivo de mama, y ​​de bajo potencial maligno (LMP) y el cáncer de ovario de bajo grado (Tabla S5 en Métodos S1).

Tanto alto grado, el cáncer de mama y de ovario seroso de tipo basal se observa en mujeres con BRCA1 mutante [9], [44]. Para investigar la predicción GSEA que el subtipo molecular del cáncer de ovario seroso de tallo como se ha enriquecido para los genes también expresados ​​en el cáncer de mama de tipo basal de alto grado, se aplicó el análisis discriminante lineal diagonal [38] para los datos sobre el cáncer de ovario AOCS para entrenar a un molecular stemness clasificador y predijo la o "diferenciada" clasificación de los tumores en dos conjuntos de datos publicados de expresión génica de mama (DESMEDT [24] y Veridex [25], [26] conjuntos de datos) "-como madre". La lista de genes se aplicó a los conjuntos de datos de cáncer de mama no se ha optimizado para el cáncer de mama, y ​​las puntuaciones de LDN no exhibió distribuciones bimodales. Sin embargo, para mantener la coherencia con la metodología aplicada a los datos de cáncer de ovario, se utilizó el mismo enfoque de modelo de mezcla gaussiana dicotomizar las puntuaciones de LDN de los cánceres de mama que las definen como madre o de tipo diferenciado. La clasificación resultante stemness de tumores de mama confirma las predicciones de análisis conjunto de genes; los tumores de mama asignadas al subtipo de tallo como se enriquecieron significativamente en basal-como subtipo molecular y de alto grado (regresión logística prueba de razón de verosimilitud p = 1,42 × 10
-9 y p = 0,00964, DESMEDT y Veridex conjuntos de datos, respectivamente - Mesa 2) el cáncer de mama.

la reproducibilidad de los fenotipos "troncalidad" en conjuntos de datos independiente

para validar nuestros subtipos moleculares de tallo y diferenciados como de ovario, que aplica el clasificador molecular stemness sistema antibloqueo de frenos de tres conjuntos de datos independientes de ovario y cáncer de microarrays los "datos" AOCS restantes (n = 140) no se utilizan en el descubrimiento inicial bipartición. Dos conjuntos de datos, Crijns et al. [22] y Dressman et al. [19], consistía en estadio alto, tumores serosos, mientras que los otros dos, la Wu et al. conjunto de datos [20] y los datos restantes AOCS [10] fueron histológicamente heterogéneos.

En primer lugar, nos confirmaron la asociación entre el grado y el subtipo molecular de tallo similares. En estos datos independientes, de tallo como tumores tenían un grado más alto en el Wu (n = 103, de regresión logística p = 1,63 × 10
-5) AOCS, restantes (n = 140, p = 1,16 × 10
- 7), y Dressman (n = 118, p = 0.073) conjuntos de datos.

Siguiente exploramos que subtipos histológicos de cáncer de ovario se clasificaron como de tallo similares. Serosa es la forma histológica más común de tumor epitelial de ovario, pero el cáncer epitelial de ovario es una enfermedad heterogénea con potenciales mixtos de malignidad y subtipos histológicos, incluyendo endometrioide, de células claras y mucinoso [12], [13]. A pesar de la clasificación inicial se realiza sólo en los tumores malignos, serosas, el clasificador molecular stemness discrimina entre los diferentes subtipos histológicos. En el conjunto de datos Wu [20], la mayoría de tumores serosos (29/41) eran "tallo-como", pero la mayoría endometrioide (22/37), la casi totalidad de células claras (7/8), y todos mucinoso (13/13) tumores, así como los cuatro (4/4) "normales" muestras de epitelio superficial del ovario eran "diferenciado".

a fin de evaluar la asociación con el subtipo histológico, hemos examinado todo el conjunto de datos de la AOCS (n = 285). Este conjunto de datos más grande estaba compuesta por el conjunto de datos serosa AOCS descubrimiento (n = 145) y los datos restantes AOCS (n = 140), que incluían LMP tumores serosos y endometrioide maligno y tumores serosos dispuestos de lugares distintos del ovario. Hemos observado que el subtipo diferenciado fue significativamente enriquecido en los tumores endometrioides (9/20, test de Fisher p & lt; 0,05 después de la corrección FWER [45]). Es de destacar que las puntuaciones de stemness sistema antibloqueo de frenos fueron significativamente menores en los tumores serosos LMP (Wilcoxon la suma de rangos valor de p = 1,09 × 10
-4) que en los tumores malignos, diferenciados, y casi todos (17/18) tumores LMP se clasificaron como diferenciado. Además, dentro del subtipo de tallo como la puntuación de sistema antibloqueo de frenos se asoció significativamente con un mayor grado (p = 0,00159), aunque no se correlacionó (p & gt; 0,05 después de la corrección FWER) con el estadio, la supervivencia global o la supervivencia libre de enfermedad, lo que sugiere que una mayor investigación sobre el valor clínico de la puntuación continua sistema antibloqueo de frenos dentro de los subtipos se justifica
.
la clasificación subtipo de tallo como no era equivalente a la clasificación propuesta recientemente por Tothill et al. en el que los tumores serosos y endometrioide se identifican como uno de los seis subtipos moleculares, C1-C6 [10]. Los tumores del tronco similar (n = 233) no se clasificaron en un subtipo molecular única, sino que se distribuyeron principalmente entre los pobres subtipos pronóstico C1 (n = 80), C2 (n = 48), C4 (n = 39), C5 ( n = 29) y no clasificados (n = 30). Un número considerable de tumores diferenciados estaban en buen pronóstico subtipos moleculares C3 (n = 25) y C6 (n = 4), y los restantes 23 tumores diferenciados fueron distribuidos entre los otros subtipos (tabla 3). Así, mientras que la bipartición más o menos separada mejor pronóstico subtipos de bajo grado C3 y C6 de los demás y se solapa con la clasificación subtipo molecular fue significativa, ninguna combinación de subtipos AOCS explica completamente la bipartición. Sin embargo, hay que señalar que se llegó a la clasificación subtipo C1-C6 en el uso de
k
-means clustering [10], un método que no es determinista en el sentido de que volver a ejecutar el algoritmo puede producir diferentes agrupaciones , por lo que las tareas de la AOCS debe considerarse único valor approximate.Prognostic del fenotipo de tallo similares.

En los tres conjuntos de datos independientes de validación y los datos restantes AOCS, los tumores con el subtipo de tallo como tenido peor pronóstico (Figura 2). El subtipo de tallo como tenía tanto la supervivencia global significativamente peor (log-rank test, p = 4,41 × 10
-7) y la supervivencia libre de enfermedad (p = 0,00127) en el conjunto de datos AOCS restante (n = 140) y peor en general supervivencia en el Crijns (n ​​= 157, p = 0,021) y conjuntos de datos Dressman (n = 118, p = 0,0354). Aunque el conjunto de datos Wu [20] no incluía información de supervivencia, tumores del subtipo de tallo como en estadio significativamente mayor (n = 103, p = 1,03 × 10
-6), lo que sugiere un peor pronóstico.

En el conjunto de datos AOCS restante, el subtipo de tallo como tiene firmemente peor supervivencia (A) libre de enfermedad (p & lt; 0,001) y la supervivencia general (B) (p = 0,00127). En los (C) Crijns y (D) Dressman conjuntos de datos, el subtipo de tallo como tiene la supervivencia global significativamente peor (p = 0,022 yp = 0,035, respectivamente).

Un hallazgo de importancia clínica potencial es que el clasificador molecular stemness también puede ser de pronóstico dentro de alta calidad, de alta etapa del cáncer de ovario seroso. El subtipo de tallo como tenía peor libre de enfermedad (p = 0,0053) y la supervivencia global (p = 0,0299), en alto grado, los tumores malignos de todo el conjunto de datos de la AOCS. En un análisis independiente de cada histología, el subtipo de tallo como se asoció con la supervivencia libre de enfermedad más pobre en alto grado serosa (p = 0,0447), pero no fue un predictor significativo en los tumores de alto grado endometrioide (p = 0,278). En los Crijns y Dressman conjuntos de datos, que eran exclusivamente tumores serosos de etapa alta, el clasificador molecular stemness identificó un pequeño subconjunto de tumores de subtipo diferenciadas con una mejor supervivencia global (Figura 2). Igualmente, a través de los conjuntos de datos del subtipo diferenciado incluyó un pequeño número de tumores de alto grado (grados 2 o 3) [14] con un mejor pronóstico. Se necesitan análisis adicionales para determinar si esta clasificación es útil en la identificación de tumores de alto grado más probabilidades de tener un resultado favorable.

El subtipo de tallo como se asoció con fenotipos menudo predictivos de mal pronóstico (Tabla 3), pero la capacidad de pronóstico del subtipo de tallo como no se explica totalmente por estas variables clínicas comunes. En todo el AOCS conjuntodatos el subtipo de tallo como era un fuerte predictor de los resultados (análisis univariado DFS p = 3,23 × 10
-6, OS p = 0,00122), se asoció con una mayor edad del paciente (p & lt; 0,05), y era fuertemente (p & lt; 0,001 después de la corrección FWER [46]) asociado con la etapa alta; puso en orden el sitio peritoneal, un sitio al que el cáncer de ovario de alto grado se extiende con frecuencia; y una mayor enfermedad residual después de la cirugía.

A pesar de estas asociaciones, en el análisis multivariante, la bipartición stemness se mantuvo un fuerte predictor de supervivencia libre de enfermedad peor. La bipartición siguió siendo un predictor significativo de la supervivencia libre de enfermedad cuando se ajusta por un (p & lt; 0,005) o dos variables entre el estadio, grado y enfermedad residual (Tabla 4) o cualquier combinación de dos variables (p & lt; 0,05) en la Tabla 3, con la excepción de ajustar por tanto en la etapa y el potencial de malignidad baja (p = 0,0785). Cabe destacar que el subtipo de tallo como había significativamente peor supervivencia libre de enfermedad (p = 0,0143) en el análisis multivariante de ajustar por grado, subtipo histológico, y bajo potencial de malignidad. Incluso cuando se ajusta por el escenario, bajo potencial maligno, subtipo histológico y el grado, el subtipo de tallo como todavía tenía un 54% más de probabilidades de recaída, aunque esto no fue significativa (p = 0,126).

tumores del tronco-como tener características de tipo II cáncer de ovario

Un modelo reciente patogénesis del cáncer de ovario tumores divide en tipo I, que es de bajo grado histológico y diversa, y el tipo II, que es de alto grado y principalmente serosa [12], [13]. Una clasificación molecular basada en firmas gen de tipo I /II de cáncer de ovario aún no se ha descrito, y de tipo I /II se distinguen en gran medida en base a sus propiedades morfológicas (Tabla 5). En la comparación de nuestros subtipos moleculares de estas clasificaciones morfológicas, encontramos tumores del tronco-como para poseer características de tipo II tumores de ovario y los tumores diferenciados ser similar al tipo I (tabla 5).

Tanto Tipo II y el subtipo de tallo como están asociados con un mal pronóstico, tumores serosos de alto grado (Tabla 5). Aunque la evaluación formal de la prevalencia y letalidad los subtipos madre-como y diferenciadas 'requeriría un muestreo aleatorio prospectivo de los carcinomas de ovario y la posterior clasificación, las propiedades del subtipo madre-como parecen ser consistentes con los informes de prevalencia y letalidad relativa de Tipo II (Tabla 5 ).

mutaciones características de cáncer de ovario de tipo II se encuentran en el subtipo de tallo similares. Se cree que los tumores de tipo II a surgir de lesiones precursoras en el epitelio trompa de Falopio y tienen "firmas p53" que tienen fuerte inmunoreactividad p53 y p53 por lo general mutaciones [13]. Se ha informado de que la mayoría de tumores de tipo II de ovario (& gt; 80%) tienen la mutación de p53 [12]. TCGA datos de cáncer de ovario se compone de 489 adenocarcinomas de ovario seroso de alto grado y casi todas tienen la mutación TP53 (96%) [11]. Kim et al. Tabla S3.

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