Extracto
Aplicaciones
La lenalidomida tiene tanto inmunomoduladores y anti-angiogénicos propiedades que podrían conferir efectos anticancerígenos. El objetivo de este estudio fue evaluar la viabilidad de la combinación de lenalidomida con la gemcitabina tratamiento estándar en pacientes con cáncer de páncreas con enfermedad avanzada.
Pacientes y métodos
Los pacientes elegibles habían localmente avanzado o metastásico de adenocarcinoma el páncreas. Los pacientes recibieron lenalidomida días 1-21 por vía oral y gemcitabina 1000 mg /m2 por vía intravenosa (días 1, 8 y 15), cada ciclo de 28 días. Tres cohortes de lenalidomida fueron examinados (cohorte I = 15 mg, Cohorte II = 20 mg y Cohorte III = 25 mg al día). La dosis máxima tolerada (MTD) de lenalidomida se administra en combinación con gemcitabina se definió como la dosis más alta a la que no más de uno de cada cuatro (25%) sujetos experimenta una toxicidad limitante de dosis (DLT). Los pacientes también deben ser capaces de recibir heparina diaria de bajo peso molecular (HBPM) (por ejemplo, dalteparina 5000 UI por vía subcutánea diaria) como un anticoagulante profiláctico para eventos tromboembólicos venosos (TEV). Doce pacientes (n = 4, n = 3 y n = 5 en la cohorte I, II y III, respectivamente) se inscribieron en este estudio.
Resultados
La duración media del tratamiento fue de 11 semanas (rango de 1 a 66), y el número medio de ciclos de tratamiento fueron tres (intervalo 1-14). La única DLT fue un fracaso cardíaco de grado 3 en la cohorte III. eventos frecuentes relacionados con el tratamiento adversos (AA) (todos los grados) incluyeron neutropenia, leucopenia y la fatiga (83% cada uno, pero no había neutropenia febril); trombocitopenia (75%); toxicidad dermatológica (75%); diarrea y náuseas (42% cada uno); y neuropatía (42%).
Discusión
Este estudio de fase I demuestra la viabilidad de la combinación de lenalidomida y gemcitabina como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de páncreas avanzado. El perfil de tolerabilidad demostrado en el esquema de dosis escalada de lenalidomida sugiere la dosificación de lenalidomida a ser de 25 mg al día en los días 1-21 con dosis estándar de gemcitabina y merece mayor evaluación en un ensayo de fase II.
Registro de ensayos
ClinicalTrials.gov NCT01547260
Visto: Ullenhag GJ, Rossmann E, Liljefors M (2015) Un estudio fase I de escalada de dosis de lenalidomida en combinación con gemcitabina en pacientes con cáncer pancreático avanzado. PLoS ONE 10 (4): e0121197. doi: 10.1371 /journal.pone.0121197
Editor Académico: Murray Korc, Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Estados Unidos |
Recibido: 30 Julio, 2014; Aceptado: January 19, 2015; Publicado: April 2, 2015
Derechos de Autor © 2015 Ullenhag et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Los datos están disponibles a petición debido a las restricciones éticas para los investigadores que cumplan con los criterios de acceso a los datos confidenciales. Los datos proceden de la base de datos de PheedIt (SAS Institute) en KPE Karolinska. Las solicitudes de datos pueden ser enviados al Dr. Liljefors en el Departamento de Oncología, Hospital Karolinska, Estocolmo 171 76, Tel + 46-8 5177 6136,
[email protected] Financiación:. Este estudio fue apoyado por la Sociedad sueca del cáncer, la Fundación Instituto Karolinska y el Consejo del Condado de Estocolmo, la Fundación de Investigación Stiftelsen Onkologiska Klinikens i Uppsala Forskningsfond, fondo del cáncer de león y en parte por una subvención de Celgene Corporation, Summit, Nueva Jersey. Los proveedores de fondos tenido ningún papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Los autores han leído la política de la revista y uno de los autores de este manuscrito tiene la siguiente competir interesar. María Liljefors ha declarado una función de asesoramiento compensadas con Celgene Corporation. Esto no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas sobre los datos y compartir materiales. Los otros autores han declarado que no existen intereses en competencia.
Introducción
El cáncer de páncreas se caracteriza por un crecimiento agresivo, resistencia al tratamiento y mal pronóstico [1]. La mayoría de los pacientes se presenta con enfermedad avanzada, inoperable. La tasa de supervivencia a cinco años es menor del 5% [2]. Incluso aquellos pacientes que son candidatos para la resección quirúrgica experiencia de un mal pronóstico, con una tasa de supervivencia a cinco años de sólo el 8-20% [3, 4].
Para los pacientes con enfermedad avanzada, gemcitabina es el tratamiento estándar que puede ser combinado con 5-FU. La supervivencia media es de 5,6 meses [5]. Varios estudios de gemcitabina en combinación con otros agentes de quimioterapia citotóxica no han logrado mejorar la supervivencia en comparación con gemcitabina sola [6]. Diana es el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en los carcinomas de páncreas usando bevacizumab [7] o axitinib [8] en combinación con gemcitabina no mejoró la supervivencia. Sin embargo, FOLFIRINOX se ha demostrado que mejora la supervivencia global en pacientes con enfermedad metastásica en comparación con gemcitabina, pero con una toxicidad añadida [9]. Además, diana es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (erlotinib) ha demostrado mejorar la supervivencia en combinación con gemcitabina. La modesta mejora en la supervivencia fue estadísticamente significativa en los pacientes con metástasis, pero no en la enfermedad localmente avanzada [10]. Además, la supervivencia global se amplió con dos meses en medio con la adición de NAB-paclitaxel a la gemcitabina en pacientes con cáncer de páncreas con metástasis (ensayo MPACT) [11]. Por lo tanto, independientemente de los regímenes de tratamiento, la supervivencia de los pacientes con cáncer de páncreas sigue siendo que se necesitan urgentemente estrategias terapéuticas y nuevos pobres.
La lenalidomida (Celgene Corporation, Summit, Nueva Jersey) es un análogo de la talidomida que fue aprobado por la Food and Drug administración (FDA) y por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el mieloma múltiple recidivante o resistente (MM) [12, 13]. Aunque el mecanismo antitumoral de acción de lenalidomida no se entiende completamente, una serie de mecanismos se han postulado, que implica tanto propiedades inmunomoduladoras y anti-angiogénicos [14]. Lenalidomida se ha demostrado que poseen actividad anti-angiogénica a través de la inhibición de la bFGF, VEGF y por inducida por migración de células endoteliales TNF-alfa [15]. Lenalidomida también tiene inmunomoduladores y anti-inflamatorias efectos mediante el aumento natural killer (NK) citotoxicidad células beta [16], mediante la regulación de células T co-estimulación [16-18] y mediante la alteración de la producción de citoquinas [19], lo que podría conferir actividad antitumoral [20].
en los tumores sólidos, la seguridad y la eficacia clínica potencial de que se ha observado en pacientes con enfermedad avanzada lenalidomida que han recibido previamente múltiples modalidades de tratamiento que recibe lenalidomida administrados como único [21-24] o como combinación tratamiento [25]. La combinación de pomalidomida, la tercera generación de fármacos inmunomoduladores (IMiDs), con gemcitabina, era seguro en la mayoría de los pacientes como tratamiento de primera línea para el cáncer de páncreas metastásico [26]. Además, el tratamiento con lenalidomida en combinación con gemcitabina ha sido explorado en pacientes con cáncer de páncreas metastásico [26, 27].
Además de la actividad citotóxica de gemcitabina, evidencia acumulada ha indicado que el producto promover la respuesta inmune contra el cáncer específicos que contribuyen a los efectos terapéuticos. Gemcitabina puede aumentar las respuestas inmunes en varias formas; Mediante la activación de las células T [28] el aumento de la cantidad de DC: s [29] el aumento de las cantidades de antígenos cargados en las células presentadoras de antígeno (APC) [30], la regulación negativa de las células T reguladoras [31, 32], y IL -6 [33]. La administración de gemcitabina se puede hacer que las células tumorales sean más susceptibles a la destrucción mediada por células T mediante la inducción de la regulación de los receptores de muerte [34] y se ha demostrado que mejora la respuesta inmune contra vacunas contra el cáncer [28]. Esos datos apoyan que la lenalidomida y gemcitabina deben ser de gran interés para explorar en busca de la terapia de combinación. El objetivo principal de este estudio fue determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de lenalidomida en combinación con gemcitabina como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de páncreas avanzado. No existe un estudio de escalado de dosis previa con esta combinación en pacientes con cáncer de páncreas
Pacientes y métodos
El protocolo para este ensayo y el apoyo TENDENCIA lista de verificación están disponibles como información de apoyo.; ver S1 lista de objetivos y el Protocolo de S1.
A nuestro entender, están registrados todos los ensayos en curso y productos relacionados para este fármaco /intervención.
Población de pacientes
Los pacientes elegibles tenían histológicamente o citológicamente confirmó resecable, localmente avanzado o metastásico de adenocarcinoma del páncreas. No se permitió la quimioterapia previa para la enfermedad metastásica o enfermedad localmente avanzada. Los participantes pueden haber sido tratados previamente con gemcitabina, fluorouracilo, o capecitabina en el tratamiento adyuvante. Los pacientes también deben ser capaces de recibir heparina diaria de bajo peso molecular (HBPM) (por ejemplo, dalteparina 5000 UI por vía subcutánea diaria) como anticoagulante profiláctico. sujetos de sexo femenino en edad fértil deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo eficaz sin interrupción, 4 semanas antes de comenzar el medicamento del estudio, durante todo el estudio y durante 4 semanas después del final de la terapia del fármaco del estudio. Se requiere una prueba de embarazo en orina negativa en las mujeres en edad fértil antes del inicio del tratamiento.
Los sujetos masculinos deben acordar el uso de preservativos durante todo el tratamiento fármaco del estudio y durante una semana después del cese del tratamiento del estudio. Otros criterios de elegibilidad incluyeron: edad & gt; 18 años, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) estado funcional de 0 a 1, la esperanza de vida & gt; 12 semanas, la función de la médula ósea adecuada (definida como recuento absoluto de neutrófilos (RAN) & gt; 1,5 x 10
9 /L, recuento de plaquetas & gt; 100 x 10
9 /L) de la función renal y hepática, adecuada (definida como la creatinina en suero & lt; 2,0 mg /dl (& lt; 177 mmol /l) y la bilirrubina total & lt; 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), AST /SGOT y ALT /SGPT & lt; 3 x LSN o & lt ; 5 x LSN para los pacientes con metástasis hepáticas
los criterios de exclusión incluyeron tratamiento sistémico previo para el adenocarcinoma del páncreas
(excepto en el tratamiento adyuvante, véase más arriba), el uso de cualquier otro tipo de terapias experimentales. dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1 Día 1, antecedentes o activa la trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP) que no se gestiona con una dosis estable de anticoagulante apropiado, las metástasis cerebrales que se sabe, la historia previa de enfermedad maligna dentro de los 5 años (excepto el carcinoma de células basales o escamosas o carcinoma in situ del cuello uterino o de mama, cáncer de próstata localizado con PSA & lt; 1,0 mg /dl) o hembras gestantes o lactantes. Una de datos independientes y control de la seguridad a bordo (DSMB) datos monitorizados durante todo el estudio con respecto a la aparición de tumores malignos primarios secundarios (SPM).
Los pacientes fueron tratados de acuerdo con la Declaración de Helsinki de principios éticos para la investigación médica en humanos asignaturas. El ensayo se realizó de acuerdo con las directrices de GCP y fue aprobado por el Consejo Regional de Revisión Ética de cada institución en la 6
de octubre de 2009 (reģionālā etikprövningsnämnden i Uppsala y reģionālā etikprövningsnämnden i Stockholm) y por la Agencia de Productos Médicos en Uppsala, Suecia. El estudio se ha registrado en ClinicalTrials.gov sólo después de la inclusión comenzó dado que el registro no era un procedimiento de rutina en Suecia en 2009. Todos los pacientes proporcionó un consentimiento informado por escrito antes del ingreso al estudio.
Diseño del estudio y evaluación del tratamiento
Este fue un doble agente, en dos centros, fase abierta yo estudio realizado en la Universidad de Karolinska hospital de Solna, Suecia y el hospital de la Universidad de Uppsala, Uppsala, Suecia. La oportunidad de participar incluidos pacientes referidos. El objetivo principal de esta parte de escalada de dosis del estudio (fase I) fue determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y la seguridad de la lenalidomida en combinación con gemcitabina en pacientes con cáncer de páncreas avanzado no tratado.
La lenalidomida fue administrado por vía oral una vez al día durante 21 días de un ciclo de 28 días. La dosis prescrita de lenalidomida se administra en una sola dosis cada mañana. Gemcitabina fue administrado por una enfermera en una dosis fija de 1000 mg /m
2 por vía intravenosa durante 30 minutos, en los días 1, 8 y 15 cada 28 días. Todos los pacientes recibieron profilaxis con heparina de bajo peso molecular (HBPM) (dalteparina, Pfizer Inc. de Nueva York, EE.UU.) (5000 UI por vía subcutánea una vez al día) durante el tratamiento con lenalidomida. Si el recuento de plaquetas fue & lt; 50 x 10
9 /L, la terapia anticoagulante fue retenido hasta que la recuperación de recuento de plaquetas a & gt; 50 x 10
9 /L. Todos los pacientes estaban en tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retirada consentimiento
El esquema de escalada de dosis de lenalidomida fue el siguiente.; cohorte I: cápsula de lenalidomida 15 mg una vez al día (dosis de nivel 1), cohorte II: Cápsula lenalidomida 20 mg una vez al día (dosis de nivel 2) y la cohorte III: Cápsula lenalidomida 25 mg una vez al día (a nivel de dosis 3) (Tabla 1 ). La dosis de lenalidomida en la cohorte III fue la dosis más alta planificada por protocolo. Esta dosis se eligió basándose en los resultados de la fase I de ensayos clínicos anteriores de datos en pacientes con MM [35] y tumores sólidos, incluyendo el carcinoma de páncreas, el uso de lenalidomida como un agente único [22-24], o en combinación con otros fármacos citotóxicos, pero con la adición del tratamiento con G-CSF [25].
la dosis de lenalidomida se escaló en cohortes secuenciales de tres pacientes cada uno. Dosis escalada continuó si ninguno de los tres pacientes experimentó una toxicidad limitante de dosis (DLT). Una cohorte fue ampliado a cuatro pacientes si uno de los primeros tres pacientes tenían una DLT durante el primer ciclo de tratamiento. Hay varias estrategias para el aumento de la dosis cuando se combinan dos fármacos en fase I de ensayos [36, 37]. Desde gemcitabina es un tratamiento establecido para estos pacientes, sólo lenalidomida se intensificó la dosis y se utilizó una modificación el 3: 3 de diseño con el fin de establecer rápidamente MTD. La inscripción a la dosis cohortes de niveles 2 y 3 fue retenida hasta que el último paciente de la dosis-cohorte anterior había llegado al final del ciclo 1, es decir, al menos 28 días del ciclo 1. La dosis máxima tolerada (DMT) fue de lenalidomida se define como la dosis más alta a la que no más de uno de cada cuatro (25%) de los pacientes experimenta una DLT. Si dos o más de cada cuatro pacientes en el mismo encuentro cohorte DLT, MTD se ha superado y el nivel de dosis más baja fue considerada como MTD. Los eventos adversos (AEs) fueron definidas por criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 3.0. Se evaluaron TLD durante el primer ciclo de tratamiento (28 días) y se definen como sigue: a) la imposibilidad de entregar todas las dosis programadas durante el ciclo 1 debido a una toxicidad inesperada relacionada con las drogas (si la toxicidad relacionada con gemcitabina-era una toxicidad esperado, no fue considerado un DLT), y /o b) la incapacidad para entregar las dosis previstas de lenalidomida en el ciclo 1 debido a la toxicidad relacionada con el fármaco como se indica a continuación: cualquier grado 3 o 4 de toxicidad no hematológica duradera durante ≥ 14 días, neutropenia febril, cualquier neutropenia de grado 4 que dura durante ≥ 7 días, trombocitopenia de grado 4 o toxicidad de grado 4 de las enzimas hepáticas. Grado 3 o 4 eventos tromboembólicos venosos no se consideraron DLT, siempre y cuando el tratamiento anticoagulante podría ser administrado. Criterios para la evaluación de la seguridad eran la finalización del primer ciclo de tratamiento o de interrupción temprana debido a la DLT.
Los pacientes que no terminaron el primer ciclo, debido a acontecimientos adversos que no sea TLD fueron reemplazados.
Se clasificaron
Eventos como No se sospecha (la relación de la AE para el fármaco del estudio hizo una relación causal improbable o remoto, u otros medicamentos, intervenciones terapéuticas o condiciones subyacentes proporcionado una explicación suficiente para el evento observado) o sospechada (la relación de la AE para el fármaco del estudio realizado una relación causal posible, y otros medicamentos, intervenciones terapéuticas, o condiciones subyacentes no proporcionó una explicación suficiente para el evento observado). Todos los eventos adversos fueron registrados por el investigador (s) durante el período comprendido entre el inicio del primer ciclo (día 1) hasta 30 días después de la última dosis de la administración del fármaco del estudio.
Modificación de la dosis y la interrupción
dosis-modificación que no se permitió que la lenalidomida durante el ciclo 1 en cualquier cohorte de dosis, a menos que se produjo DLT. Si la toxicidad relacionada con el fármaco experimentado paciente evaluado en relación con gemcitabina durante el ciclo 1, la dosis de gemcitabina se modificó el nivel de dosis -1 en día 8, véase la Tabla 1. Si AE no se restablece a un grado ≤ 2 dentro de los 7 días, reducción de la dosis a -2 nivel de dosis de gemcitabina fue informado en el día 15. en los ciclos posteriores, dosis-modificaciones y /o interrupciones por tanto lenalidomida y gemcitabina se les prescribió (Tabla 1) en los pacientes que desarrollaron hematológicas o toxicidades no hematológicas relacionadas con el tratamiento.
la dosis de lenalidomida y gemcitabina en el ciclo posterior se basa en la toxicidad y la reducción de la dosis se señala en el ciclo anterior. Además, antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento, las siguientes condiciones había que cumplir; recuento de neutrófilos ≥ 1,0 x 10
9 /L, recuento de plaquetas ≥ 75 x 10
9 /L, relacionados con lenalidomida-reacción alérgica /hipersensibilidad o bradicardia sinusal otra arritmia /cardiaco que pueden haber observado tuvo que ser resuelto ≤ grado 1 severidad. Otros eventos relacionados con gemcitabina con lenalidomida /adversos que puedan habían sido señalados tuvieron que resolverse a ≤ grado 2 gravedad.
Las evaluaciones
Antes del tratamiento (basal-visita), los pacientes fueron evaluados por un completa la historia clínica y el examen físico, incluyendo la evaluación del estado funcional del ECOG, hemograma completo (incluyendo diferenciales y plaquetas), la química del suero (incluyendo electrolitos y pruebas de función hepática), pruebas de coagulación (razón normalizada internacional (INR), y el tiempo de tromboplastina parcial ( APT), hormona estimulante del tiroides (TSH) y los niveles de marcadores tumorales séricos (CA 19-9), la prueba de embarazo en orina (en mujeres en edad fértil) y el electrocardiograma (ECG), así como una tomografía computarizada (TC) de la pecho y el abdomen.
Durante el tratamiento, los pacientes fueron examinados cada 28 días. El día 1 de cada ciclo, se les realizó historia intervalo clínica y el examen físico, evaluación del estado funcional del ECOG, la evaluación de los eventos adversos y medicaciones concomitantes. hemogramas completos se repitieron los días 1, 4-5, 8, 11-12, 15, 21-23 durante el ciclo 1, los días 1, 8, 15, 21-23, durante el ciclo 2 y los días 1, 8 y 15 de la subsecuente ciclos. incluyendo la química del suero CA19-9 se repitió en el día 1 de cada ciclo. Los niveles de TSH fueron analizados cada dos meses. A la finalización de cada otro ciclo, las evaluaciones de la enfermedad se realizaron por tomografía computarizada. Todos los pacientes fueron controlados por tumores malignos primarios secundarios. En la interrupción del tratamiento, los pacientes se sometieron a evaluaciones como en la línea de base a la visita. Las evaluaciones de seguridad también se realizaron aproximadamente 28 días de la última dosis del fármaco del estudio posterior.
El cumplimiento del tratamiento
En todo momento, cuando el fármaco del estudio se dispensó, el personal del centro de investigación examinaron las instrucciones impresas en el envasados junto con los pacientes. Se pidió a los pacientes que lleven un diario. El personal investigador cuenta y registra el número de cápsulas de la droga de estudio usados y sin usar en cada visita y conciliarse con el diario del paciente.
La terapia concomitante
Los pacientes recibieron cuidados de apoyo, incluyendo transfusiones de sangre y productos sanguíneos , antibióticos, antieméticos y cuando sea apropiado. Se permitió el uso de granulocitos factor estimulante de colonias (G-CSF) después del ciclo 1. El uso concomitante de quimioterapia, radiación u otros agentes en investigación no estaba permitido, mientras que los pacientes que recibieron el fármaco en estudio.
El análisis estadístico
los datos de todos los pacientes que recibieron una o más dosis de la droga se incluyeron en los análisis. Se utilizó estadística descriptiva para analizar y presentar los datos.
Resultados
Un caso electrónica formulario de informe (eCRF), PheedIt (SAS Institute) se utiliza para registrar los resultados.
características clínicas
Trece pacientes de dos centros clínicos se inscribieron desde el 14
de enero de 2010 hasta el 20
de mayo de 2011. un paciente no recibió lenalidomida durante el ciclo de uno, debido al intercambio de drogas error (violación del protocolo). El paciente fue llevado a cabo del estudio inmediatamente. A medida que el paciente no recibió la intervención asignada, que no está incluido en el análisis. Un paciente adicional se proyectó para el estudio y firmaron el consentimiento informado en diciembre de 2009 pero nunca se inició el tratamiento ya que su estado se deterioró rápidamente. El primer seguimiento fue del 12
de octubre de 2010 y el último seguimiento fue del 10
de abril de 2014. Se muestran las características basales demográficas y clínicas de los pacientes en la Tabla 2. La mediana de tiempo desde el diagnóstico inicial de enfermedad avanzada para iniciar el tratamiento con lenalidomida y gemcitabina fue de 9,5 semanas (rango 4-208 semanas).
DLT y MTD
No se observaron TLD en cohortes I (dosis de 15 mg de lenalidomida /día) o II (lenalidomida dosis de 20 mg /día). Uno de los pacientes en la cohorte I (paciente. No 113) desarrolló urticaria grado 3 y eritema de grado 2 en el día 6 en el ciclo 1. La administración de lenalidomida se llevó a cabo de forma temporal. No se consideró un DLT pero el paciente fue reemplazado tener un número suficiente de pacientes para determinar MTD. Otro paciente en la cohorte III (paciente Nº. 131) desarrolló abdominal dolor de grado 3, vómitos grado 2 y grado 3 erupción en el día 7 en el ciclo 1. El náuseas /vómitos y erupción persistió durante 7 días, mientras que el dolor abdominal grado 3 continuó después la bodega de ambos fármacos del estudio. Se consideraron los síntomas que estar relacionado con la enfermedad subyacente y la terapia fue retenido de forma permanente. El paciente fue no evaluables para DLT y un paciente adicional fue inscrito en la cohorte.
El único DLT fue un fallo cardíaco de grado 3 en la cohorte III (paciente Nº 135). El paciente no tenía signos de enfermedad cardiaca preexistente en la visita basal. El paciente se quejó de fatiga moderada y disnea de esfuerzo, pero no en reposo, en el día 26 del ciclo 1. Pecho-X de tórax mostró agrandamiento del corazón en comparación con el valor basal y la redistribución vascular apical, compatible con insuficiencia cardíaca izquierda. La ecocardiografía mostró una dilatación marginal de la aurícula izquierda, pero la fracción de eyección estaba dentro de los límites normales. No hubo cambios en el ECG, incluyendo el intervalo QT. los análisis de sangre realizados rutinariamente que indican enfermedad cardíaca eran normales. Al reducir la dosis de lenalidomida en los ciclos posteriores, el paciente estaba en terapia para otros nueve ciclos sin síntomas o signos clínicos de insuficiencia cardiaca.
Después de la DLT de una falla cardíaca transitoria a la dosis de 25 mg nivel, un segundo paciente adicional fue inscrito en la cohorte III. De aumento de dosis se interrumpió a la dosis de 25 mg de lenalidomida en combinación con gemcitabina 1000 mg /m
2, el más alto nivel de dosis planificada.
exposiciones de tratamiento, los retrasos y reducciones de la dosis
se administró un total de 64 ciclos de lenalidomida en combinación con gemcitabina. El número de ciclos y la duración del tratamiento se muestran en la Tabla 3. La mediana del número de ciclos de tratamiento por paciente fue de tres (rango 1-14). La mediana de duración del tratamiento fue de 9 semanas (rango 7-23 semanas), 9 semanas (rango 8-11 semanas), y 44 semanas (rango 1-66 semanas) para los pacientes en la cohorte I, II y cohorte cohorte III, respectivamente. Para todos los pacientes, la duración media del tratamiento fue de 11 semanas (rango 1-66 semanas).
ciclo de tratamiento no. 1, la mediana entregados dosis de la dosis prevista era 100% tanto para lenalidomida (rango de 30 a 100%) y gemcitabina (rango de 70 a 100%) (Tabla 3). De ningún ciclo de tratamiento. 2, los valores correspondientes fueron del 79% (rango 40-100%) de lenalidomida y el 78% (rango 50-100) para la gemcitabina. Fig 1 muestra la mediana entregado dosis (en% de dosis completas) para lenalidomida y gemcitabina, respectivamente, en los ciclos de tratamiento 1-14 para todos los pacientes.
para un paciente individual, se calculó la dosis de lenalidomida por ciclo por la siguiente fórmula: la dosis administrada actual (mg) multiplicado por el número de días de tratamiento actuales (n)
divididos
por la dosis administrada prevista (mg) multiplicado por los días de tratamiento planificadas (n) de acuerdo con la protocolo por cohorte
para un paciente individual, la dosis de gemcitabina por ciclo se calculó mediante la siguiente fórmula:. la dosis administrada actual (1000 mg /m
2 x cualquier reducción de la dosis en% si es apropiado) multiplicado por el número de ocasiones de tratamiento actuales (n)
divididos
por la dosis administrada prevista (1000 mg /m
2) multiplicado por las ocasiones tratamiento planificadas (n) de acuerdo con el protocolo.
retrasos de dosis fueron poco frecuentes. En cuatro pacientes, nueve ciclos se retrasaron debido principalmente a las toxicidades hematológicas. Reducción de la dosis se observaron con frecuencia tanto para la lenalidomida y gemcitabina (Tabla 4). En la cohorte I, se redujo la dosis-8 de cada 13 (62%) ciclos de tratamiento. Los valores correspondientes para la cohorte II fue 44% y para la cohorte III 71%. Cuarenta y dos ciclos de los 64 (65,6%) fueron administrados a dosis reducidas de lenalidomida, gemcitabina o ambos. Dieciséis ciclos se administraron a un nivel reducido debido a las toxicidades hematológicas (dos ciclos debido a leucopenia grado 2 y un ciclo debido al grado de leucopenia 3; un ciclo debido a la neutropenia de grado 1, seis ciclos debido a la neutropenia de grado 3, cinco ciclos debido a la neutropenia grado 4 y un ciclo debido a trombocitopenia grado 3). Siete ciclos se administraron a una dosis reducida debido a las toxicidades no hematológicas (un ciclo debido a la urticaria /grado erupción 1, tres ciclos debido a la urticaria grado 3 /erupción, un ciclo debido al grado de neuropatía 3, un ciclo debido al grado de hiperbilirrubinemia 4 y un ciclo debido al vómito grado 2). Un ciclo se redujo como consecuencia de un DLT (véase más arriba).
Seguridad y toxicidad
Los acontecimientos adversos más comunes (todos los grados) atribuidos a la terapia durante el primer ciclo de tratamiento ( Tabla 5) fueron hematológicos y toxicidades dermatológicas, gastrointestinales (GI) la intolerancia, y la fatiga. Leucopenia y neutropenia fueron reportados en 75% (todos los grados) de los pacientes con 78% de grado 1-2 y 22% de grado 3-4 para leucopenia, y el 56% de grado 1-2 y 44% de grado 3-4 de la neutropenia. No hubo neutropenia febril. Trombocitopenia y anemia se observó en el 58% y el 25% (todos los grados), respectivamente, pero sólo de grado 1 o 2. Entre las toxicidades no hematológicas, toxicidad dermatológica (75% todos los grados, el 50% de grado 1 ó 2) y la intolerancia gastrointestinal eran común (67% todos los grados, pero sólo de grado 1 o 2). Las náuseas fueron la toxicidad gastrointestinal más común (25%), pero sólo de grado 1 o 2. La fatiga era común (58%), pero todos, excepto un episodio fueron grado 1.
Grado 3 a 4 adversa eventos que fueron posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio para todos los ciclos se enumeran en la Tabla 6. Como se ha señalado, durante y después del primer ciclo de tratamiento, la mielosupresión fue común con neutropenia o leucopenia en el 83% (todos los grados) de los pacientes. 58% y el 25% eran de grado 3-4 neutropenia y leucopenia. En la cohorte III, todos los pacientes que experimentaron neutropenia (80%) fueron de grado 3 a 4, en comparación 50% y 33% en cohortes I y II, respectivamente. Leucopenia grado 3-4 se observó en 40% de los pacientes en la cohorte III, pero 25% y 0% en la cohorte I y II, respectivamente. Durante el acumulado de ciclos de tratamiento, se observó trombocitopenia en el 75% (todos los grados, 8% de grado 3-4) y la anemia se informó de un 42% (todos los grados, 8% de grado 3-4), sin ninguna diferencia importante en la frecuencia y severidad entre las cohortes. El tratamiento no afectó a los linfocitos, monocitos, eosinófilos o basófilos recuentos (datos no mostrados).
La incidencia de toxicidad dermatológica (urticaria /piel seca /prurito /eritema) durante acumulado de ciclos de tratamiento fue como se señala después de que el primer ciclo de tratamiento, que es de aproximadamente 75% para todos los de la piel-toxicidades juntos. Entre otras toxicidades no hematológicas, la fatiga fue el más destacado AE durante todo el período de estudio, presentado en el 83% de los pacientes, pero todos los episodios fueron de grado 1-2, igualmente distribuido entre las cohortes. toxicidades gastrointestinales fueron comunes (diarrea y náuseas, tanto 42%, y la anorexia, 33%), pero sólo un episodio de diarrea fue, se informó de elevaciones de ALAT y ASAT en 42% y 50% de grado 3. Entre AEs metabólicos (todos los grados ), respectivamente, pero sólo el 8% eran de grado 3-4 y éstos se produjo después del ciclo 1 y no se consideraron TLD. No hubo pruebas de que existan otras toxicidades bioquímicos, incluyendo la tiroides o pruebas de función renal.
Cinco pacientes (42%, todos de grado 1-2) tuvieron efectos secundarios neurológicos, tales como mareos incluyendo mareos y vértigo . La neuropatía se informó en un 42%, principalmente como toxicidad neurosensorial (33%, todo grado 1-2) con parestesias y alteraciones sensoriales. El cuarto paciente inscrito en el nivel de dosis 1 (15 mg /día), desarrollado toxicidad de grado 3 neuromotor con calambres y debilidad objetiva en ambas manos, interferir con las actividades de la vida diaria. No había reportado somnolencia.
Durante todo el juicio, había dos de grado 3 TEV que se produjeron después del ciclo 1. Ambos pacientes tenían unilateral de la trombosis venosa profunda al final del ciclo 2 y 3, respectivamente, pero no lo hizo resultar en la suspensión del tratamiento, pero un incremento en la dosis profiláctica de HBPM. Un paciente de grado 4 experimentado perforación gástrica 4 días después de la última dosis de lenalidomida en el ciclo 3. La paciente fue sometida a una cirugía aguda, pero murió en el sexto día después de la operación en la insuficiencia respiratoria aguda, véase la sección reacciones adversas graves a continuación.
Los eventos adversos graves (reacciones adversas graves )
se informaron cuatro eventos adversos graves durante el período de estudio, de los cuales uno fue clasificado como un DLT (véase más arriba) y sospecha que la relación causal con el tratamiento con lenalidomida (patente n ° 135). Un paciente (PAT no 122) experimentó una perforación gástrica grado 4 4 días después de la última dosis de lenalidomida en el ciclo 3. La paciente fue sometida a una cirugía aguda, pero falleció a los 6 días después de la operación en la insuficiencia respiratoria aguda. En el momento del inicio del tratamiento, el paciente tuvo un derrame pleural relacionada con la enfermedad que fue administrado por thoracentes terapéuticos. A pesar de una relación causal con los fármacos del ensayo se clasificó como no sospecha que no se podía descartar totalmente que la perforación gastrointestinal estaba relacionado con el tratamiento del estudio. Un paciente (PAT no 131) ingreso en el hospital se requiere para el tratamiento del dolor abdominal de grado 3 y grado 2 vómitos. Una relación con los fármacos del ensayo fueron clasificados como no sospechoso, pero debido a la enfermedad subyacente (ver sección DLT).
Durante la primera semana de ciclo de tratamiento Nº 3, 1 paciente (patente n ° 121) de grado desarrollado 4 hiperbilirrubinemia y grado 2 fiebre.