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PLOS ONE: Un MAP3K1 SNP predice la supervivencia del cáncer gástrico en un chino Population


Extracto

Objetivos

en todo el genoma estudios de asociación (GWAS) han demostrado que el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP)
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es un marcador de la susceptibilidad genética asociada significativamente con un riesgo de tumores relacionados con las hormonas, como el cáncer de mama. Teniendo en cuenta las vías de señalización de la hormona mediada por esteroides tienen un papel importante en la progresión del cáncer gástrico, la hipótesis de que
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pueden estar asociados con los resultados de supervivencia en el cáncer gástrico. El propósito de este estudio fue probar esta hipótesis.

Métodos

Estamos genotipo
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Uso TaqMan en 884 pacientes con cáncer gástrico que recibieron gastrectomía subtotal o total. El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier y regresión de riesgos proporcionales de Cox se utilizaron para analizar la asociación entre el
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genotipos y los resultados de supervivencia de cáncer gástrico.

Resultados

Nuestros hallazgos revelan que
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genotipo heterocigótico AC se asoció significativamente con una mayor tasa de mortalidad entre los pacientes con cáncer gástrico de tipo difuso (log-rank
P = 0,028
para AC CC, la relación de AA /peligro frente [HR] = 1,32, 95% intervalo de confianza [IC] = 1,03 a 1,69), en comparación con los que combinan variante genotipos homocigóticos (AA /CC). Además, el análisis de regresión de Cox univariante y multivariante demuestran que
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polimorfismo fue un factor de riesgo independiente para la pobre supervivencia de estos pacientes.

Conclusiones

En conclusión, hemos demostrado que
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está estrechamente correlacionado con el resultado entre el cáncer gástrico de tipo difuso. Esto plantea la posibilidad de que
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polimorfismos para ser utilizado como un indicador independiente para predecir el pronóstico de cáncer gástrico de tipo difuso dentro de la población china

Visto:. Wei X, Zhang E, Wang C, Gu D, Shen L, Wang M, et al. (2014) Un MAP3K1 SNP predice supervivencia del cáncer gástrico en una población china. PLoS ONE 9 (4): e96083. doi: 10.1371 /journal.pone.0096083

Editor: Alice Y. W. Chang, Memorial Hospital Chang Gung de Kaohsiung, Taiwán

Recibido: 11 de noviembre de 2013; Aceptado: 3 Abril de 2014; Publicado: 23 Abril 2014

Derechos de Autor © 2014 Wei et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Estos autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar

Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

el cáncer gástrico es uno de los cánceres más comunes en todo el mundo. , que representa aproximadamente el 8% de los nuevos casos de cáncer y 10% de las muertes por cáncer [1]. A pesar de las mejoras en el diagnóstico, la cirugía, la quimioterapia y la terapia dirigida, la supervivencia global (SG) para los pacientes con estadios avanzados de cáncer gástrico sigue siendo pobre [2]. La resección quirúrgica del tumor ha sido considerado como una opción de tratamiento curativo para esta enfermedad primaria, pero se logra una tasa de supervivencia muy baja de 5 años, que oscila entre el 20-25% en pacientes con estadios avanzados de cáncer [3]. La estadificación del tumor, como la mejor medida clínica disponible, ha sido ampliamente utilizado para evaluar la agresión y el pronóstico del cáncer gástrico. En los últimos años, sin embargo, cada vez más los investigadores creen que la estadificación tumor por sí sola es insuficiente para predecir el riesgo y el pronóstico de la enfermedad debido a que hay diferencias importantes incluso dentro de los tumores de la misma etapa [4]. Por lo tanto, hay una clara necesidad de desarrollar una firma molecular novedosa que se puede aplicar como marcador pronóstico fiable para el cáncer gástrico y se utiliza en combinación con medidas de diagnóstico y estadificación tradicionales. Recientemente, los investigadores se han centrado en la exploración de variantes genéticas que están asociados con el desarrollo del cáncer gástrico y la progresión [5].

Proteína activada por mitógenos quinasa quinasa quinasa 1 (MAP3K1), una serina /treonina quinasa, actúa en el mitógeno vía activado por la proteína quinasa (MAPK) que implica Ras, Raf, Mek y Erk [6], [7]. La función más aparente de MAP3K1 es para fosforilar y activar MAPK quinasa (MAPK2), que a su vez fosforila MAPK /ERK para producir efectos de señalización corriente abajo en una variedad de genes de cáncer [8]. En 2007, Easton et al. identificado por primera vez que el
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polimorfismo de un solo nucleótido (SNP), que se encuentra en un bloque de desequilibrio de unión de aproximadamente 280

kb que contiene el
gen MAP3K1
, era un locus de susceptibilidad para el cáncer de mama (CM) [9]. Hasta la fecha, varios estudios han demostrado la asociación entre el
MAP3K1
gen
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polimorfismo y el riesgo de CM [10] - [13]. Por ejemplo, García-Closas et al. han encontrado que variantes MAP3K1 eran relevantes en receptor de estrógeno (ER) -positivas tumores en un grado mayor que en los tumores ER-negativos [13]. Por otra parte, la
se encontró rs889312 MAP3K1
genotipo variante que se asocia con tumores de mama más grandes en los asiáticos, pero no en las poblaciones europeas [12].

Dado que la expresión de los receptores de hormonas sexuales en el cáncer gástrico humano fue reportado por primera vez por Tokunaga et al. [14], numerosos investigadores han creído cáncer gástrico ser un tumor relacionado con la hormona, en el que la vía de señalización de la hormona esteroide mediada juega un papel importante en la progresión cancerígena [15]. Teniendo en cuenta el papel de la
MAP3K1 rs889312 SNP
implicados en el riesgo de CM, por lo tanto, la hipótesis de que
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también puede estar asociada con los resultados de supervivencia en el cáncer gástrico, y por lo tanto puede tener el potencial para servir como un marcador pronóstico de esta enfermedad.

Materiales y Métodos

Población de estudio

un total de 1022 pacientes con cáncer gástrico de nuevo diagnóstico que recibieron gastrectomía subtotal o total fueron reclutados en el hospital Popular Yixing (Yixing, china) entre enero de 1999 y diciembre de 2006 para este estudio. Ninguno de los pacientes habían recibido quimioterapia o radioterapia en cualquier punto antes de la cirugía. escrito el consentimiento informado se obtuvo de cada paciente antes de la recogida de muestras. El protocolo de este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Medicina de Nanjing (Nanjing, China).

Resultados Colección

seguimiento de los pacientes se realizó mediante llamada telefónica cada tres meses. OS sirve como el punto final en este estudio. Fecha de la muerte se obtuvo de los registros de pacientes internos y externos o familias de los pacientes a través de llamadas telefónicas de seguimiento. El tiempo de supervivencia se calculó como el tiempo desde la fecha de la cirugía a la fecha de la muerte o el final del seguimiento. Se consideraron pacientes vivos en la última fecha de seguimiento, según censurado. variables clínicas y patológicas, como la edad, sexo, localización del tumor, la diferenciación, el tamaño del tumor, profundidad de la invasión, metástasis en los ganglios linfáticos, y metástasis a distancia se obtuvieron de los registros de hospitalización e histopatológicos. La etapa del cáncer gástrico se evaluó de acuerdo con el sistema de clasificación nodo metástasis tumoral (TNM), publicado por el Comité Conjunto sobre el Cáncer (AJCC) en 2010 (AJCC Cancer Staging Manual, séptima edición). criterios de Lauren se utilizaron para clasificar los tumores de tipo intestinal en o difusa de tipo [16].

Genotipado

El ADN genómico de los pacientes fue extraído de las secciones de parafina de tejidos. El genotipado de SNP de MAP3K1 se realizó con el genotipado SNP ensayo TaqMan usando el sistema de PCR de 384 pocillos ABI 7900HT en tiempo real (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE.UU.). El perfil de fluorescencia se leyó en un instrumento ABI Prism 7900HT y los resultados fueron analizados mediante el software de detección de secuencias 2.2 (Applied Biosciences, Foster City, CA, EE.UU.). Genotipo análisis se llevó a cabo por dos investigadores independientes de una manera ciega. El diez por ciento de las muestras fueron seleccionados al azar para el genotipado repetida con el fin de verificar la determinación del genotipo y la precisión de la muestra de manipulación, y los resultados fueron 100% concordantes. Sin embargo, 27 muestras no pudieron determinar el genotipo debido a la mala calidad del ADN. Los donantes de estas muestras se excluyeron del análisis adicional. Como resultado, 884 pacientes con cáncer gástrico se incluyeron en el análisis final.

Análisis estadístico

Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC, EE.UU.) con una prueba de dos caras. Las asociaciones entre el sistema operativo y las características demográficas, características clínicas y genéticas SNPs se calcula utilizando el método de Kaplan-Meier y log-rank test. OS media se presentó cuando no se pudo calcular la mediana de SG. Los modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox univariante y multivariante se realizaron para estimar los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) de crudo, los CRI ajustados, y sus intervalos de confianza del 95% (IC). Los efectos de SNPs genéticos en la supervivencia también fueron evaluados utilizando modelos multivariados de regresión de Cox, que ajustado por sexo, edad, localización del tumor, la diferenciación, el tamaño del tumor, profundidad de la invasión, metástasis en los ganglios linfáticos, metástasis a distancia, y el estadio TNM. Un
P
valor & lt; 0,05 se consideró suficiente para la significación estadística. El log-rank
P
los valores inferiores a 0,05 fueron corregidos por una permutación de prueba (n = 5000 permutaciones aleatorias) reportado por Vasselli et al [17].

Resultados

características de los pacientes

de los pacientes reclutados, 78 (7,6%) fueron excluidos debido a la falta de información adecuada de seguimiento; 33 (3.2%) fueron excluidos debido a las muertes relacionadas con el cáncer gástrico, no como accidente de suicidio y el tráfico. Finalmente, se incluyeron un total de 884 pacientes con cáncer gástrico en este estudio. Todos los pacientes recibieron resecciones quirúrgicas. Sus características basales y características clínicas se presentan en la Tabla 1. La edad media de los pacientes fue de 62 años (rango: 28-83 años), y había 677 varones (76,6%) y 207 mujeres (23,4%). La duración del seguimiento varió de 1,0 a 119,0 meses, con una mediana de seguimiento de 35,0 meses (la última de seguimiento en marzo de 2009). Durante un periodo de seguimiento, 406 pacientes murieron y sus causas de muerte fueron relacionados con el cáncer gástrico todo. El análisis de supervivencia muestra que el tamaño del tumor, estadio TNM, profundidad de la invasión, metástasis en los ganglios linfáticos, e histológicos tipos se correlacionaron significativamente con el tiempo de supervivencia de los pacientes (log-rank
P Hotel & lt; 0,05). Los pacientes con tamaño & gt tumoral; 5 cm, o con etapa superior TNM, la profundidad de la invasión y la metástasis de los ganglios linfáticos estaban en un riesgo mucho más elevado de muerte en comparación con aquellos con el tamaño del tumor ≤ 5 cm, o con un menor estadio patológico, la profundidad de la invasión y metástasis en los ganglios linfáticos. Además, los pacientes con cáncer gástrico de tipo difuso tuvieron un aumento del 42% en el riesgo de muerte en comparación con los pacientes con cáncer gástrico de tipo intestinal (HR = 1,42; IC del 95% = 1,16-1,72).

Efectos de
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sobre la supervivencia de pacientes con cáncer gástrico

Se realizó el análisis de regresión de Cox para evaluar la asociación de
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genotipos en la supervivencia de los pacientes con cáncer gástrico en varios modelos genéticos . Los resultados se muestran en la Tabla 2. En la cohorte total de pacientes, se encontró que hubo una asociación significativa entre los genotipos de
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y la supervivencia de pacientes con cáncer gástrico en codominante y modelos overdominant (log-rank
P = 0,046
y corregida
P = 0,032
para el modelo codominiant; log-rank
P = 0,014
y corregida
P = 0,026
para el modelo overdominant) . Resultados del modelo overdominant revelan que el
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variante de genotipo AC se asoció con una disminución estadísticamente significativa del 30% en la supervivencia en comparación con los homocigotos AA /CC (HR = 1,30; IC del 95% = 1,06-1,58) . A continuación, se estratificó a los pacientes por la histología (de tipo intestinal y difuso de tipo) y se evaluó la asociación de
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genotipos con la supervivencia en los pacientes estratificados. En los pacientes con cáncer gástrico de tipo intestinal, no hubo asociación significativa entre los genotipos y la supervivencia en los modelos genéticos, incluyendo un modelo overdominant (Figura 1A). En los pacientes con cáncer gástrico de tipo difuso, sin embargo, los individuos con el
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variante de genotipo heterocigoto (AC) tenían un riesgo significativamente mayor de muerte en comparación con los que combinan variante genotipos homocigóticos (AA /CC) ( Figura 1B, log-rank
P = 0,028
, corregido
P = 0,017
, HR = 1,32; IC del 95% = 1,03-1,69).

(A) En de tipo intestinal pacientes con cáncer gástrico, la variante de genotipo heterocigoto (AC) no mostraron asociación significativa con los resultados de supervivencia; (B) En tipo difuso pacientes con cáncer gástrico, los individuos con el genotipo AC tenían un riesgo significativamente mayor de muerte en comparación con los que combinan variante genotipos homocigóticos (AA /CC). Recursos Humanos y IC del 95% se calcularon utilizando el modelo de regresión de Cox. Las diferencias estadísticas entre dos curvas de supervivencia se evaluaron mediante la prueba de log-rank. Los asteriscos (*) indican significa OS cuando no se pudo calcular la mediana de SG.
† El log-rank
P
valor inferior a 0,05 fue corregido por una permutación de prueba (n = 5000 permutaciones aleatorias) reportado por Vasselli et al [17].

análisis estratificado de pacientes con difusa de tipo cáncer gástrico

Las asociaciones entre el
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genotipos y la supervivencia de las personas con cáncer gástrico de tipo difuso fueron evaluados por análisis estratificado basado en el tumor ubicación, la diferenciación, el tamaño del tumor, profundidad de la invasión, metástasis en los ganglios linfáticos, metástasis a distancia, y el estadio TNM. Como se muestra en la Figura 2, no hubo asociación significativa entre diferenciada
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genotipos y la supervivencia del cáncer gástrico de tipo difuso en los diferentes subgrupos de pacientes. Sin embargo, hubo una tendencia hacia un mayor riesgo relativo de muerte asociado con
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variante de genotipo heterocigoto (AC) entre los pacientes con la profundidad de la invasión y T2 TNM en estadio II (HR = 1,73; IC del 95% = 0.68- 4,41).

análisis de regresión de Cox para la supervivencia de los pacientes con el tipo difuso de cáncer gástrico

Se realizó un análisis de regresión de Cox univariante y multivariante para explorar el valor pronóstico de
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genotipos para la supervivencia en pacientes con cáncer gástrico de tipo difuso, que se resumen en la Tabla 3. el análisis univariante demostró que
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polimorfismo fue un factor pronóstico de supervivencia entre los de tipo difuso pacientes con cáncer gástrico (
P = 0,030
, HR = 1,31 para AC vs AA /CC). El análisis multivariado con dos modelos diferentes confirmó los resultados obtenidos en el análisis univariado, lo que indica el genotipo heterocigótico AC fue un factor de riesgo independiente para la supervivencia de los pobres en pacientes con cáncer gástrico de tipo difuso (HR = 1,32 y 1,34 para AC vs AA /CC, respectivamente ).

Discusión

en este estudio, se investigó sistemáticamente la asociación entre los
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SNP y la supervivencia global en una población relativamente grande de cáncer gástrico china pacientes. Nuestros resultados revelan que el
rs889312 genotipo heterocigótico
AC se asoció significativamente con un mayor riesgo de mortalidad entre los pacientes con cáncer gástrico de tipo difuso, en comparación con los que combinan variante genotipos homocigóticos (AA /CC). Además, el análisis de regresión de Cox univariante y multivariante demuestra que el
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polimorfismo fue un factor de riesgo independiente para la pobre supervivencia de estos pacientes. Para nuestro conocimiento, este es el primer informe que describe la asociación entre el
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polimorfismo y la supervivencia del cáncer gástrico.

El
MAP3K1
gen codifica MAP3K1, una serina /treonina quinasa proteínas, que está implicado en la vía de señalización MAPK y juega un papel fundamental en la regulación de la transcripción de los genes del cáncer importantes [6]. Recientemente, varios estudios han demostrado que ciertos
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genotipos son marcadores genéticos de susceptibilidad en los tumores relacionados con las hormonas, como el cáncer de mama y se asocia significativamente con el riesgo de estos tumores [18], [19]. Jara et al. informaron que la MAP3K1
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genotipo AC tuvo una asociación significativa con el aumento del riesgo en pacientes chilenos de cáncer de mama familiar y el cáncer de mama no familiar de aparición temprana [11]. Rebbeck et al. confirmado el papel de los
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SNP en la susceptibilidad al cáncer de mama en pacientes afroamericanos, y reveló que
MAP3K1
genotipos confirió sus efectos en principalmente ER
+ y PR
+ tumores, y que los pacientes portadores de los genotipos de CA o CC tenían un riesgo de cáncer de mama considerablemente superiores a los que lleva el genotipo AA [10]. De acuerdo con estos resultados, los resultados de nuestro estudio indican que las variantes genéticas de
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eran también los marcadores genéticos de susceptibilidad para el cáncer gástrico, en particular de tipo difuso, que pueden ser atribuidos a la posibilidad de que podrían afectar MAP3K1 . etiología del cáncer gástrico de una manera dependiente de hormonas esteroides

estudios anteriores han sugerido que la vía de señalización de la hormona mediada esteroide tiene un papel importante en la progresión del cáncer gástrico [20] - [22]. De las hormonas implicadas en la relación con el cáncer gástrico, se informó de estrógeno para ser estrechamente implicados en la carcinogénesis cáncer gástrico y el desarrollo.
in vitro
estudios han encontrado que el estrógeno podría estimular el crecimiento de líneas celulares de cáncer gástrico [23], [24]. Además, existe evidencia clínica de que los altos niveles de estrógeno durante el embarazo o el parto pueden acelerar el crecimiento de cáncer gástrico [25]. Estos hallazgos sugieren que la exposición a estrógenos puede influir en el riesgo de cáncer gástrico. En lo que respecta a MAP3K1, esta enzima tiene una función fundamental en la señalización de MAPK cascada implicado en la respuesta celular a estímulos mitogénicos y metabólicos, incluyendo el estrógeno [8], [26]. El polimorfismo de
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pueden proporcionar una fuente de variabilidad genómica en la vía de señalización MAPK. Por lo tanto, es biológicamente plausible que la exposición a los estrógenos en combinación con la variabilidad genómica de la cascada MAPK puede influir en la susceptibilidad al cáncer gástrico.

En este estudio, el SNP
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se asoció significativamente con los resultados de supervivencia en pacientes con cáncer gástrico de tipo difuso; sin embargo, este no fue el caso en los individuos con cáncer de tipo intestinal. Este resultado se puede atribuir a la diferencia en la expresión de receptores de estrógenos (RE) entre los tipos histológicos de cáncer gástrico. Las acciones biológicas de los estrógenos están mediados a través de dos receptores específicos, ER y ERβ, que pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares. En el cáncer gástrico, la expresión de ER es mayor en el tipo difuso que en el tipo intestinal [27], [28], lo que aumenta la susceptibilidad de los tumores de tipo difuso a los estrógenos exposición. Además, la carcinogénesis del cáncer gástrico de tipo intestinal se desarrolla a través de varias etapas en cascada con
Helicobacter pylori
infección, seguida de gastritis crónica, atrofia gástrica, y metaplasia intestinal [29]; mientras que se considera el tipo difuso que se derivan de las células madre o precursoras hiperplásicas y por lo general asociado con pan-gastritis sin atrofia [30]. Las diferencias biológicas entre estos dos tipos histológicos también pueden ser responsables de esta diferencia específica histología observada. Sin embargo, la causa subyacente exacta aún no se ha dilucidado.

En un meta-análisis previo basado en el cáncer de mama, el
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alelo C se ha identificado como un factor de riesgo bajo de penetración de el desarrollo de cáncer de mama [18]. En el estudio actual, bajo el modelo codominante, se encontró que los pacientes que portan los
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genotipo CC mostró una supervivencia un poco más pobres que los que llevan el genotipo AA en todos los pacientes, así como en los subtipos histológicos individuales. Sin embargo, los pacientes con el genotipo AC tuvieron una supervivencia mucho más pobre en comparación con aquellos con el genotipo AA, sugiriendo este genotipo heterocigoto puede ser un factor de riesgo importante que afecta a la supervivencia de los pacientes. Para probar esta hipótesis, hemos utilizado el modelo de sobre-dominante, donde los homocigóticos (AA /CC) tienen el mismo impacto esperado sobre la supervivencia, pero el heterocigoto (AC) tiene un impacto esperado sobre la supervivencia diferente. Bajo este modelo, el genotipo AC mostró una asociación significativa con la supervivencia de los resultados pobres, que también fue demostrado por pruebas de permutación. Desde un punto de vista biológico, el SNP
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está situado en la región que contiene el gen MAP3K1. El genotipo AC puede alterar la traducción del gen MAP3K1 y aumentar la expresión de la proteína traducida, en consecuencia, la activación de la vía de señalización de MAPK para mejorar el crecimiento y proliferación de células malignas. Sin embargo, los mecanismos exactos son en gran parte desconocidos y necesitan más investigaciones para aclarar. Curiosamente, el análisis estratificado mostró que la asociación entre el
rs889312 genotipo
CA y difusa de tipo cáncer gástrico fue más predominante entre los pacientes con la profundidad de la invasión y T2 TNM en estadio II. Análisis univariado y multivariado de regresión de Cox también demostraron que el
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genotipo AC puede servir como un factor pronóstico independiente en este tipo de cáncer gástrico. Tomados en conjunto, estos resultados demuestran el valor predictivo de
rs889312
polimorfismo para el pronóstico de supervivencia en pacientes con cáncer gástrico en la etapa temprana de tipo difuso.

Varias limitaciones de nuestro estudio debe ser reconocido. En primer lugar, no fuimos capaces de recoger datos de supervivencia libre de progresión de todos los pacientes y por lo tanto no exploramos la asociación entre el
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polimorfismo y la recurrencia de la enfermedad. En segundo lugar, que no investigó la asociación entre las variaciones genéticas en
MAP3K1 rs889312 Opiniones y respuestas de los pacientes a los fármacos contra el cáncer, principalmente debido a que diferentes quimioterapias se emplean en nuestros pacientes que se traduce en una falta de poder estadístico para detectar respuestas a efectos de drogas. En tercer lugar, aunque el tiempo máximo de seguimiento fue de 119 meses en nuestro estudio, la mediana del tiempo de seguimiento fue relativamente corto (35.0 meses), ya que más de 40% de los pacientes fueron reclutados en el período de tiempo que abarca desde 2005 hasta 2006. En la actualidad, estamos la realización de un ensayo clínico prospectivo más amplio con un tiempo de seguimiento más prolongado para validar nuestros resultados
.
En conclusión, hemos demostrado aquí que
rs889312 MAP3K1
se correlaciona estrechamente con la supervivencia entre difuso de tipo gástrico cáncer. Esto plantea la posibilidad de que
rs889312
polimorfismo para ser utilizado como un indicador independiente para predecir el pronóstico de cáncer gástrico de tipo difuso en la población china. Se necesita una validación adicional en otras poblaciones de etnia /raza, como es la investigación en el mecanismo de por qué este polimorfismo se asocia con el resultado de ciertos tipos de cáncer relacionados con los esteroides hormonales.

Reconocimientos

Todos los autores le gustaría agradecer al Dr. Cheng Songming por su amable asistencia en la preparación de este manuscrito.

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