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PLOS ONE: Un meta-análisis de la relación entre RARβ promotor del gen de metilación y de células no pequeñas cáncer de pulmón


Extracto

Antecedentes

La hipermetilación de las islas CpG en el gen supresor tumoral juega un papel importante en la carcinogénesis. Muchos estudios han demostrado que la hipermetilación de la región promotora del gen
RARβ
se pudo encontrar con alta prevalencia en el tejido tumoral y los controles de autólogas tales como correspondiente tejido no tumoral de pulmón, esputo y plasma de los pacientes de NSCLC. Pero con los pequeños sujetos número incluido en el studie individual, el poder estadístico es limitado. De acuerdo con ello, se realizó este meta-análisis para evaluar más la relación entre la prevalencia de metilación entre el tejido de cáncer y controles atuologous (correspondiente tejido pulmonar no tumoral, esputo y de plasma).

Métodos

La publicado artículos sobre
RARβ
promotor del gen hypermethyltion se identificaron utilizando una estrategia de búsqueda sistemática en las bases de datos PubMed, EMBASE y CNKI. La odds ratio (OR) agrupado de
RARβ
promotor de la metilación en el tejido de cáncer de pulmón en comparación con los controles de autólogas se calcularon.

Resultados

Finalmente, once artículos, incluyendo 1347 muestras de tejido tumoral y 1137 controles de autólogas fueron incluidos en este meta-análisis. El odds ratio agrupado de
RARβ
promotor de la metilación en el tejido canceroso (IC del 95%: 2,46 a 5,27) 3,60 en comparación con los controles de autólogas con el modelo de efectos aleatorios. fuerte y significativa correlación entre el tejido tumoral y controles de autólogas
RARβ
se encontró prevalencia hipermetilación del promotor del gen en todos los estudios (coeficiente de correlación de 0,53).

Conclusión


RARβ
metilación del promotor puede desempeñar un papel importante en la carcinogénesis del NSCLC. Con significativa correlación prevalencia de metilación entre el tejido tumoral y autólogo de este gen, la detección de metilación puede ser un método potencial para la búsqueda de biomarcador para NSCLC

Visto:. Hua F, Fang N, Li X, Zhu S, Zhang W, Gu J (2014) Un meta-análisis de la relación entre el
RARβ
promotor del gen de metilación y de células no pequeñas cáncer de pulmón. PLoS ONE 9 (5): e96163. doi: 10.1371 /journal.pone.0096163

Editor: Qing Yi-Wei, el Instituto del Cáncer de Duke, Estados Unidos de América

Recibido: 27 Noviembre 2013; Aceptado: 4 Abril 2014; Publicado: 5 Mayo 2014

Derechos de Autor © 2014 Hua et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Este proyecto recibió el apoyo de las becas de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (a XBL) (Nº 81302002). La ciencia y la tecnología de base de Tianjin Oficina Municipal de Salud (a JDG) (2010KZ040). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

el cáncer de pulmón, lo que representa 100 millones de muertes y 120 millones de incidencia por cada año en todo el mundo, es la causa principal de muerte relacionada con el cáncer [1]. Generalmente, el cáncer de pulmón se divide en cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y cáncer de pulmón de células pequeñas de acuerdo con la patología. El pronóstico de NSCLC, que representan el 80-85% de la del cáncer de pulmón, es pobre por falta de métodos de diagnóstico precoz eficaces [2]. Recientemente, la isla CpG de metilación de genes supresores de tumores promotores se han encontrado para ser importante para la carcinogénesis en muchos tipos de carcinomas incluyendo NSCLC [3]. La metilación del ADN es un proceso bioquímico que implica la adición de un grupo metilo a thecytosine o nucleótidos de ADN adenina. la metilación del ADN puede afectar a la transcripción de los genes supresores de tumores de dos maneras. En primer lugar, el ADN metilado puede impedir físicamente la unión de proteínas transcripcionales con el gen itsel [4]. En segundo lugar, puede ser más importante, el ADN metilado puede estar unido por proteínas conocidas como metil-CpG vinculante de dominio de las proteínas (CMBD) [5]. proteínas MBD a continuación reclutan proteínas adicionales en el lugar, como la histona deacetilasa y otras proteínas de remodelación de la cromatina que pueden modificar las histonas, formando de esta manera la cromatina compacta, inactiva, denominado heterocromatina [6].


RARβ
gen es un gen que codifica la beta típico supresor de tumor receptor de ácido retinoico, un miembro de la subfamilia de receptores de la hormona tiroidea de esteroides, que pertenece a la superfamilia del receptor nuclear. La proteína codificada por este gen podría obligar a ácido retinoico, la forma biológicamente activa de la vitamina A que media señalizaciones celulares en la morfogénesis embrionaria, el crecimiento y la diferenciación celular [7]. Estudios recientes demostraron que la hipermetilación en la región promotora del gen
RARβ
podría encontrarse con una alta prevalencia en el tejido tumoral y los controles de autólogas tales como tejidos pulmonares no tumorales correspondientes (CNTLT), esputo y en el plasma de los pacientes con CPNM. Pero con los sujetos pequeños números incluidos en los estudios individuales, el poder estadístico es limitado. Por lo tanto, un meta-análisis sobre la relación de
RARβ
metilación del promotor entre el tejido de cáncer de pulmón y los controles de autólogas se hace con el fin de identificar mejor la correlación de estado de metilación entre el tejido del cáncer y las muestras autólogas.

Métodos

Estudios de identificación

El procedimiento de selección de los artículos pertinentes se demostró en la figura 1. los trabajos sobre
RARβ
gen promotor isla CpG hipermetilación en el CPNM, publicado antes de febrero de 2013 , fueron identificados mediante la búsqueda en las bases de datos PubMed, EMBASE y CNKI. El "no pequeñas carcinoma pulmonar de células /NSCLC" "methylaiton /hypermethlation" y "
RARβ /RAR-beta
" fueron utilizados como la malla y la palabra de texto libre en la búsqueda de las bases de datos. Los criterios de inclusión: pacientes no pequeñas de cáncer de pulmón de células con histología o citología de conformación; La metilación se detecta por metilación-specifec PCR (MSP) o MSP cuantitativa (q-MSP); La tasa de metilación en el tejido de cáncer y controles de autólogas se elaborará en los estudios originales incluidos en este meta-análisis. Todos los artículos potencialmente relevantes fueron evaluados en el documento de texto completo y todas las referencias de los artículos incluidos fueron escaneados para su análisis adicional de acuerdo con el Manual Cochrane para la revisión sistemática [8].

Datos de extracción

Información sobre las características generales y prevalencia de metilación de los estudios incluidos originales fueron recuperados. Para características generales: El primer autor, año de publicación, las revistas, la raza de los sujetos incluidos, media o mediana de edad de los pacientes incluidos, los métodos de detección de metilación fueron registrados. Para la prevalencia de metilación en el tejido canceroso y los controles de autólogas: el
RARβ
tasa de metilación del promotor o el número de metilado (M) y las muestras no metilados (U) en el tejido canceroso y los controles de autólogas fueron recuperados de todos los estudios incluidos. La prevalencia de metilación (MP) se calculó según la fórmula PM = M /(M + T) x 100%. Todos los datos de información fueron extraídos por dos revisores (FH) y NZF y después se comprueba por el tercer revisor (JDG).

El análisis estadístico

El odds ratio (OR) para cada estudio individual se calculó mediante la fórmula O = (a /b) /(c /d). (A = número de muestras metilados en el tejido tumoral b = número de muestras no metilados en el tejido tumoral; c = número de metilado en el tejido de control y d = número de metilado en tejido de control.) La O y sus intervalos de confianza del 95% (IC) de
RARβ
promotor hipermetilación en el tejido canceroso en comparación con los controles de autólogas (CNTLT, esputo y de plasma) para los estudios incluidos se agruparon por STATA /sE 11.0 (StataCorp LP, http://www.stata.com) estadística software. La heterogeneidad estadística entre los artículos incluidos en este meta-análisis se evaluó por I
2 [9] .Sin heterogeneidad significativa (I
2 & gt; 50%), se utilizó el método de efectos fijos para combinar los datos. A la inversa, con una heterogeneidad significativa entre los estudios, fue tomada método de efectos aleatorios (método de DerSimonian-Laird) para poner en común el quirófano. La correlación entre la prevalencia de la metilación del tejido canceroso y el control clínico autólogo (CNTLT, esputo y de plasma) se evaluó mediante la prueba de correlación de Spearman. Y el sesgo de publicación se evaluó mediante el gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger [10]

Resultados

Características generales de los estudios incluidos

Finalmente, once artículos [11] -. [ ,,,0],21], incluyendo 1347 muestras de tejido tumoral y 1137 controles de autólogas, se incluyeron en este metanálisis. (Figura 1). De los 11 artículos incluidos en este meta-análisis, 6 se realizaron en China continental, 2 estaban en Taiwán, 2 en EE.UU. y 1 en Italia. La prevalencia media de metilación de
RARβ
promotor del gen fue 47.56% y 17.50% en el tejido canceroso y los controles de autólogas, respectivamente (tabla S1). Las características generales de los artículos incluidos se muestran en la Tabla 1.

Los resultados combinados de este meta-análisis

Se encontró heterogeneidad significativa entre los estudios incluidos (I
2 = 72,8 %). En consecuencia, el modelo de efectos aleatorios fue tomada en la puesta en común el quirófano. En este meta-análisis, el odds ratio combinado de
RARβ
promotor de la metilación en el tejido canceroso era 3,60 (IC del 95%: 2,46 a 5,27; p = 0,000) en comparación con los controles de autólogas con el modelo de efectos aleatorios (Figura 2) . El análisis de sensibilidad se realizó también al omitir un solo estudio en el marco del modelo de efectos aleatorios. Pero no hay cambios significativos de O y que el 95% CI fue encontrado en el análisis de sensibilidad que demostró que el odds ratio agrupado no fue sensible a un solo estudio.

Subgrupo análisis

Con heterogeneidad significativa entre los estudios incluidos (I
2 = 72,8%), el análisis de subgrupos de este meta-análisis se realizó de acuerdo a la raza (este de Asia, del Cáucaso) y tipos de control (correspondiente tejidos pulmonares no tumorales, esputo y plasma). En el análisis de subgrupos, las probabilidades significativas de la
RARβ
metilación del promotor en el tejido tumoral, sólo se modificó cuando se compara con el esputo (OR = 1,33, IC del 95%: 0,98 a 1,80,
P =
0,120) y en sujetos con la etnia caucásica (OR = 2.38 IC 95%: 0,71 a 7,92,
P = 0,159
, Tabla 2). Sin embargo, la conclusión del control de esputo y subgrupo etnia caucásica debe interpretarse con precaución, ya que sólo un dos y un artículos con objetos pequeños se incluyeron en estos análisis de subgrupos.

La metilación de correlación prevalencia

La prevalencia de metilación fue mucho mayor en el tejido tumoral (meidan metilación prevalencia 47,56%) en comparación con los controles de autólogas (meidan metilación prevalencia 17.50%) de
RARβ
gen (Figura 3). Y también encontramos significativa
RARβ
promotor del gen hipermetilación prevalencia correlación entre el tejido tumoral y controles de autólogas entre los estudios incluidos (Coeficiente de correlación 0,53) (Figura 4). Esto significa que cuanto más porcentaje de metilación en el tejido tumoral y cuanto más porcentaje de metilación en los controles de autólogas.

El sesgo de publicación

Sin sesgo de publicación estadística significativa se detectó mediante el gráfico en embudo de Begger y las pruebas de Egger (t = 0,70, p = 0,500) (Figura 5).

Discusión
cáncer
pulmón es la principal causa de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo con 100 millones de muertes y 120 millones de diagnósticos en el año 2009 [22]. Sin método de diagnóstico precoz efectiva, el pronóstico de NSCLC es pobre en relación con una tasa de supervivencia a 5 años inferior al 15% [2]. Isla CpG metilación de genes supresores de tumores promotores se han encontrado para ser importante para la carcinogénesis y primeros eventos en muchos tipos de carcinomas incluyendo NSCLC.
RARβ
gen es un gen que codifica la beta típico receptor de ácido retinoico anti-tumor, un miembro de la subfamilia de receptores de la hormona tiroidea-esteroides de la superfamilia del receptor nuclear. La proteína codificada por este gen podría obligar a ácido retinoico, la forma biológicamente activa de la vitamina A que media señalizaciones celulares en la morfogénesis embrionaria, el crecimiento celular y la diferenciación. Este gen fue siempre sido el silencio por su promotor hipermetilación del ADN de su región promotora que puede impedir físicamente la unión de proteínas de la transcripción al gen en sí.

La relación entre el tejido de cáncer y controles autólogas tales como CNTLT, plasma y esputo para este gen no estaba claro con pequeños sujetos en los estudios individuales. Por lo tanto, hemos realizado este meta-análisis, que pueden fortalecer el poder estadístico para cuantificar la asociación hipermetilación de la enfermedad mediante la agrupación de datos de artículos publicados abiertas. En este meta-análisis, que finalmente se incluyeron once artículos con 1347 muestras de tejido tumoral y 1137 controles de autólogas para poner en común la razón de probabilidad de PREVALENCIA metilación. El odds ratio agrupado de
RARβ
promotor de la metilación en el tejido canceroso (IC del 95%: 2,46 a 5,27) 3,60 en comparación con los controles de autólogas con el modelo de efectos aleatorios. El análisis de subgrupos de este meta-análisis se realizó de acuerdo a la raza tipos (de Asia Oriental, Cáucaso) y de control. En el análisis de subgrupos, las probabilidades significativas de la
RARβ
metilación del promotor en el tejido tumoral, sólo se modificó cuando se compara con el esputo (p = 0,120) y en sujetos con la etnia caucásica (p = 0,159). Sin embargo, la conclusión del control de esputo y subgrupo etnia caucásica debe interpretarse con precaución, ya que sólo un dos y un artículos con objetos pequeños se incluyeron en estos análisis de subgrupos. También encontramos fuerte y significativa correlación entre el tejido tumoral y controles de autólogas
RARβ
promotor del gen hipermetilación prevalencia entre los estudios (r = 0,53). La correlación mostró que, la mayor prevalencia de metilación en muestras de plasma /esputo, la mayor prevalencia de metilación se pudo encontrar en el tejido de cáncer en pacientes con NSCLC. Y esto indica que el estado de metilación de detección en el plasma o esputo podría ser un ensayo útil para el diagnóstico de NSCLC con o sin invasión espejo. Sin embargo, en nuestro meta-análisis, todas las muestras (tejido tumoral y no tumoral de esputo tejido pulmonar y plasma) están todos vienen de los pacientes con cáncer de pulmón confirmado. No hubo controles relativos persona sana. Por lo tanto, la sensibilidad de detección del cáncer de pulmón y la especificidad no fue posible calcular de acuerdo con el teorema de Bayes.

Algunas limitaciones de este meta-análisis se necesitan para un nuevo examen. En primer lugar, se encontró heterogeneidad significativa en este meta-análisis (I
2 = 72,8%), lo que podría disminuir el poder estadístico de este estudio. En segundo lugar, el estado methylaiton co-variable de diferentes genes supresores de tumor también puede estar vinculada e interactuar con los demás lo que sugiere el análisis, la metilación de un solo gen puede no ser suficiente [23].

En conclusión, este meta- análisis mostró
RARβ
metilación del promotor fue mucho mayor en el tejido tumoral en comparación con los controles de autólogas, lo que indica la hipermetilación del promotor de gen supresor de tumor pueden desempeñar un papel importante en la carcinogénesis del NSCLC. Con correlación significativa prevalencia de metilación, la detección de metilación puede ser un stragegy potencial en la búsqueda de biomarcadores para el NSCLC [24].

Apoyo a la Información sobre Table S1. Francia El porcentaje de metilación en cada estudio incluido
doi: 10.1371 /journal.pone.0096163.s001 gratis (DOC)
Lista de verificación S1.
Prisma lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0096163.s002 gratis (DOC)

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