Extracto
Antecedentes
La correlación entre el grupo xeroderma pigmentoso D (XPD) polimorfismos (Lys751Gln y Asp312Asn) y los resultados clínicos de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), que recibieron a base de platino quimioterapia (Pt-quimioterapia), aún no es concluyente. Este meta-análisis tuvo como objetivo revisar sistemáticamente la evidencia publicada y determinar el papel exacto de los polimorfismos XPD.
Métodos
Las bases de datos de MEDLINE y EMBASE hasta abril de 2013 para identificar los estudios elegibles. Se realizó una evaluación rigurosa de la calidad de los estudios elegibles según la Evaluación de la Calidad de Newcastle-Ottawa Scales. Se analizó la relación entre los polimorfismos XPD y respuesta a la quimioterapia y Pt-supervivencia.
Resultados
fueron incluidos y analizados en este meta-análisis de un total de 22 estudios elegibles. El análisis general sugirió que el polimorfismo XPD Lys751Gln no se asoció con la respuesta a la quimioterapia o Pt-supervivencia. Sin embargo, el alelo XPD 312Asn se asoció significativamente con una mala respuesta a la quimioterapia Pt-en comparación con el alelo Asp312 (Asn Asp vs.: OR = 0,435; IC del 95%: 0,261-0,726). Además, el genotipo variante de XPD Asp312Asn polimorfismo se asocia con una supervivencia favorable en caucásicos (AspAsn vs. AspAsp: HR = 0,781 IC del 95%: 0,619-0,986) pero la supervivencia desfavorable en Asia (+ AspAsn AsnAsn vs. AspAsp: HR = 1.550 , IC del 95%:.. 1,038-2,315)
Conclusiones
Estos resultados sugieren que el polimorfismo XPD Asp312Asn puede funcionar como un biomarcador predictivo de la quimioterapia basada en platino en NSCLC y más estudios están garantizados
Visto: Qiu M, Yang X, J, Hu, Ding X, Jiang F, Yin R, et al. (2013) Valor predictivo de la XPD polimorfismos en la quimioterapia basada en platino en células no pequeñas de cáncer de pulmón: una revisión sistemática y meta-análisis. PLoS ONE 8 (8): e72251. doi: 10.1371 /journal.pone.0072251
Editor: Xiaoping Miao, MOE clave Laboratorio de Medio Ambiente y Salud, Escuela de Salud Pública, Tongji Medical College, Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología, China
Recibido: June 23, 2013; Aceptado: 12 de julio de 2013; Publicado: 19 Agosto 2013
Derechos de Autor © 2013 Qiu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de la Fundación de Ciencias Naturales clave de la investigación de la provincia de Jiangsu (BK2011036) y la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Jiangsu (BK2010589, BK2011857), china china (81201830),. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es la causa principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo [1]. Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) representa aproximadamente el 80% de los cánceres primarios de pulmón, la mayoría de los cuales fueron diagnosticados en una etapa avanzada [2]. La quimioterapia es el tratamiento principal de elección para el NSCLC avanzado [3], [4]. Entre los diversos tipos de regímenes de quimioterapia, la quimioterapia basada en platino (Pt-CP) mejora la supervivencia y ha sido la quimioterapia estándar durante años [5], [6]. Sin embargo, la tasa de supervivencia a 5 años del NSCLC sigue siendo inferior al 15% [7], y la eficacia de la quimioterapia basada en platino varía entre los individuos, con una tasa de respuesta del 26-60% [8]. Para optimizar la quimioterapia individualizado, se necesita un biomarcador predictivo para identificar aquellos que son susceptibles a Pt-quimioterapia.
El efecto de citotoxicidad de los compuestos de platino, tales como cisplatino y carboplatino, se debe a la formación de aductos de platino-DNA que conduce a voluminosos distorsión del ADN, desestabilización de la doble hélice, la inhibición de la replicación del ADN, la transcripción y finalmente la muerte de las células tumorales. Se ha planteado la hipótesis de que subóptima capacidad de reparación del ADN puede conducir a la disminución de la eliminación de los aductos de ADN de platino, y los resultados clínicos favorables, finalmente, [9], [10].
escisión de nucleótidos de reparación (TNE) es la principal vía de la eliminación de los aductos de ADN voluminosos [11], [12]. Se ha demostrado que la sobre expresión de grupo xeroderma pigmentoso D (XPD, también llamado de reparación por escisión complementario cruzado de grupo 2, ERCC2), que es un miembro clave de la vía NER de múltiples etapas, se asocia con la resistencia a cisplatino [13]. Hay dos polimorfismos ampliamente investigados no sinónimo de nucleótido único (SNP) en la región de codificación del gen XPD: Lys751Gln (rs13181, G & gt; A) y Asp312Asn (rs1799793, A & gt; C). Los estudios clínicos sugieren que los polimorfismos XPD Lys751Gln y Asp312Asn podrían predecir la respuesta a Pt-CP y la supervivencia de pacientes con NSCLC [14] - [17]. Sin embargo, los metanálisis anteriores sugirieron ninguna asociación de los polimorfismos XPD con los resultados clínicos en NSCLC [18] - [20]. Sin embargo, no se observaron asociaciones significativas en los últimos estudios y una actualización meta-análisis es necesario [14], [15], [17]. Por ejemplo, en un reciente estudio observacional de 353 pacientes con CPNM (III-IV) que recibe Pt-CP, Wu y sus colegas encontraron que los polimorfismos Asp312Asn y Lys751Gln se asociaron significativamente con la supervivencia de los pobres [18].
Por lo tanto, mediante la identificación de todos los estudios elegibles, se realizó este metanálisis para volver a evaluar la relación entre los polimorfismos XPD (Lys751Gln y Asp312Asn) y el resultado clínico (respuesta y la supervivencia global) en pacientes con CPNM tratados con Pt-CP.
materiales y Métodos
Fuentes de datos y la búsqueda Estrategia
Esto se llevó a cabo meta-análisis y presentará de acuerdo con las directrices PRISMA para las revisiones sistemáticas y meta-análisis (Tabla S1. Lista de comprobación PRISMA) [21 ]. Una búsqueda exhaustiva en bases de datos PubMed y EMBASE se llevó a cabo hasta abril de 2012, para identificar los estudios publicados que investigaron la relación entre los polimorfismos XPD y los resultados clínicos de los pacientes con CPNM tratados con Pt-CP. subtítulos médicos y palabras clave como "cáncer de pulmón" o "neoplasia de pulmón" y "XPD" o "grupo xeroderma pigmentoso D" y "polimorfismo" o "variante" se utilizaron para la búsqueda de base de datos. También se consideraron otras palabras alternativas. Listas de referencias de artículos de revisión relacionados y estudios elegibles originales se hicieron búsquedas manuales para identificar los estudios pasados por alto por la búsqueda de bases de datos.
Criterios de identificación del estudio e inclusión
Registros identificados a partir de bases de datos se proyectaron principalmente por títulos y resúmenes y, a continuación artículos de texto completo se recuperaron para evaluar más a fondo la elegibilidad. Los estudios se incluyeron cumplen los siguientes criterios: 1) pacientes con CPNM; 2) pacientes tratados con Pt-CP; 3) relación de subordinación entre los polimorfismos XPD y la respuesta o la supervivencia; 4) los datos disponibles para la síntesis cuantitativa, es decir, el genotipo de distribución de datos para la relación de respuesta y de riesgo (CR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para la supervivencia global (OS). Se excluyeron los estudios sin datos disponibles. Para múltiples informes del mismo centro, sólo se incluyó la más reciente. Todos los registros de búsqueda fueron seleccionados por dos autores (Qiu y Yang), y las discrepancias se resolvieron por discusión con otro autor (Yin).
Resultados Definición
Respuesta a Pt-quimioterapia y la supervivencia global fueron el los resultados primarios en este meta-análisis. Respuesta a la quimioterapia se evaluó con los criterios RECIST [22] o de la OMS criterios, a saber, se definió "buena respuesta" como "respuesta completa + respuesta parcial" y "pobre respuesta" fue "enfermedad estable + enfermedad progresiva". Los datos de supervivencia global (HR y 95% IC) se extrajeron de los estudios directamente de acuerdo con la propia definición de los estudios ".
Extracción de datos
Los datos de los estudios elegibles fueron extraídos por dos autores (Qiu y Yang ) de forma independiente por duplicado con un formulario de recogida de datos prediseñado. Los dos autores llegaron a un consenso sobre cada tema. Se recogieron los siguientes datos, nombre del primer autor, año de publicación, país, grupo étnico, los regímenes de quimioterapia, el número de pacientes, estadios TNM, la edad, el porcentaje de varones, SNPs investigado, datos de distribución de genotipos entre los respondedores y no respondedores y de recursos humanos y correspondiente IC del 95% de SO. Para el sistema operativo, se recogieron los recursos humanos y los IC de cada comparación. etnicidad descensos fueron simplemente clasificados como asiático o caucásico. Los dos autores llegaron a un consenso sobre cada tema.
Evaluación de la Calidad
La calidad metodológica de los estudios incluidos se evaluó con la escala Newcastle-Ottawa (NOS) para los estudios de cohortes [23], que evalúa aspectos 3 de un estudio de cohortes: la selección, la comparabilidad y el resultado. La NEP identifica alta calidad con una estrella y hay un máximo de 4 estrellas, 2 estrellas y 3 estrellas en la "selección", "comparabilidad" y "resultado", respectivamente. Además, la evaluación de la calidad fue realizada por dos autores (Yang y Hu) de forma independiente.
Análisis estadístico
odds ratio y el 95% se calcularon los IC para estimar la fuerza de asociación de los polimorfismos XPD con respuesta global tarifa. IC del 95% se utilizaron para la prueba de significación estadística y un IC del 95%, sin diferencias significativas 1 sugeridos. Para la ORR, 5 modelos de comparación genéticos fueron analizados (A: comparación de alelos, A vs A; B: comparación heterocigoto, Aa vs AA; C: comparación homocigoto, AA vs AA; D: modelo dominante, AA + Aa vs. aa; e: modelo recesivo, AA vs AA + AA, a, alelo variante; a, alelo salvaje; los alelos 751Gln y 312Asn fueron considerados como alelos variantes). Los datos de distribución de los genotipos se utilizó directamente para estimar las RUP agrupados e IC 95% de la ORR. Para el sistema operativo, los CRI y los IC recuperados de cada estudio se calcularon para estimar los CR agrupados e IC 95%. Además, los IC del 95% agruparon los CRI se utilizaron para la prueba estadística. Se calcularon los CRI agrupados para la comparación homocigoto, heterocigoto y la comparación modelo dominante
La heterogeneidad se midió mediante la prueba de chi-cuadrado con base Q, y p. & lt; 0,10 indicaron la existencia de una heterogeneidad significativa [24]. El modelo de efectos fijos y de efectos aleatorios modelo se utilizaron para combinar los datos de los estudios elegibles. El modelo de efectos fijos se utilizó en ausencia de heterogeneidad significativa; de lo contrario, se aplicó el modelo de efectos aleatorios. Los análisis de subgrupos de acuerdo con las etnias. Desde gemcitabina-platino (GP) la quimioterapia se informó en muchos estudios, también se realizó un análisis de subgrupos para los ensayos con quimioterapia GP. gráfico en embudo de Begg y prueba de regresión lineal de Egger se llevaron a cabo para detectar el sesgo de publicación, y una p & lt; 0,05 se consideró significativo [25]
Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software STATA (versión 10.0, StataCorp, College Station. , Texas, EE.UU.). Todos los valores de p son dos caras.
Resultados
Selección de los estudios
En general, los registros de 1367 se identificaron mediante una búsqueda primaria de bases de datos y listas de referencias. Después de la selección de títulos y resúmenes, un total de 39 artículos de texto completo se recuperaron para una evaluación adicional de la elegibilidad. Por último, se identificaron 22 estudios elegibles y se incluyeron en este metanálisis de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión [10], [14] - [17], [26] - [42]. El proceso de selección del estudio se muestra en la Figura 1.
Información general sobre elegible Estudios
Las características basales de los estudios elegibles fueron mostrados en la Tabla 1. Se incluyeron un total de 4383 pacientes con CPNM. El tamaño de la muestra varió de 62 a 10 632. Los estudios se llevaron a cabo entre la población de raza blanca y 12 estudios estaban entre la población asiática. Para los estudios sobre población de raza blanca, que se llevaron a cabo en España, Italia, Países Bajos, EE.UU. y Grecia. Todos los estudios incluyeron pacientes con estadio avanzado (IIIA o IIIB-IV-IV), excepto un estudio realizado por Zhang (I-IV) [14]. quimioterapia basada en platino doblete se informó en todos los estudios y GP quimioterapia fue el régimen más popular. Un total de 16 estudios informaron sobre la correlación entre los polimorfismos XPD y sistema operativo, y 18 estudios informaron los polimorfismos y la respuesta XPD. XPD Lys751Gln polimorfismo se investigó en 20 estudios y Asp312Asn polimorfismo se investigó en 12 estudios.
Se evaluaron todos los estudios incluidos con la escala de calidad de NOS, y la puntuación de la calidad de los detalles se podrían encontrar en la (Tabla S2. evaluación de la calidad de los estudios elegibles con escala Newcastle-Ottawa). El estudio publicado por Zhang [14], sólo se le dio 1 estrellas en la "comparabilidad", que incluyó a pacientes con CPNM etapas de la I-IV. En la sección de "comparabilidad", se consideró que los regímenes de quimioterapia como el factor más importante.
XPD polimorfismos y Respuesta
XPD polimorfismo Lys751Gln.
Catorce estudios, incluyendo 2241 NSCLC pacientes, se combinaron para estimar la fuerza de asociación de Lys751Gln polimorfismo con la respuesta. En el análisis general, el polimorfismo Lys751Gln no se asoció con la tasa de respuesta en ninguno de los modelos de comparación 5 (Tabla 2). El análisis de subgrupos según la etnia no mostró diferencias entre Asia y el Cáucaso; Sin embargo, en el modelo dominante, los portadores del alelo 751Gln podrían tener una buena respuesta a los del alelo Lys751 en la población caucásica (LysGln + GlnGln vs. LysLys, OR = 1,597, IC del 95%: 0,994 a 2,564, P
heterogeneidad = 0,064). No hubo asociación significativa de XPD Lys751Gln polimorfismo con la respuesta en el subgrupo de quimioterapia GP. No se detectó ninguna evidencia de sesgo de publicación.
XPD Asp312Asn polimorfismo.
Un total de 9 estudios con 1145 individuos fueron incluidos para el análisis Asp312Asn polimorfismo y la respuesta. Como se muestra en la Tabla 2, la variante 312Asn alelo se asocia con una mala respuesta en comparación con el alelo salvaje Asp312 (Asn Asp vs, OR = 0,435; IC del 95%: 0,261-0,726; p
heterogeneidad = 0,017; Figura 2) . La asociación significativa se observó también en el subgrupo de la población asiática (Asn Asp vs, OR = 0,058, IC del 95%: 0,014-0,243; p
heterogeneidad = 0,630; Figura 2) y la población caucásica (Asn vs. asp, OR = 0,548, IC del 95%: 0,380-0,791; p
heterogeneidad = 0,194; Figura 2). No se observó ninguna asociación significativa en el subgrupo de quimioterapia GP. No se encontró el sesgo de publicación.
Este bosque se estimó con la comparación alelo (Asn Asp vs).
XPD polimorfismos y OS de prueba
XPD Lys751Gln polimorfismo.
SO y el polimorfismo XPD Lys751Gln se informó en 10 estudios. Mediante la combinación de todos los estudios elegibles, el polimorfismo Lys751Gln no se asoció OS en comparación heterocigoto (HR = 0,978 IC del 95%: 0,803 a 1,191, P
heterogeneidad = 0,288) o el modelo dominante (HR = 1.036 IC, 95%: 0,786 -1,366, p
heterogeneidad = 0,063). En los análisis de subgrupo, no se observó ninguna asociación significativa entre los asiáticos o caucásicos. El polimorfismo Lys751Gln no se asoció con OS de los pacientes con quimioterapia GP. No se detectó ninguna evidencia de sesgo de publicación.
XPD Asp312Asn polimorfismo.
Siete estudios incluidos estaban disponibles para el análisis de Asp312Asn polimorfismo. No se observó ninguna asociación significativa de XPD polimorfismo Asp312Asn con el sistema operativo en comparación global. Sin embargo, al estratificar los análisis según el grupo étnico, encontramos el genotipo Asp312Asn se asoció con la supervivencia favorable en población caucásica, en comparación con el genotipo salvaje Asp312Asp (comparación heterocigoto, HR = 0,78; IC del 95%: 0,619 hasta 0,986, P
heterogeneidad = 0,419, Tabla 3, Figura 3). Mientras, en el subgrupo de Asia, los portadores del alelo 312Asn se asocia a peor supervivencia (modelo dominante, HR = 1,550; IC del 95%: 1,038-2,315); sin embargo, sólo se incluyó un estudio en este subgrupo. No hubo asociación significativa en el subgrupo de quimioterapia GP. No se detectó ninguna evidencia de sesgo de publicación.
Este bosque se estimó con la comparación de heterocigotos (AspAsn vs. AspAsp).
Discusión
En el presente metaanálisis, aportar pruebas de que el polimorfismo XPD Asp312Asn podría predecir una mala respuesta en pacientes con CPNM que reciben Pt-quimioterapia, mientras que no hubo asociación significativa del polimorfismo Lys751Gln con los resultados clínicos (respuesta y supervivencia) se observó. El polimorfismo XPD Asp312Asn se asoció con OS favorable en población caucásica pero OS desfavorable en población asiática.
Ha sido bien documentado que los agentes de platino bloquean la replicación del ADN y causar la muerte de células tumorales mediante la formación de aductos de ADN-platino. capacidad de reparación del ADN es un factor clave que modula la sensibilidad al platino. El gen XPD codifica una ATP-dependiente de 5'-3 'helicasa, una subunidad del complejo de factor de transcripción basal IIH (TFIIH) que se requiere para la separación de la doble hélice durante NER. La evidencia ha sugerido que XPD sobreexpresión conduce a la resistencia a cisplatino [13]. Se ha demostrado que los Lys751Gln y Asp312Asn polimorfismos XPD pueden modular la función de NER, a saber, la XPD 312Asn y XPD 751Gln son significativamente defectuosos en NER [43]. Por lo tanto, es razonable concluir que estos dos SNPs funcionales pueden predecir la sensibilidad a Pt-quimioterapia y los resultados posteriormente clínicos de pacientes con CPNM con Pt-quimioterapia. Varios SNPs están asociados con el riesgo y la progresión de cáncer de pulmón [44] - [47] y SNPs también se supone que como biomarcadores potenciales. El polimorfismo funcional del gen XPD puede ser un biomarcador predictivo, dada su función crítica.
En el presente meta-análisis, se demostró que el alelo XPD 312Gln se asoció con mala respuesta a la quimioterapia-Pt. Nuestros resultados están en coherencia con un reciente meta-análisis [48] sobre la reparación de rayos X de grupo complementario cruzado de 1 (XRCC1) polimorfismos y los resultados clínicos de Pt-quimioterapia en NSCLC. Tanto XRCC1 399Gln y XPD 312Asn están asociados con la capacidad de reparación del ADN defectuoso, y también, que ambos predicen la respuesta desfavorable a Pt-quimioterapia. En los análisis estratificados según su origen étnico, el alelo XPD 312Asn predijo diferente supervivencia entre Asia y el Cáucaso. Sin embargo, en el subgrupo de población asiática, a sólo 1 estudio [16] estaba disponible para el análisis (modelo dominante), por lo tanto, se necesitan más estudios para validar esta asociación. Para XPD Lys751Gln polimorfismo, no se encontró asociación significativa con la respuesta o la supervivencia y esto era consistente con los metanálisis anteriores [18], [19], aunque no se observó la asociación marginalmente en comparación dominante (modelo de efectos aleatorios: OR = 1,597, IC del 95%: 0,994-2,564; modelo de efectos fijos: OR = 1,629; IC del 95%: 1,188-2,235). En comparación con los dos meta-análisis sobre XPD polimorfismo y los resultados clínicos de cáncer de pulmón, se identificaron los estudios elegibles y más hicimos comparaciones exhaustivas. En el presente metanálisis, se incluyeron 20 estudios elegibles para XPD Lys751Gln y 12 estudios para Asp312Asn; mientras que para la última meta-análisis de Yin y colegas [4], el número de estudios incluidos para cada SNP fue de 11 y 7, respectivamente. Adicionalmente, se realizó 5 modelos de comparación para la respuesta y 3 modelos para la supervivencia, mientras que sólo en el modelo dominante para la respuesta y la supervivencia fueron analizados en los dos meta-análisis [3], [4].
La fuerza del presente El análisis radica en la inclusión de 22 estudios elegibles. Para minimizar el sesgo, se excluyeron los estudios que incluyen pacientes que recibieron cirugía o radioterapia. El sesgo de publicación no se detectó en nuestro meta-análisis. Sin embargo, la limitación de este metanálisis También hay que señalar. En primer lugar, todos los datos analizados fueron extraídos directamente de los artículos originales, y los datos reportados por cada estudio diferían significativamente. estaban disponibles para realizar análisis más estratificadas, como el tabaquismo, el sexo, los regímenes de quimioterapia, el estado funcional y el seguimiento no hay datos suficientes. En segundo lugar, el número de estudios incluidos en cada subgrupo fue pequeño, especialmente para el análisis de subgrupos de los polimorfismos XPD y OS. En tercer lugar, la toxicidad es un problema importante de Pt-quimioterapia. Debido al hecho de que pocos estudios han informado de la correlación entre los polimorfismos XPD y toxicidad, no analizamos los perfiles de toxicidad.
Para resumen, en el presente meta-análisis, se encontró que el polimorfismo XPD Lys751Gln no se asoció con clínica resultados de Pt-quimioterapia en NSCLC, mientras que el polimorfismo XPD Asp312Asn podría predecir una mala respuesta a la quimioterapia-Pt, la supervivencia favorable en la supervivencia de raza caucásica, pero desfavorable en la población asiática. Otros estudios con muestra de gran tamaño están garantizados para validar estas conclusiones.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0072251.s001 gratis (DOC) sobre Table S2. Evaluación de la calidad de los estudios elegibles
con el Newcastle-Ottawa Escala
doi:. 10.1371 /journal.pone.0072251.s002 gratis (DOCX)