Extracto
Antecedentes
Básico factor de crecimiento de fibroblastos (bFGF) es conocida para estimular la angiogénesis y por lo tanto influir en la proliferación, migración y supervivencia de las células tumorales. Muchos estudios examinaron la relación entre la sobreexpresión bFGF humano y la supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón, pero los resultados han sido mixtos. Para resumir sistemáticamente la función de previsión clínica de bFGF en el cáncer de pulmón, se realizó esta revisión sistemática con metaanálisis.
Método
Los estudios se identificaron mediante una búsqueda electrónica en PubMed, EMBASE, China National Infraestructura conocimientos y bases de datos Wanfang, incluidas las publicaciones antes toAugust 2014. Las proporciones de riesgo combinado (HR) para la supervivencia global (SG) se agregaron y cuantitativamente analizadas por meta-análisis.
resultados
Veintidós se evaluaron los estudios (n = 2154) en el meta-análisis. HR combinado sugerido que la sobreexpresión de bFGF tuvo un impacto negativo en la supervivencia de pacientes con cáncer de pulmón (IC HR = 1.202,95%, 1,022-1,382). Nuestro análisis de subgrupos reveló que la HR combinado evaluar la expresión de bFGF en OS en el cáncer operable de pulmón no microcítico (CPNM) fue de 1,553 (IC del 95%, 1,120-1,986); la HR combinada en el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) fue de 1,667 (IC del 95%, 1,035-2,299). No hubo un impacto significativo de la expresión de bFGF sobre la supervivencia en NSCLC avanzado.
Conclusión
Este meta-análisis mostró que la sobreexpresión de bFGF es un indicador potencial de peor pronóstico para los pacientes con CPNM operables y SCLC, pero no está relacionado con los resultados en NSCLC avanzado. Los datos sugieren que la alta expresión bFGF está altamente relacionada con mal pronóstico. Sin embargo, más estudios de alta calidad deben realizarse con el fin de proporcionar evidencia adicional para el valor pronóstico de bFGF en cáncer de pulmón
Visto:. Hu M, Hu Y, Él J, Li B (2016) Valor pronóstico de fibroblastos factor básico de crecimiento (bFGF) en el cáncer de pulmón: una revisión sistemática con metaanálisis. PLoS ONE 11 (1): e0147374. doi: 10.1371 /journal.pone.0147374
Editor: Rafael Rosell, Instituto Catalán de Oncología, ESPAÑA
Recibido: 1 de diciembre de 2014; Aceptado: 4 Enero de 2016; Publicado: 29 Enero 2016
Derechos de Autor © 2016 Hu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
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Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón se ha convertido en un importante problema de salud pública en todo el mundo. El pronóstico para los pacientes con cáncer de pulmón es pobre, con una tasa de supervivencia global a 5 años de aproximadamente 15%, y pocas mejoras se han realizado en las últimas décadas [1,2]. Además, existe un subgrupo de pacientes que tienen un pronóstico particularmente malo, incluso entre los que están en la misma etapa de la enfermedad. cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es una enfermedad heterogénea: su historia natural es único en cada paciente, ya que la heterogeneidad relacionada con el tumor, incluyendo histológicas y moleculares, afecta a los resultados del tratamiento. Hay una necesidad urgente de indicadores fiables para añadir información pronóstica y generan un tratamiento personalizado, además de la actualmente utilizada tumor, nódulo, metástasis (TNM) sistema de estadificación.
La angiogénesis, que es la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de el endotelio de la vasculatura existente, juega un papel fundamental en el crecimiento tumoral, la progresión y la metástasis [3]. Una serie de factores angiogénicos se sobreexpresa en los tumores, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y sus receptores, el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y sus receptores, el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), interleuquinas (ILS-1, 6, y 8 ) y factor de células del estroma 1 deriva, transformando factorβ de crecimiento (TGF) y la endotelina [4]. Hay 18 ligandos FGF mamíferos y 4 receptores de FGF (FGFR1-4) [5,6]. FGF básico (bFGF), también conocido como FGF-2, es el péptido más ampliamente estudiado. bFGF es capaz de unirse FGFR1, FGFR2, FGFR3 y, lo que lleva a auto-fosforilación de residuos de tirosina intracelulares, que están involucrados en la instigación de la proliferación de células tumorales y la invasión en varios tipos [7] tumorales. La expresión de MMP-1, HGF, Bcl2, survivina, MMP-9 y MMP-13 está regulado a través de bFGF y da como resultado una ganancia de propiedades invasivas y anti-apoptóticos [8-11]. La desregulación de la señalización de FGF en los tumores se ha informado en diversos tipos de tumores. Un número de estudios han explorado el valor pronóstico de bFGF en pacientes con cáncer de pulmón, pero los resultados fueron contradictorios, y por lo tanto no se ha alcanzado un consenso. No se encontraron datos de meta-análisis de la correlación de la expresión de bFGF con la supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón. Por lo tanto, decidimos llevar a cabo un meta-análisis para investigar la asociación entre la sobreexpresión de bFGF y la supervivencia global (SG) en el cáncer de pulmón, con el fin de arrojar luz sobre el tratamiento personalizado de pacientes con cáncer de pulmón.
Materiales y Métodos
estrategia de búsqueda y selección
Se realizaron búsquedas en PubMed, EMBASE, china National Infrastructure El conocimiento y las bases de datos Wanfang de artículos relevantes publicados hasta el 1 de agosto de 2014. Las palabras clave de búsqueda incluyeron "factor de crecimiento de fibroblastos básico" "bFGF", "FGF-2", "cáncer de pulmón", y "pronóstico o supervivencia o el resultado". Las referencias citadas por los estudios potencialmente elegibles también fueron controlados manualmente. Los artículos elegibles se seleccionan con los siguientes criterios: (1) ensayos estudiaron pacientes con cáncer de pulmón; Se evaluó (2) asociación entre bFGF y la supervivencia; (3) bFGF se dicotomizó como una variable categórica; (4) los ensayos se publicaron plenamente como un estudio completo en Inglés o chino para la recolección de datos; (5) solamente la más completa o la investigación reciente se incluyó en caso de múltiples publicaciones. En última instancia, 22 estudios con 2154 pacientes fueron incluidos en el meta-análisis (Figura 1).
La extracción de datos y la evaluación de la calidad
Cada artículo elegibles fue revisado de forma independiente por dos investigadores (MMH y YH). Las discrepancias se reconocen y se tratan de forma completa. Los datos se recupera de texto completo, incluyendo el primer autor, año de publicación, la revista de publicación, fuente de paciente, el tamaño de la cohorte, el diseño del estudio, estadio de la enfermedad, la histología, método de prueba, la información sobre los principales reactivos, el valor de corte, la tiempo de los datos de seguimiento y supervivencia. Si ambos autores informaron los resultados de análisis de supervivencia univariante y multivariante, este último se incluyó en nuestro análisis. Evaluación de la calidad fue realizada por dos investigadores de forma independiente, utilizando una puntuación de calidad de acuerdo con el método de Steele [12], que es la escala metodológica de los factores pronósticos biológicos utilizados para el cáncer de pulmón por el Grupo de Trabajo Europeo de Cáncer de Pulmón (ELCWP). Cuatro categorías se califican, incluyendo el diseño científico, la metodología de laboratorio, generalización y análisis. Los resultados finales se expresaron como porcentajes, con valores más altos indican una mejor metodología.
Métodos estadísticos
Las pruebas no paramétricas (Mann-Whitney) se utilizaron para comparar la distribución de las puntuaciones de calidad de acuerdo con el valor de una variable discreta. Para la agregación cuantitativa de los resultados de supervivencia, razón de riesgo (HR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) se utilizaron como valores eficaces para medir los efectos de la sobreexpresión de bFGF sobre la supervivencia de pacientes con cáncer de pulmón. Para los estudios publicados o sin CR IC del 95%, se intentó contactar con los autores que solicitan más detalles, pero nos dieron ninguna respuesta. Por lo tanto, se empleó un método ampliamente utilizado para calcular los CR e IC 95% [13]. La heterogeneidad estadística entre los estudios incluidos se evaluó mediante Me
2 y el estadístico Q de Cochran. Para el I
2 estadística, la heterogeneidad fue interpretado como ausente (I
2 & lt; 25%), moderada (I
2 = 25% -50%), o extrema (I
2 = 50 % -100%). Para la estadística Q, P & lt; 0,10 fue considerado estadísticamente significativo para la heterogeneidad. Si la heterogeneidad significativa se denota por un valor de p & lt; 0,10, se utilizaron modelos de efectos aleatorios para informar de los CRI; de lo contrario, los modelos de efectos fijos se utilizaron para estimar el CR agrupado cuando no se observó heterogeneidad significativa. Por convención, un CR agrupado & gt; 1 implicaba una peor supervivencia para el grupo con el aumento de la expresión de bFGF. Para validar la solidez de los resultados del metanálisis, se realizó un análisis de sensibilidad mediante la eliminación de un estudio a su vez. El sesgo de publicación se evaluó mediante el test de Begg. Se realizó un análisis de subgrupos para explorar la influencia del tipo histológico, estadio de la enfermedad y el diseño del estudio sobre los resultados. Todos los cálculos se realizaron con STATA versión 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX). A p. & Lt; 0,05 (dos caras) se consideró estadísticamente significativa
Resultados
Los estudios elegibles
En total, 22 estudios [14-35] publicados entre 1996 y 2014 fueron elegibles para este meta-análisis, incluyendo NSCLC y el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC). El número total de pacientes incluidos fue 2154, que van desde 31 a 335 pacientes por estudio (media, 98). Las principales características de las 22 publicaciones elegibles se presentan en la Tabla 1.
IHC, inmunohistoquímica; ELISA, ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas; AC, adenocarcinoma; SCC, carcinoma de células escamosas; No SCC, no carcinoma de células escamosas; HR, ración de peligro; ED, enfermedad en estadio; LD, etapa de la enfermedad limitada; NA, no aplicable; NSCLC, cáncer de pulmón de células no pequeñas; SCLC, cáncer de pulmón de células pequeñas.
Estas publicaciones siguieron varias cohortes de pacientes diferentes. Entre los 22 estudios, 4 estudios incluyeron pacientes con CPCP, mientras que 18 estudios incluyeron pacientes con CPNM. Los grupos de NSCLC contenían o bien todos los subtipos de cáncer de pulmón (n = 12), adenocarcinomas (n = 3), carcinomas de células escamosas (SCC) (n = 1), o carcinomas no escamosas (n = 2). Doce estudios en el grupo de CPNM incluyeron pacientes con CPNM se abren, mientras que los pacientes con CPNM 4studiesincludedadvanced. En los estudios incluidos, 10 estudios utilizaron técnicas de inmunohistoquímica (IHC) y 12 estudios utilizaron ELISA para determinar la expresión de bFGF. Cinco estudios fueron diseñados de forma prospectiva y 17 estudios fueron diseñados de forma retrospectiva. En 14 de los 22 estudios, la sobreexpresión de bFGF mostró efectos estadísticamente significativos en el sistema operativo, un indicador de mal pronóstico en 7 estudios, y sólo 1 estudio identificó como un indicador del sistema operativo más largo.
Evaluación de la calidad
La puntuación general global varió de 45% a 71,25%, con una media de 57,5%. En cuanto a la puntuación global, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre los 8 estudios significativos y 14 estudios no significativos (media de 58,9% frente a 56,8%, p = 0,608). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los estudios asiáticos y no asiáticos de acuerdo con la puntuación global (media de 54,4% frente a 59,6%, respectivamente, p = 0,105). Del mismo modo, no hubo diferencia en el método de examen (ELISA frente a IHC) o tipo histología (NSCLC contra SCLC) (media de 58,4% frente a 56,4%, p = 0,468, con una media de 57,5% frente a 57,4%, p = 1,00, Tabla 2 ). Debido a la ausencia de diferencias entre los grupos clasificados por las variables anteriores, se realizó una agregación cuantitativa de todos los resultados de supervivencia.
Puntuación distribuciones se expresan mediante los valores medios. IHC, inmunohistoquímica; ELISA, ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas; NSCLC, cáncer de pulmón de células no pequeñas; SCLC, cáncer de pulmón de células pequeñas; factor importante, significativo pronóstico para la supervivencia (P & lt; 0,05); No significativo, factor pronóstico no es significativa para la supervivencia (P & gt; 0,05).
El metanálisis
La heterogeneidad de los estudios seleccionados se examinó de acuerdo con la I
2 Estadística y p-valor. heterogeneidad moderada se encontró en todos los estudios elegibles (I
2 = 31.03%, p = 0,073) con un HR combinada de 1,025 (IC del 95%, 0,872-1,179) calculado por el modelo de efectos aleatorios. Se realizó un análisis de sensibilidad para explorar la heterogeneidad (Fig 2). El estudio IHC por Behrens
et al
., Que investigó la expresión de bFGF en el carcinoma escamoso, fue la principal fuente de heterogeneidad [31]. No se encontró heterogeneidad entre los otros estudios, cuando el estudio de Behrens
et al
. fue excluido (I
2 = 0%, p = 0,630). El modelo de efectos fijos se aplicó para calcular el IDH de los 21 estudios restantes. El HR combinado evaluar bFGF sobreexpresión de la SG fue de 1,202 (IC del 95%, 1,022-1,382, figura 3). Los resultados mostraron que la alta expresión de bFGF se asoció con pobre OS en el cáncer de pulmón. Por otra parte, el análisis de subgrupos se realizó de acuerdo con el tipo histológico (NSCLC contra SCLC). El CRI para la SG favoreció a los pacientes con baja expresión de bFGF en SCLC (HR = 1,667; IC del 95%, 1,035-2,299, I
2 = 0%), mientras que la expresión de bFGF no impactó OS en el grupo de CPNM en su conjunto ( HR = 1,16; IC del 95%, 0,973-1,348, I
2 = 0%, la figura 4). Además, no había evidencia que muestra heterogeneidad en ninguno de los grupos. En el subgrupo de CPNM, la expresión de alto bFGF se indica un peor pronóstico cuando el tumor fue considerado en una fase operativa (HR = 1,553; IC del 95%, 1,120-1,986, I
2 = 0%), pero no tuvo influencia en estadio avanzado (HR = 1,060; IC del 95%, 0,828-1,293, I
2 = 0%, la figura 5). Además, se realizó un análisis de subgrupos de acuerdo al diseño del estudio. No se encontró heterogeneidad en ninguno de los grupos. El HR combinado evaluar la sobreexpresión de bFGF en OS en estudios retrospectivos fue de 1,37 (IC del 95% 1,07 a 1,67). Sin embargo, en estudios prospectivos, bFGF sobreexpresión no mostró un impacto en la supervivencia (HR = 1,11; IC del 95%: 0,89 a 1,33, Figura 6).
el sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg se realizó para evaluar el sesgo de publicación en este meta-análisis. Los estudios elegibles investigación de pacientes con NSCLC en una fase operable y SCLC cedido calificación de la prueba de un Begg de p = 0,938 yp = 0,849, respectivamente. Sin sesgo de publicación evidente se encuentra en cualquiera de los estudios retrospectivos o prospectivos (p = 0,787 yp = 0,327, respectivamente, S2) del archivo.
Discusión
Nuevas datos en la vía de señalización de bFGF ha provocado varios las compañías farmacéuticas para desarrollar fármacos que se dirigen a bFGF y FGFR. Los esfuerzos para desarrollar agentes anti-FGF o FGFR también están en marcha en el tratamiento del cáncer [36], incluyendo una novela antiangiogénico antagonista de bFGF, lo que podría bloquear la actividad de múltiples ligandos FGF y los receptores, y ejercen tanto los efectos antiangiogénicos y anti-proliferativos [37 ]. Además, la vía de FGF-FGFR puede funcionar como un mecanismo de resistencia al tratamiento anti-VEGF. Docenas de ensayos clínicos se llevan a cabo para tratar varios tipos de cáncer con Brivanib como monoterapia o en combinación con otros agentes [38,39].
SCLC es inicialmente sensible a la quimioterapia, pero rápidamente se reincide con quimio-resistencia, y tiene un sistema operativo de & lt ; 5%. En los últimos años, varias terapias novedosas se han desarrollado para NSCLC, pero no tantos como en el CPCP. Nuestro análisis sugiere que la inhibición de la angiogénesis mediada por bFGF también puede ser un tratamiento eficaz para SCLC. El inhibidor de bloques PD173074 FGFR crecimiento SCLC
in vitro
y
in vivo
[40]. BIBF1120 es un nuevo inhibidor triple de angiokinasa que predominantemente bloques de FGFR, PDGFR y VEGF. Un ensayo de fase II está en curso para evaluar la eficacia de BIBF1120 en pacientes con SCLC recurrente.
En este meta-análisis, criterios explícitos se efectúa en la pantalla los estudios elegibles. Evaluación de la calidad se realizó de forma independiente por dos investigadores de acuerdo a la escala ELCWP diseñado para factores pronósticos biológicos. la agregación cuantitativa de los resultados de supervivencia se realizó ya que no hubo diferencia significativa entre los estudios significativas y no significativas según enel puntuación global. Del mismo modo, no hubo diferencias en la puntuación entre los estudios agrupados mediante el examen de los métodos, las poblaciones de pacientes o tipos histológicos.
En primer lugar nos combinaron 22 estudios elegibles y encontramos un CR de 1,025 (IC del 95%, 0,872-1,179), lo que indica ese sistema operativo no se asoció con la expresión de bFGF. Sin embargo, hubo una heterogeneidad moderada en todo el grupo (I
2 = 31.03%, p = 0,073). Un estudio que siguió a los pacientes exclusivamente SCC se encontró que era la principal fuente de heterogeneidad mediante análisis de sensibilidad. La HR y 95% CI combinado no alteró significativamente si se excluye cualquier estudio, pero éste. Se comparó este artículo con cuidado con los demás, y que inferimos que puede haber dos razones para esta heterogeneidad. En primer lugar, el adenocarcinoma y el SCC no son homogéneos, aunque ambos se clasifican como NSCLC. En este trabajo, bFGF, FGFR1 y FGFR2 expresión se examinó en el adenocarcinoma y SCC, y no se encontró una alta expresión de bFGF para ser un buen predictor de la SG en SCC. Sin embargo, no se menciona el efecto de la expresión de bFGF en el adenocarcinoma (sin ninguna descripción de texto, datos o tabla). En los otros informes, el tipo histológico fue inscrito CPNM, no SCC o adenocarcinoma. Además, el método de evaluación de los resultados de IHC en este artículo fue diferente de la de los otros. Según Behrens
et al
., Expresión citoplásmica y expresión nuclear se calcularon por diferentes métodos. sobreexpresión nuclear de FGFR1 y FGFR2 correlacionó significativamente con un peor resultado. Por el contrario, la sobreexpresión citoplasmática de bFGF y FGFR2 asoció con mejor sistema operativo. En el estudio de Zhao
et al
. [27], citoplásmica y /o tinción nuclear en las células tumorales se evaluó por el mismo criterio de forma simultánea. Las 8 restantes artículos usados IHC para evaluar la expresión de bFGF según la intensidad de tinción citoplásmica de bFGF y /o el porcentaje de células tumorales bFGF-positivos. Por lo tanto, se excluyeron del estudio Behrens del análisis final. No hubo heterogeneidad en los 21 estudios restantes (I
2 = 0%, p = 0,630) y el CR agrupado fue de 1,202 (IC del 95%, 1,022-1,382), lo que indica un peor pronóstico con alta expresión de bFGF. Sin embargo, en subgrupos por tipo histológico y el estadio de la enfermedad, la expresión de bFGF se mantuvo significativamente asociada con el sistema operativo en el CPCP y operable CPNM, pero no en NSCLC avanzado.
También analizamos las posibles razones de la diferencia entre operable NSCLC y CPNM avanzado . En primer lugar, se observó que las células en la sangre se analizaron en los cuatro estudios de NSCLC avanzado, mientras que en los diez informes sobre NSCLC operable, la expresión de bFGF Se evaluó en el tejido tumoral. Existen múltiples fuentes posibles de bFGF en la sangre, tales como plaquetas, mastocitos, macrófagos y células del cáncer [41-44]. expresión bFGF en el tumor es un indicador más directo y robusto de la carga de tumor de la sangre periférica. Por lo tanto, pensamos que el impacto pronóstico de la expresión de bFGF en la sangre en comparación con el tejido tumoral podría explicar la diferencia en la asociación entre las etapas de NSCLC. En segundo lugar, la angiogénesis es un proceso biológico importante y un evento relativamente temprano durante la oncogénesis de cáncer de pulmón [45]. En NSCLC avanzado, hay muchos más factores implicados en la angiogénesis que en CPCNP en estadio temprano. Por lo tanto, se especuló que el bFGF, como un importante inductor de la angiogénesis, puede ejercer más influencia en el CPCNP en estadio temprano que en NSCLC avanzado. En 4 artículos en SCLC, la expresión de bFGF en la sangre y se examinó la HR combinado es de 1,667 (IC del 95%, 1,035-2,299, I
2 = 0%). Sin embargo, sólo había 4 artículos en el grupo de SCLC, y cada uno tenía un pequeño tamaño de la muestra, por lo que se necesitan más estudios bien diseñados para sacar conclusiones en el CPCP.
La identificación de un factor pronóstico molecular es necesaria para la mejora de la predicción del pronóstico del cáncer de pulmón; puede facilitar la evaluación del riesgo-beneficio individualizado para las estrategias de tratamiento. terapia más intensiva puede ser necesario que los pacientes con alta expresión de bFGF para operable NSCLC y SCLC. Una identificación fiable de un factor relacionados con la angiogénesis sería deseable, no sólo para la evaluación del riesgo, sino también para la aplicación de la angiogénesis dirigida tratamiento. En la actualidad, varios inhibidores de la vía bFGF-FGFR son sometidos a ensayos clínicos, sobre todo en el CPNM. Estos agentes dirigidos a la vía de señalización de FGF, en combinación con terapia adyuvante o neoadjvant, potencialmente podrían prolongar la supervivencia de los pacientes con CPNM sometidos a resección quirúrgica curativa.
gráfico en embudo de Begg indicó que el sesgo de publicación no estaba presente en nuestro análisis. Sin embargo, el sesgo de publicación no se pudo evitar por completo:. Limitamos nuestro análisis a los artículos publicados en Inglés o chino, que probablemente introducido sesgo, y podría haber habido un sesgo de publicación para los positivos sobre los resultados negativos
Sin embargo, nuestra estudio tiene varias limitaciones, ya que no podíamos evitar todo sesgo potencial entre estos estudios. A pesar de que 21 estudios fueron incluidos en el análisis final, el tamaño medio de la muestra fue pequeño (media, 98). Para los artículos sin FC e IC del 95%, se estableció contacto con el autor correspondiente, pero no recibió respuesta. En consecuencia, extrapolamos estas métricas de los datos o curvas en estos artículos indirectamente, que podría ser otra fuente potencial de sesgo. Diferentes métodos de examen de la expresión de bFGF, fuente primaria de anticuerpos y la concentración, y los valores de corte umbral impliquen una mayor sesgo también. IHC es una técnica relativamente complicada con muchos pasos y es dependiente del observador. Por otra parte, nuestros datos de meta-análisis no incluyó información sobre la edad, el tabaquismo, el tamaño del tumor y otros factores, lo que podría dar lugar a sesgo de confusión. Por último, se incluyeron estudios que dichotomized expresión de bFGF en el grupo de alta y baja expresión. Otros estudios que incluyeron la expresión de bFGF como una variable continua fueron excluidos porque los datos no era extraíble.
A pesar de las limitaciones anteriores, nuestro meta-análisis reveló que la sobreexpresión de bFGF tiene un impacto significativo sobre la supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón. Para los pacientes con CPNM y CEP operables, bFGF sobreexpresión es un factor pronóstico desfavorable y podría ser útil en la optimización de los esquemas terapéuticos. Sin embargo, se necesitan más estudios para ser llevado a cabo para investigar el valor pronóstico de bFGF a otros tipos de cáncer.
Apoyo a la Información
S1 Archivo. . PRISMA 2009 Lista de verificación
doi: 10.1371 /journal.pone.0147374.s001 gratis (TIF)
S2 Archivo. gráfico en embudo de Begg de los estudios incluidos en este meta-análisis.
gráfico en embudo para el sesgo de publicación del sistema operativo en el cáncer operable de pulmón no microcítico (CPNM) (Figura A en S2 Archivo). gráfico de embudo para la prueba de sesgo de publicación del sistema operativo en el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) (Figura B en S2 Archivo). gráfico de embudo para la prueba de sesgo de publicación del OS en estudios retrospectivos (Figura C en S2 Archivo). gráfico de embudo para la prueba de sesgo de publicación del OS en estudios prospectivos (Figura D en S2 Archivo)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0147374.s002 gratis (TIF)