Extracto
Antecedentes
Una gran cantidad de estudios han investigado la correlación entre la reparación de rayos X de grupo complementario cruzado de 3 (XRCC3) Thr241Met polimorfismo y los resultados clínicos en cáncer de células no pequeñas (NSCLC), mientras que la conclusión sigue siendo conflictiva.
Materiales y Métodos
hemos llevado a cabo este meta-análisis para evaluar el valor predictivo de XRCC3 Thr241Met polimorfismo en la respuesta y la supervivencia global de los pacientes con NSCLC. odds ratios (OR) y los coeficientes de riesgo (HR) y sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC95%) fueron utilizados para estimar la fuerza de asociación.
Resultados
Un total de 14 estudios elegibles con 2828 pacientes fueron identificados de acuerdo con los criterios de inclusión. Los resultados del metanálisis mostraron que los portadores del alelo variante 241Met se asociaron significativamente con buena respuesta, en comparación con aquellos que alberga el alelo salvaje 241Thr (Met vs. Thr, o CI = 1,453, 95%: 1,116 a 1,892, P
heterogeneidad = 0,968 y ThrMet + MetMet vs. ThrThr, OR = 1,476; IC del 95%: 1,087 a 2,004, P
heterogeneidad = 0,696). Esta asociación se observó significativo de la población caucásica, pero no en la población asiática. Por otra parte, no hubo una asociación significativa del polimorfismo XRCC3 Thr241Met con la supervivencia (ThrMet + MetMet vs. ThrThr, HR = 1,082, IC del 95%: 0,929 a 1,261, P
heterogeneidad = 0,564), y no hubo diferencias entre la población asiática y caucásica.
conclusiones
Estos hallazgos sugieren un papel predictivo de XRCC3 Thr241Met polimorfismo en la respuesta a la quimioterapia basada en platino en pacientes con NSCLC avanzado. Adicionalmente, informamos primero de que el polimorfismo XRCC3 Thr241Met se asocia con la respuesta a la quimioterapia basada en platino y destaca el valor pronóstico del polimorfismo XRCC3 Thr241Met
Visto:. Qiu M, L Xu, Yang X, X Ding, Hu J, Jiang F, et al. (2013) XRCC3 Thr241Met se asocia con la respuesta a la quimioterapia basada en platino, pero no la supervivencia de avanzada de células no pequeñas cáncer de pulmón. PLoS ONE 8 (10): e77005. doi: 10.1371 /journal.pone.0077005
Editor: Raffaele A. Calogero, Universidad de Turín, Italia |
Recibido: 30 de junio de 2013; Aceptado: August 26, 2013; Publicado: 8 Octubre 2013
Derechos de Autor © 2013 Qiu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de la Fundación de Ciencias Naturales clave de la investigación de la provincia de Jiangsu (BK2011036) y la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Jiangsu (BK2010589, BK2011857), china china (81201830),. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer no microcítico de pulmón no microcítico (CPNM) representa aproximadamente el 80% de los cánceres primarios de pulmón, la mayoría de los cuales fueron diagnosticados en una etapa avanzada [1]. La quimioterapia es el tratamiento principal de elección para el NSCLC avanzado [2], [3]. Entre los diversos fármacos citotóxicos, el platino es el agente quimioterápico utilizado más ampliamente en el tratamiento del cáncer de pulmón y el doblete de quimioterapia basada en platino ha sido recomendado por un montón de guías clínicas. A pesar de la mejora hecha a la quimioterapia en las últimas 2 décadas, la tasa de respuesta actual al régimen basado en platino es de aproximadamente 19% en pacientes con NSCLC avanzado y la supervivencia media es de sólo 7-9 meses. Además, la respuesta a la quimioterapia basada en platino varía mucho entre los individuos [4], [5].
Una gran cantidad de estudios clínicos han sugerido que los factores genéticos pueden influir en la eficacia del tratamiento del cáncer de pulmón y se correlacionan con el pronóstico de los pacientes [6] - [8]. Entre estos factores genéticos, polimorfismos de nucleótido único (SNP) en la vía de reparación del ADN han sido en su mayoría investigado. reparación de rayos X complementario cruzado de proteína grupo 3 (XRCC3), un miembro de la vía de reparación de roturas de doble cadena (DSB), juega un papel directo en la recombinación homóloga que es importante para la integridad de los cromosomas y la reparación del ADN dañado. Se ha sugerido que el SNP funcional en el codón 241 (Thr a Met, rs861539 C & gt; T) de XRCC3 se asocia con el riesgo de cáncer de pulmón [9], [10] y la supervivencia de NSCLC [11], [12]. Por ejemplo, en un estudio observacional de 358 pacientes con CPNM, Chen X y colegas [12] encontraron que los portadores del alelo variante 241Met se correlacionaron con una mayor supervivencia en los pacientes tratados con el régimen de platino-gemcitabina. Mientras que de las Peñas R et al mostraron que los pacientes con MetMet y ThrMet genotipos se asociaron con una mayor supervivencia en comparación con aquellos que albergan ThrThr genotipo [11]. Además, otros estudios no encontraron ninguna asociación del polimorfismo XRCC3 Thr241Met con la supervivencia [13] - [15]. Por lo tanto, la conclusión es contradictoria y que se necesita una revisión sistemática de la evidencia publicada.
Por lo tanto, esta presente meta-análisis se llevó a cabo para evaluar el valor predictivo de XRCC3 Thr241 polimorfismo mediante el análisis de la relación entre el polimorfismo y XRCC3 Thr241Met respuesta a la quimioterapia y la supervivencia de NSCLC basada en platino.
Materiales y Métodos
fuentes de datos y estrategia de buscar
Esto se llevó a cabo un metanálisis y comunicados de acuerdo con el PRISMA directrices (Lista de verificación S1. PRISMA listas de control) [16]. Una búsqueda exhaustiva se realizó en las bases de datos en línea de PubMed, EMBASE y China National Infrastructure Conocimiento (CNKI) para identificar los estudios potencialmente relevantes. La estrategia de búsqueda consistió en combinaciones de las subpartidas médicos y palabras clave como "neoplasias pulmonares" o "cáncer de pulmón" y "reparación de rayos X el grupo 3 complementación cruzada" o "XRCC3" y "polimorfismos, solo nucleótido" o "polimorfismo" . También se consideraron otras palabras alternativas. La última búsqueda se realizó en mayo de 2013. Referencias listas de artículos de revisión relacionados y estudios originales se hicieron búsquedas manuales para identificar los estudios pasados por alto por la búsqueda de bases de datos.
Criterios
Identificación de los estudios y de inclusión
Registros identificados a partir de bases de datos fueron seleccionados principalmente por títulos y resúmenes, y luego se recuperaron los artículos completos para evaluar aún más la elegibilidad. Los estudios se incluyeron cumplen los siguientes criterios: 1) pacientes con CPNM; 2) la investigación de la relación entre XRCC3 Thr241Met polimorfismo y la respuesta a la quimioterapia o la supervivencia; 3) para la respuesta a la quimioterapia, el régimen se limita a la quimioterapia basada en platino; 4) para la supervivencia, no había ninguna limitación en los métodos de tratamiento; 5) los datos disponibles para la síntesis cuantitativa, es decir, el genotipo de distribución de datos para la relación de respuesta o de riesgo (CR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para la supervivencia. resúmenes de conferencias fueron excluidos y sólo se incluyeron artículos publicados en texto completo. Se excluyeron los estudios sin datos disponibles. Todos los registros de búsqueda fueron seleccionados por dos autores (Qiu y Yang), las discrepancias se resolvieron mediante discusión con otro autor (Yin).
Resultados definición
Respuesta a la quimioterapia basada en platino y la supervivencia global fueron los resultados primarios en este meta-análisis. Respuesta a la quimioterapia se evaluó con los criterios RECIST (criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos) criterios, a saber, "buena respuesta" se define como "respuesta completa + respuesta parcial" y "pobre respuesta" era "enfermedad estable + enfermedad progresiva". Los datos de supervivencia global (HR y 95% IC) se extrajeron de los estudios directamente de acuerdo con la propia definición de los estudios ".
Datos de extracción
Los datos de los estudios elegibles fueron extraídos por dos autores (Qiu y Xu ) de forma independiente por duplicado con un formulario de recogida de datos prediseñado. Los dos autores llegaron a un consenso sobre cada tema. Se recogieron los siguientes datos, nombre del primer autor, año de publicación, país, grupo étnico, el tratamiento (regímenes de quimioterapia), el número de pacientes, estadios TNM, la edad, el porcentaje de varones, SNPs investigado, datos de distribución de genotipos entre los respondedores y no respondedores y de recursos humanos y la correspondiente IC del 95% de SO. Para el sistema operativo, se recogieron los recursos humanos y los IC de cada comparación. etnicidad descensos fueron simplemente clasificados como asiático o caucásico. En tres estudios [11], [12], [17], el HR y 95% IC no se presentó, pero las curvas de Kaplan-Meier estaban disponibles, por lo tanto, los CR e IC 95% se calcularon a partir de curvas de Kaplan-Meier utilizando el método introducido por Tierney [18].
el análisis estadístico
odds ratio (OR) y los correspondientes IC del 95% se calcularon para estimar la fuerza de asociación de los polimorfismos XRCC3 Thr241Met con la respuesta a la quimioterapia basada en platino . IC del 95% se utilizaron para la prueba de significación estadística y un IC del 95%, sin diferencias significativas 1 sugeridos. Para la respuesta, se calcula un total de 5 modelos de comparación genética de (A: comparación alelo, Met vs. Thr; B: comparación heterocigoto, ThrMet vs. ThrThr; C: comparación homocigoto, MetMet vs. ThrThr; D: modelo dominante, ThrMet + MetMet vs. ThrThr; E: modelo recesivo, MetMet vs. ThrThr + ThrMet; a, alelo variante; a, alelo salvaje; la 241Met se consideró como el alelo variante). Los datos de distribución de los genotipos se utilizó directamente para estimar las RUP agrupados e IC 95%. Para el sistema operativo, los CRI y los IC recuperados de cada estudio se calcularon para estimar los CR agrupados e IC 95%. Además, los IC del 95% agruparon los CRI se utilizaron para la prueba estadística. Se calcularon los CRI agrupados para la comparación homocigoto, heterocigoto y la comparación modelo dominante
Entre los estudios heterogeneidad se midió mediante la prueba de chi-cuadrado con base Q, y p. & lt; 0,10 indicaron la existencia de una heterogeneidad significativa [19]. El modelo de efectos fijos y de efectos aleatorios modelo se utilizaron para combinar los datos de los estudios elegibles. El modelo de efectos fijos se utilizó en ausencia de heterogeneidad significativa; de lo contrario, se aplicó el modelo de efectos aleatorios. Los análisis de subgrupos de acuerdo con las etnias. gráfico en embudo de Begg y prueba de regresión lineal de Egger se llevaron a cabo para detectar el sesgo de publicación, y una p & lt; 0,05 se consideró significativo [20]
Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software STATA (versión 11.0, StataCorp, College Station. , Texas, EE.UU.). Todos los valores de p son dos caras
Resultados
Después de cribado primario, se identificaron 774 artículos de texto completo potencialmente relevantes, de los cuales 14 estudios cumplieron los criterios de inclusión [11] - [15]. , [17], [21] - [28]. El proceso de identificación del estudio se muestra en la Figura 1. Como resultado, se incluyeron un total de 2828 pacientes con NSCLC en este meta-análisis. La mayoría de los pacientes se encontraban en estadio avanzado (IIIB-IV). Los métodos de tratamiento incluyen la quimioterapia basada en platino, la cirugía y la radioterapia + quimioterapia. En particular, en el estudio reportado por Liao WY [23], una pequeña proporción de los pacientes recibieron bevacizumab (13 de 62). Las características basales de los estudios elegibles se muestran en la Tabla 1.
XRCC3 Thr241Met polimorfismo y la respuesta a la quimioterapia basada en platino
Ocho estudios [12], [14], [17], [22] - [25], [28] de 1289 pacientes fueron elegibles para el análisis, incluyendo 5 estudios de Asia y 2 estudios caucásicos. regímenes dobles se utilizan en la mayoría de los estudios. El cisplatino y el carboplatino fueron los agentes de platino más comunes. Como se muestra en la Tabla 2, en comparación con el alelo 241Thr, el alelo XRCC3 241Met se asoció significativamente con una buena respuesta a la quimioterapia basada en platino en el análisis global. Esta asociación se observó significativa en comparación alelo (Met vs. Thr, o CI = 1,453, 95%: 1,116 a 1,892, p = 0,968 para la heterogeneidad; Figura 2), la comparación homocigoto, comparación heterocigoto y el modelo dominante (ThrMet + MetMet vs. ThrThr, OR = 1,476, IC del 95%: 1,087 a 2,004, p = 0,696 para la heterogeneidad). En el análisis de subgrupos según la etnia, el alelo XRCC3 241Met se correlacionó significativamente con buena respuesta en la población caucásica (Met vs. Thr, o CI = 1.421, 95%: 1,028 a 1,964, p = 0,868 para la heterogeneidad), pero no se observó la asociación en la población asiática. No se encontró evidencia de sesgo de publicación (p = 1 para la prueba y p de Begg = 0,934 para la prueba de Egger en el modelo dominante, en el que se incluyeron todos los 8 estudios; Figura S1).
O = 1,453; IC del 95% : 1,116 a 1,892, p = 0,968 para la heterogeneidad
XRCC3 Thr241Met polimorfismo y la supervivencia global
para la supervivencia general, no se restringieron los métodos de tratamiento.. Por lo tanto, 10 estudios [11] - [15], [17], [21], [23], [26], [27] con 2196 pacientes fueron elegibles para la evaluación de la relación entre XRCC3 Thr241Met polimorfismo y la supervivencia de la cirugía recibir NSCLC , quimioterapia basada en platino y radioterapia + chmotherapy. En el análisis general, como se muestra en la Tabla 3, 3 modelos de comparación se llevaron a cabo y no se observó ninguna asociación significativa de polimorfismo Thr241Met con la supervivencia en cualquiera de las 3 comparaciones (ThrMet + MetMet vs. ThrThr, HR = 1,082; IC del 95%: 0.929- 1,261, p = 0,564 para la heterogeneidad, la Figura 3; ThrMet vs. ThrThr, HR = 1,220; IC del 95%: 0,957 a 1,555, p = 0,056 para la heterogeneidad, la figura S2). Sin embargo, en comparación heterocigoto, cuando se agruparon según el modelo de efectos fijos, el genotipo ThrMet se asoció significativamente con una baja supervivencia (ThrMet vs. ThrThr, HR = 1,357; IC del 95%: 1,211 a 1,521, Figura S3). El análisis estratificado por el origen étnico no mostró asociación ni en Asia ni en población caucásica. Además, se analizó el papel de XRCC3 Thr241Met polimorfismo en un tratamiento diferente. El análisis de subgrupos reveló que el polimorfismo Thr241Met no se correlacionó con la supervivencia en pacientes de NSCLC que recibieron cirugía, quimioterapia o radioterapia + quimioterapia. Del mismo modo, no se detectó evidencia de sesgo de publicación (p = 0,806 para la prueba y p = 0,722 de Begg para la prueba de Egger en el modelo dominante)
HR = 1,082, IC del 95%:. 0,929-1,261; p = 0,564 para heterogeneidad.
Discusión
en este meta-análisis, nos presentó pruebas de que, en pacientes con NSCLC avanzado, la variante XRCC3 241Met alelo podría predecir una buena respuesta al platino quimioterapia basada, sobre todo en población caucásica; mientras que no hubo asociación significativa del polimorfismo XRCC3 Thr241Met con la supervivencia. Además, se informó por primera vez que el polimorfismo XRCC3 Thr241Met se asocia con la respuesta a la quimioterapia basada en platino.
Ha sido bien documentado que la alteración de la capacidad de reparación del ADN causado por los SNPs funcionales de los genes de reparación del ADN está asociada con la supervivencia de la quimioterapia basada en platino [6], [29], [30]. Se encontró que el nivel de aductos de ADN cisplatino fue mayor en los pacientes con una supervivencia más larga [31]. estudios de epidemiología molecular también encontró que los pacientes con CPNM tratados con quimioterapia basada en cisplatino, los individuos con deterioro de la capacidad de reparación del ADN tenían una supervivencia más larga [32]. El gen XRCC3 es crítico reparación DSB y estudios previos han demostrado el genotipo XRCC3 Met241Met se asocia con un mayor nivel de aductos de ADN voluminosos, independientemente de la condición de fumar [33]. Por lo tanto, el polimorfismo XRCC3 Thr241Met podría ser un potencial biomarcador para predecir han llevado a cabo los resultados clínicos de los pacientes con CPNM tratados con quimioterapia basada en platino y una gran cantidad de estudios clínicos para evaluar el valor predictivo de XRCC3 Thr241Met polimorfismo [11], [12], [23], [25].
La correlación entre XRCC3 Thr241Met polimorfismo y la respuesta a la quimioterapia basada en platino ha sido investigado extensamente [13], [17], [18], pero ninguna asociación significativa ha sido reportado hasta la fecha. Sin embargo, nuestros resultados del metanálisis sugieren que los portadores del alelo variante 241Met se asociaron significativamente con una buena respuesta en comparación con aquellos que alberga el alelo salvaje 241Thr (Met vs. Thr, OR = 1,453; IC del 95%: 1,116-1,892 y ThrMet + MetMet vs. ThrThr, OR = 1,476; IC del 95%: 1,087-2,004). La razón por la que no hay asociación significativa se encontró en estudios previos puede radicar en que el tamaño de la muestra en estos estudios era pequeño y no podía proveer suficiente poder estadístico. Considerando que, nuestra meta-análisis puede ofrecer suficiente potencia estadística mediante la inclusión de 1289 participantes y utilizando el modelo de efectos fijos [34] (porque no se observó heterogeneidad significativa). Además, las RUP agrupados fueron aún significativo cuando se calcula según el modelo de efectos aleatorios (Met vs. Thr, OR = 1,454; IC del 95%: 1,117-1,893 y ThrMet + MetMet vs. ThrThr, OR = 1,468; IC del 95%: 1.074- 2.006), lo que sugiere la estabilidad de nuestros resultados. Además, el análisis de subgrupos reveló que la asociación fue significativa en la población de raza blanca, pero no en la población asiática, que sugiere las diferencias étnicas. Sin embargo, la asociación significativa se basa en un pequeño número de estudios y puede ser fácilmente influenciado por el sesgo y de otros factores, como los regímenes de quimioterapia, la edad y el género. Se necesitan más estudios para validar estos hallazgos.
Para la supervivencia general, no se encontró ninguna asociación significativa entre el polimorfismo XRCC3 Thr241Met y la supervivencia de los pacientes con CPNM en el análisis global (+ ThrMet MetMet vs. ThrThr, OR = 1,074, IC del 95%: 0,904-1,277). En los subgrupos de quimioterapia basada en platino y radioterapia + quimioterapia, no hubo asociación significativa tampoco. Cabe destacar que, en la comparación de heterocigotos, se observó una asociación significativa de ThrMet genotipo con escasa supervivencia con el modelo de efectos aleatorios, pero no con el modelo de efectos fijos. Se ha demostrado que, en comparación con el modelo de efectos aleatorios, modelo de efectos fijos aumenta el poder estadístico de los meta-análisis [34]. Por lo tanto, suponemos que esto puede ser validado en el futuro después se publican más estudios.
La evidencia publicada mostró que el polimorfismo XRCC3 Thr241Met puede predecir la supervivencia de los pacientes con CPNM en un régimen de quimioterapia de forma dependiente [11], [ ,,,0],12]. En un estudio observacional de 135 pacientes con CPNM tratados con cisplatino + gemcitabina, de las Peñas y sus colegas [11] encontró que los pacientes con el genotipo MetMet (16 meses) se asociaron con una supervivencia significativamente mayor en comparación con aquellos con ThrMet (10 meses) o ThrThr (14 meses) genotipo. Esta asociación fue confirmada por Chen X et al [12]. Además, Chen X encontró que en la subpoblación de pacientes con CPNM que recibieron regímenes no gemcitabina, la supervivencia en pacientes con genotipo de XRCC3 ThrThr fue significativamente mayor que aquellos con ThrMet o MetMet. La evidencia anterior indica que el polimorfismo XRCC3 Thr241Met podría desempeñar un papel en la farmacología de gemcitabina. Limitado por el número de estudios, análisis estratificado por regimientos de quimioterapia era imposible.
A pesar del esfuerzo para llevar a cabo un meta-análisis exhaustivo, las limitaciones de nuestro meta-análisis debe señalarse. Para el análisis de la supervivencia global, se incluyeron pacientes con cirugía o radioterapia en combinación con quimioterapia basada en platino, lo que puede introducir la heterogeneidad entre los estudios. Como se muestra en la Tabla 3, la heterogeneidad era aceptable en la mayoría de las comparaciones y la heterogeneidad significativa sólo se encontró en comparación homocigoto. En segundo lugar, limitado por el número de estudios elegibles y no tienen acceso a los datos individuales, no se realizó un análisis estratificado por regímenes de quimioterapia. En tercer lugar, la seguridad es una preocupación importante de la gestión de la quimioterapia basada en platino; Sin embargo, no evaluamos el valor predictivo de XRCC3 Thr241Met polimorfismo en los perfiles de toxicidad. Además, pocos estudios han investigado la relación entre XRCC3 Thr241Met polimorfismo y toxicidades, y se necesitan más estudios.
Para resumen, los resultados de nuestro meta-análisis muestran que el polimorfismo XRCC3 Thr241Met puede predecir una buena respuesta al platino quimioterapia basada en pacientes con NSCLC avanzado, especialmente en población caucásica; mientras que no existe una asociación significativa de XRCC3 Thr241Met polimorfismo con la supervivencia del NSCLC. Los estudios bien diseñados con gran tamaño de muestra están garantizados para validar nuestros resultados y evaluar el valor predictivo de XRCC3 Thr241Met polimorfismo en la toxicidad.
Apoyo a la Información
Figura S1.
Embudo trama de la comparación de ThrMet + MetMet vs. ThrThr para la respuesta a la quimioterapia basada en platino. La cada círculo representa un estudio incluido y su peso. p = 1 para la prueba y p = 0,934 de Begg para la prueba de Egger
doi:. 10.1371 /journal.pone.0077005.s001 gratis (TIF)
figura S2. Parcela en Bosque de la comparación de ThrMet vs. ThrThr para la supervivencia global estimada por el modelo de efectos aleatorios. HR = 1.220 IC, 95%:. 0,957-1,555; p = 0,056 para la heterogeneidad
doi: 10.1371 /journal.pone.0077005.s002 gratis (TIF)
Figura S3. Parcela en Bosque de la comparación de ThrMet vs. ThrThr para la supervivencia global estimada por el modelo de efectos fijos. HR = 1,357 IC, 95%:. 1,211-1,521; p = 0,056 para la heterogeneidad
doi: 10.1371 /journal.pone.0077005.s003 gratis (TIF)
Lista de verificación S1. Las listas de verificación
PRISMA
doi: 10.1371. /journal.pone.0077005.s004 gratis (DOC): perfil