Extracto
Antecedentes
El advenimiento de la terapia dirigida para el tratamiento del cáncer ha traído un cambio de paradigma en el manejo clínico de los tumores malignos humanos. Agentes tales como erlotinib utilizado para el cáncer de EGFR mutante no pequeñas de pulmón de células o imatinib para la leucemia mieloide crónica, por ejemplo, conducen a respuestas tumorales rápidos. Desafortunadamente, sin embargo, la resistencia a menudo surge y hace que estos agentes ineficaces después de una cantidad de tiempo variable. Los programas de dosificación aprobados por la FDA para estos medicamentos no fueron diseñados para prevenir de manera óptima la aparición de resistencia. Con este fin, hemos utilizado previamente modelado matemático de la evolución de la respuesta al tratamiento para dilucidar los programas de dosificación más capaces de prevenir o retrasar la aparición de resistencia. Este sentido, ampliar en nuestros enfoques, tomando en cuenta las tasas de mutación dependiente de la dosis en los que emergen las células resistentes. La relación entre la concentración del fármaco en suero y la velocidad a la que surgen las mutaciones de resistencia puede conducir a resultados no intuitivos sobre las mejores estrategias de administración de dosis para prevenir o retrasar la aparición de resistencia.
Métodos
Se utilizó el modelado matemático, los datos de ensayos clínicos disponibles, y diferentes consideraciones de la relación entre la tasa de mutación y la concentración de fármaco para predecir la eficacia de diferentes estrategias de dosificación.
resultados
hemos diseñado varias medidas distintas a interrogar a los efectos de diferentes estrategias de tratamiento de dosificación y encontró que una estrategia continua de dosis bajas junto con pulsos de alta dosis conduce a la demora máxima hasta que la resistencia clínicamente observables. Además, la respuesta al tratamiento es robusto frente a diferentes supuestos de la tasa de mutación como una función de la concentración del fármaco.
Conclusiones
Para los nuevos y existentes para combatir las drogas, nuestra metodología se puede emplear para comparar la efectividad de los diferentes esquemas de administración de dosis e investigar la influencia del cambio de las tasas de mutación en los resultados
Visto:. Liu LL, Li F, W Pao, Michor F (2015) dependiente de la dosis óptima mutación tarifas Determinar estrategias de dosificación de Erlotinib EGFR mutante de células no pequeñas cáncer de pulmón pacientes. PLoS ONE 10 (11): e0141665. doi: 10.1371 /journal.pone.0141665
Editor: Marzio Alfio Pennisi, Universidad de Catania, Italia
Recibido: 12 Enero, 2015; Aceptado: 12 Octubre 2015; Publicado: 4 de noviembre 2015
Derechos de Autor © 2015 Liu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. los autores reconocen el apoyo de los Dana-Farber Cancer Institute Ciencias físicas-Oncología del Centro (NCI U54CA143798) y del Instituto Nacional del cáncer de Estados Unidos otorga R01CA121210 y P01CA129243
Conflicto de intereses: los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
los avances recientes han mejorado nuestra comprensión de las alteraciones moleculares que conducen a determinados tipos de cáncer y por lo tanto han permitido. el desarrollo de agentes dirigidos que inhiben específicamente estas lesiones [1]. Los ejemplos de terapias dirigidas incluyen inhibidores de molécula pequeña del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la vía en el cáncer de pulmón (por ejemplo, erlotinib (Tarceva)) e inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL en leucemia mieloide crónica (por ejemplo, imatinib (Gleevec), dasatinib ( Sprycel) y nilotinib (Tasigna)). Estos inhibidores de moléculas pequeñas son absorbidos en las células cancerosas en los que interfieren con la señalización anormal. La terapia dirigida se diferencia de la quimioterapia citotóxica tradicional en que no sólo conduce a efectos más específicos con toxicidad reducida, pero también promete un futuro de personal a medida de tratamiento contra el cáncer [2].
El desarrollo de la lucha contra el cáncer dirigidos terapias requiere el diseño de estrategias de tratamiento óptimas para que se maximicen las respuestas, mientras que la toxicidad sigue siendo tolerable [3]. Debido a la complejidad combinatoria de este problema, los enfoques sistemáticos y matemáticos se han empleado en el pasado para identificar las mejores modalidades de tratamiento. En un papel seminal en 1977, Norton y Simon propusieron un modelo de resistencia cinética (es decir, no genética) a la terapia específica del ciclo celular en la que las células tumorales siguen una ley Gompertzian crecimiento [4]. Este trabajo llevó a los autores a proponer una estrategia de intensificación de la dosis, se aportarán los datos históricos [5] y más tarde Implementado como un ensayo clínico prospectivo [6]. Su modelo y sus predicciones se han conocido como la hipótesis de Norton Simon-e inspirado muchos estudios posteriores de resistencia cinética [7-14]. En paralelo, varias investigaciones se dirigieron a la aparición de resistencia genética, es decir, la resistencia impulsado por alteraciones genéticas en las células cancerosas. Coldman y co-autores fueron los primeros en introducir modelos estocásticos de la resistencia contra la quimioterapia para guiar los programas de tratamiento [15], lo que llevó a muchos estudios posteriores por estos autores [15-17] y otros [18-28]. Varios otros documentos abordan la cuestión acerca de la dosificación óptima de la terapia dirigida al incluir el efecto de la quiescencia en la cinética de la respuesta al tratamiento [29, 30]. Recientemente hemos desarrollado un marco estocástico para optimizar estrategias de dosificación de fármacos dirigidos [31, 32]; cuando se aplica al cáncer de pulmón de células no pequeñas-EGFR mutante, este modelo nos permitió identificar un programa de tratamiento predice para retrasar al máximo el inicio de la resistencia T790M impulsada por [33], que es el mecanismo más común de la progresión de la enfermedad. Este horario está siendo validada en un ensayo clínico en el Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering (NCT01967095), en el que los pacientes reciben erlotinib alta dosis en el día 1 y el día 2 con erlotinib baja dosis diaria en los días 3 al 7. Los niveles de dosis para el alta pulso dosis se intensificó a partir de 600 mg por vía oral diariamente en el día 1 y el día 2 hasta que se alcanza la dosis máxima tolerada. Se espera que los primeros resultados en 2016.
En el presente trabajo, se pretende extender estas investigaciones tomando en cuenta la capacidad de un fármaco dirigido a alterar la cinética de adquisición de mutación en las células del cáncer: la velocidad a la que las células resistentes emerger ahora podría depender de la dosis de fármaco administrado al paciente. Un posible mecanismo de la conducción de este fenómeno podría ser el hecho de que el daño del ADN puede ser resultado de los intermedios de reducción de oxígeno en una célula. especies reactivas de oxígeno (ROS) son compuestos intermedios de corta duración de oxígeno y se generan principalmente por la cadena respiratoria mitocondrial en las células inflamatorias. Al interactuar con los nucleótidos libres, ROS promueve el daño del ADN [34], que posteriormente puede dar lugar a una mayor frecuencia de las mutaciones en la célula. Koptyra et al. [35], por ejemplo, demostró que mediante la inhibición de ROS en células de leucemia, la tasa de mutagénesis se redujo, que a su vez dio como resultado una disminución de la frecuencia de la resistencia contra imatinib. Los estudios recientes sobre los efectos de los fármacos citotóxicos tradicionales también han revelado una conexión entre ROS y la apoptosis inducida en células del cáncer [36]. Además, se encontró que los fármacos citotóxicos tradicionales para ser asociado con la generación de ROS [37 a 39]. La administración de fármacos contra el cáncer, los dos agentes quimioterapéuticos tradicionales y medicamentos dirigidos, puede así modular la velocidad a la que surgen las mutaciones en las células cancerosas, lo que influye en la dinámica de la resistencia. Aquí derivamos un marco cuantitativo de las tasas de mutación dinámicos durante el tratamiento del cáncer y utilizar este marco para identificar las mejores modalidades de tratamiento para el manejo clínico de los tumores malignos humanos.
Métodos
Considere una población de tumor células en proliferación dentro de un tejido. Estamos modelo de la dinámica evolutiva de la población del tumor como un proceso estocástico nacimiento-muerte-tipo múltiple no homogénea en tiempo continuo. La población se compone de dos tipos de células: células de cáncer sensibles y resistentes. Estas células podrían describir el pequeño subconjunto de células capaces de propagar toda la población de células tumorales (es decir, "células madre del cáncer") o, alternativamente, toda la masa tumoral (es decir, "la masa del tumor"). En un momento determinado punto
t
, el número de células cancerosas sensibles se denota como
X
s gratis (
t
), mientras el número de células cancerosas resistentes está representado por
X
r gratis (
t
). las células cancerosas proliferan sensibles a la tasa de
λ
s gratis (
t
) y mueren a una tasa
μ
s gratis (
t
). Durante cada división celular sensible, una mutación que confiere resistencia se produce en la probabilidad
u gratis (
t
); esta cantidad podría depender de tiempo también. las células cancerosas resistentes proliferan y mueren en tasas
λ
r gratis (
t
) y
μ
r
(
t
). Observe que utilizamos
λ
s gratis (
t
),
λ
r gratis (
t
),
μ
s gratis (
t
),
μ
r
(
t
), y
u gratis (
t
) como
per cápita
tasas o probabilidades por unidad de tiempo. se excluye la posibilidad de back-mutación de resistencia a las células sensibles. Tratamiento altera las tasas de crecimiento y /o la muerte de sensible y potencialmente también las células resistentes, modulando de esta manera estas tasas con el tiempo en función del programa de tratamiento utilizado (figura 1).
Hemos desarrollado un modelo matemático para investigar los efectos de los cambios las tasas de mutación durante el tratamiento en la evolución de la resistencia. Cuando se trata con quimioterapia citotóxica específica o tradicional, una célula de cáncer sensible (izquierda) podría dar lugar a una célula resistente a una velocidad que aumenta con la dosis de fármaco administrado (caso 1), es independiente de la dosis (caso 2), o disminuye con la dosis (caso 3). Por simplicidad, se muestran las relaciones lineales entre la dosis del fármaco y la tasa de mutación; Sin embargo, las relaciones complejas que fácilmente se pueden considerar el uso de nuestro marco general.
Se define el proceso de nacimiento-muerte como
X gratis (
t
) ≡ (
X
s gratis (
t
),
X
r gratis (
t
)). Consideremos en primer lugar situaciones en las que la población inicial del cáncer consiste simplemente en
M
células sensibles, es decir,
X gratis (
t
) = (
M
, 0). Esta suposición se relajó en secciones posteriores para describir mejor las situaciones biológicas [40, 41]. Este proceso estocástico se define por las siguientes probabilidades de transición infinitesimales: (1)
Veamos ahora derivar algunas cantidades de interés, incluyendo el número esperado de células resistentes, la varianza de la cantidad de células resistentes, y la probabilidad de resistencia. En todos los casos, se generaliza nuestros cálculos a los casos con un clon resistente a la pre-existente antes del tratamiento. Los casos sin ningún clones resistentes preexistentes pueden derivarse mediante el establecimiento de
X
r gratis (0) = 0 para todas las siguientes ecuaciones.
Para realizar exacta simulaciones por ordenador de este proceso, se emplean adelgazamiento de adaptación para superar las dificultades derivadas de las tasas de natalidad, mortalidad y mutación dependientes del tiempo [42]. En este algoritmo, los tiempos de espera exponencial entre los eventos se generan calculando en primer lugar una tasa constante que majorizes la verdadera tasa instantánea en cualquier momento
t
. Entonces, para cada caso, un tiempo de espera exponencial se genera con este tipo de majorizing. Este evento se acepta si una variable aleatoria uniforme generado en [0,1] cae por debajo de la relación de la tasa real a la tasa de majorizing; de lo contrario, se rechaza el evento. Las simulaciones se utilizan para validar las aproximaciones desarrolladas por debajo
El número esperado de células resistentes
Dado que la tasa de mutación es siempre mucho menor que 1,
u
. & Lt; & Lt; 1, podemos aproximar la tasa de natalidad de las células sensibles,
λ
s gratis (1-
u
), con
λ
s Hoteles en las derivaciones de las características importantes de nuestro modelo. más adelante vamos a verificar la validez de esta aproximación a través de la consistencia de nuestros derivaciones teóricas con las simulaciones informáticas exactas estocástico; véase la sección Resultados. Primero vamos a calcular la tasa de transición de sensibles a las células resistentes, dados por (2)
A continuación, el número esperado de células resistentes que surgen de la población de células sensibles viene dada por (3)
de ahí que el número esperado de células resistentes a la hora de
t
viene dado por (4) donde
X
rr gratis (
t
) es el número de células resistentes generadas a partir de células resistentes a la hora de
t
, y
X
sr gratis (
t
) es el número de células resistentes generadas a partir de células sensibles a la hora de
t
respectivamente.
la probabilidad de la resistencia
Otra magnitud de interés es la probabilidad de que haya al menos una célula resistentes presentes en tiempo de
t
. Por un tiempo infinitesimal intervalo [
t
i
,
t
i
+ Δ
t
], la tasa de aparición de células resistentes viene dada por
r gratis (
t
i
) Δ
t
. Como se indica anteriormente [32], bajo el supuesto de ninguna mutación hacia atrás, la probabilidad de resistencia como consecuencia de la población de células sensibles viene dado por (5) donde
P
0 (
T
) denota la probabilidad de no tener células resistentes a la hora
T
, la probabilidad de no tener células resistentes a la hora
T
que se genera a partir del clon sensible, la probabilidad de que el clon que surja desde la célula resistente inicial se ha extinguido por el tiempo
T
, y (6)
la varianza del número de células resistentes
la varianza de
X
r gratis (
T
) es también de interés, ya que proporciona un sentido de la incertidumbre de nuestra estimación del número de células resistentes a la hora de
T
. Primero vamos a calcular la varianza de las células resistentes a la hora de
T
que se originó a partir de células sensibles: (7)
La varianza de células resistentes procedentes de clones resistentes pre-existentes a la hora de
T
viene dada entonces por (8)
por lo tanto, la varianza total viene dada por
Var gratis (
X
r gratis (
T
)) =
Var
s gratis (
X
r gratis (
T
)) +
Var
r gratis (
X
r gratis (
T
) ).
Estimación de los parámetros farmacocinéticos y la cinética de crecimiento
Vamos ahora a estimar los parámetros farmacocinéticos de erlotinib. Se obtuvieron los datos de los estudios farmacocinéticos de OSI /Astellas. En total, se les dio 28 sujetos 100, 200, 400, 800, 1000, 1200, 1400, y 1600 mg de erlotinib, y la concentración de fármaco en el suero de estos pacientes se midió antes de la administración y a las 2 horas, 8 horas y 24 horas después de la administración; ver Tabla S1 para los datos. entonces Empleamos una función de decaimiento exponencial para modelar la concentración con el tiempo; esta función viene dada por
C gratis (
t
) =
C
max
e
-
κt
, donde
C
max
es la concentración máxima y
κ
es la tasa de eliminación del fármaco. Aunque ambos parámetros varían a través de los sujetos, se utilizó sólo un conjunto de parámetros para cada dosis para nuestros resultados primarios debido al tamaño de la muestra relativamente grande en comparación con el pequeño número de puntos de tiempo medidos. La relación entre la cantidad de dosis y
C
se estimó max
, utilizando métodos de mínimos cuadrados, como
C
max
(
d
) = 1,393 + 0,0198
d
. La tasa de
κ = 0,05
por hora se estimó como la velocidad de disminución media para los diferentes grupos de dosificación. Las estimaciones cuantitativas de las tasas de natalidad y mortalidad de las células sensibles y resistentes fueron determinados experimentalmente como en [33], utilizando un par de 9 PC-líneas celulares isogénicas humanos EGFR mutante con y sin la mutación puntual T790M que fueron tratados con diferentes concentraciones de erlotinib . Uso de los recuentos de células de células viables y muertas, que determina entonces las tasas de crecimiento y muerte exponenciales de los dos tipos de células durante las diferentes concentraciones del fármaco para su uso en el modelo estocástico descritos anteriormente y en [33], donde
μ
X
s gratis (
t
) ≈ 0,005
hora
-1,
μ
X
r gratis (
t
) ≈ 0,002
hora
-1,
λ
X
s gratis (
t
) ≈
exp gratis (-4.4⋅
C
(
t
) -3,17)
hora
-1, y
λ
X
r gratis (
t
) ≈ -0.001⋅
C gratis (
t
) + 0,03
hora
-1.
todos los cálculos y simulaciones numéricas fueron codificados en C ++ y todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el código abierto R [43] software.
resultados
luego trató de validar nuestros aproximaciones analíticas utilizando simulaciones por ordenador estocásticos exactas. A modo de ejemplo, consideremos el proceso especificado en la ecuación (1) y definimos las tasas de natalidad y de mortalidad de las células sensibles y resistentes de la siguiente manera:
Estas ecuaciones proporcionan un ejemplo de una estrategia de administración de la dosis que conduce a un medicamento concentración que varía como una función de seno con el tiempo. Usando esta estrategia hipotético tratamiento, a continuación, exploramos tres dependencias diferentes de la tasa de mutación de la dosis: (1) una tasa de mutación invariante en el tiempo (independientemente de la concentración de fármaco); (2) una tasa de mutación que aumenta con la concentración de fármaco (o equivalentemente, disminuyendo con la tasa de nacimiento); y (3) una tasa de mutación que disminuye con la concentración de fármaco (o de forma equivalente, lo que aumenta con la tasa de nacimiento). También podemos interpretar escenario (2) como una situación en la que las células sensibles no tienen ningún retraso en la respuesta a los efectos del tratamiento de aumento de la tasa de mutación, mientras escenario (3) representa una situación en la que hay un retraso de un periodo en la respuesta. Por lo tanto hemos
Para validar las predicciones de nuestras aproximaciones analíticas, primero se los comparó con la salida de simulaciones informáticas exactas estocástico y observó buen acuerdo (Figura 2). Nuestros resultados muestran que los efectos de la dosis del fármaco en la tasa de mutación (independiente, aumentando o disminuyendo la tasa de mutación con la concentración de fármaco) influye en el número esperado de células resistentes (Fig 2A), la probabilidad de resistencia (Fig 2B), y la varianza células de resistentes (Fig 2C). En particular, en este ejemplo, cuando cambia la tasa de mutación en la dirección opuesta a la tasa de nacimientos, como en el panel derecho de la figura 2A, la tasa de mutación aumenta con la concentración de fármaco. Cuando la tasa de mutación aumenta con la dosis, la población de células tumorales inicialmente homogénea es más propenso a ser heterogéneo en comparación con los otros escenarios. No obstante, la tasa de natalidad decreciente de las células resistentes a deteriora su crecimiento. Este hecho se refleja en el menor número esperado de células resistentes y la probabilidad de resistencia a lo largo del tiempo
.
(A) Número previsto de las células cancerosas resistentes como una función del tiempo durante la terapia continua. Línea azul: tasa de mutación es constante durante el tratamiento; línea de negro: tasa de mutación aumenta con la dosis de drogas; línea verde: tasa de mutación disminuye con la dosis de la droga. Los círculos rojos: resultados de la simulación. área sombreada en gris indica una desviación estándar de la media analítica analítica. (B) Probabilidad de resistencia como una función del tiempo durante la terapia continua. (C) la varianza de las células cancerosas resistentes como una función del tiempo durante la terapia continua. Las siguientes parametrizaciones se utilizan tanto para la simulación y aproximaciones analíticas:
Un
s
= 0,05,
B Opiniones
s =
0,1,
C
s
= 0,005,
Un
r = 0,05
,
B Opiniones
r = 0,12
,
C
r = 0,002
, y
θ
= 0,10. Los valores de
Un
u
y
B Opiniones
u ¿Cuáles son denota en los paneles para cada escenario correspondiente.
a continuación, considerada una población de células tumorales que contiene una proporción
s Red de células resistentes preexistentes. Hemos investigado un horario pulsada terapia, donde fármaco se administra durante 14 días seguido de un (función de paso) 14 días de vacaciones del tratamiento, así como la forma funcional seno de la estrategia de dosificación. Las funciones escalonadas están dadas por: donde
I
(⋅) denota la función de indicador. En este caso, la tasa de mortalidad se lleva a cabo como una constante como en la figura 2, mientras que la tasa de mutación se supone que es o bien constante, cambiando en la misma dirección, o en la dirección opuesta como la tasa de nacimiento. Se comparó una vez más nuestras aproximaciones teóricas a los resultados exactos de las simulaciones estocásticas y encontramos una buena concordancia (figura 3). La misma observación que en la figura 2 se puede obtener cuando (1) hay un clon resistente pre-existente y (2) una función de paso de nacimiento, las tasas de mortalidad y de mutación se elige: cuando cambia la tasa de mutación en la dirección opuesta a la régimen de dosificación, a continuación, son más propensos a desarrollar una mutación de resistencia, en comparación con los otros dos escenarios las células tumorales, es decir, la tasa de mutación invariante en el tiempo y la tasa de mutación que aumenta con la concentración de fármaco. Curiosamente, hemos observado que cuando hay clones resistentes preexistentes, el impacto de la tasa de mutación dependiente de la dosis no es tan notable como cuando la población inicial de células es homogénea.
(A), (B) y (C) son ejemplos de formas funcionales de onda sinusoidal de las tasas de natalidad, mortalidad y mutación. (A) Número previsto de las células cancerosas resistentes como una función del tiempo durante la terapia continua. Línea azul: tasa de mutación es constante durante el tratamiento; línea de negro: tasa de mutación aumenta con la dosis de drogas; línea verde: tasa de mutación disminuye con la dosis de la droga. Los círculos rojos: resultados de simulación para no clones resistentes preexistentes; círculo de color naranja: resultado de la simulación de 3% proporción de clones resistentes preexistentes; púrpura círculo: resultado de la simulación de un 5% la proporción de clones preexistentes. (B) Probabilidad de resistencia como una función del tiempo durante la terapia continua. (C) la varianza de las células cancerosas resistentes como una función del tiempo durante la terapia continua. (D), (E) y (F) son ejemplos de formas funcionales a trozos de las tasas de natalidad, mortalidad y mutación. (D) número esperado de células cancerosas resistentes como una función del tiempo durante la terapia continua. (E) Probabilidad de resistencia como una función del tiempo durante la terapia continua. (F) La varianza de las células cancerosas resistentes como una función del tiempo durante la terapia continua. Las tasas de mortalidad en la figura 2 se utilizaron aquí como las tasas de mortalidad para ambos paneles superior e inferior. Las tasas de natalidad en la terapia continua en la figura 2 también se utilizaron en esta figura. Las tasas de natalidad en la estrategia a trozos fueron
λ
X
s gratis (
t
) = 0.15⋅
I
(
t
/14 mod 2 = 0) + 0.05⋅
I
(
t
/14 mod 2 ≠ 0),
λ
X
r gratis (
t
) = 0.17⋅
I
(
t
/14 mod 2 = 0) + 0.07⋅
I gratis (
t
/14 mod 2 ≠ 0).
a continuación, se investigaron los efectos farmacocinéticos del fármaco acumulación
in vivo
. A partir de este punto en adelante, todos los resultados se obtuvieron de aproximación analítica, que se ha demostrado ser consistente con la simulación exacta en las secciones anteriores. Hemos modelado la eliminación del fármaco en el sistema humano después de una dosis como un decaimiento exponencial con tasa de
κ
. Cuando la cantidad de dosificación se da como
D
con el correspondiente
C
max
utilizando la ecuación desarrollada en la sección Métodos, a continuación, la concentración de fármaco en el cuerpo es dada por
Concentración gratis (
t
) =
C
max
e
-
κt
/
T
, donde
T
es el intervalo de dosificación. Tenga en cuenta que la concentración de fármaco alcanza un estado estable alrededor de
C
max
/[1-
e
-
κt
/
T
] después de un tiempo suficientemente largo.
una dosis de carga se utiliza a veces para hacer que la concentración de fármaco en alcanzar su nivel de equilibrio más rápidamente. por tanto, se compararon los efectos de diferentes escenarios de tipos de mutación (autónomo, el aumento y la disminución de las tasas con dosis) para programas de administración de medicamentos con y sin dosis de carga. Las tasas de natalidad y mortalidad de no pequeñas células de cáncer de pulmón de células como una función de la concentración de erlotinib se estimaron como en [33]; la tasa de natalidad es una función lineal de la concentración del fármaco y la tasa de mortalidad está dada por un decaimiento exponencial de la concentración del fármaco. Todos los coeficientes se obtuvieron a través de la estimación de mínimos cuadrados. El régimen de dosificación en función de la concentración del fármaco
in vivo
y las tasas de natalidad y mortalidad relacionadas se muestran en la figura 4A y 4B, respectivamente. Se consideró un escenario en el que hay 10
6 tumoral ( "tallo") células capaces de propagar toda la población de células tumorales, sin células resistentes pre-existentes. Para cada estrategia de dosificación, se volvió a examinar tres formas funcionales diferentes para la tasa de mutación: (a) la tasa de mutación es independiente de la concentración del fármaco y, por tanto, se fija durante todo el tratamiento,
u gratis (
t
) =
u
0; (B) la tasa de mutación aumenta linealmente con la concentración del fármaco,
u gratis (
t
) =
β
⋅
Concentración gratis (
t
) +
u
0; y (c) la tasa de mutación disminuye linealmente con la concentración de fármaco:
u gratis (
t
) = -
β
⋅
Concentración gratis (
t
) +
u
0, donde
β Hotel & gt; 0 denota el efecto de la concentración de fármaco en la tasa de mutación
in vivo
, mientras que
u
0 es la tasa de mutación de línea de base, elegido como
u
0 = 10
-8 (figura 4C). Aquí controlamos la tasa de mutación independiente como el tiempo promedio de la tasa de mutación creciente (o decreciente) con la concentración de fármaco. La probabilidad de la resistencia con el tiempo para estos escenarios se muestra en la figura 4D. En todos los casos, una estrategia de dosificación con una dosis de carga supera a la estrategia sin una dosis de carga. Sobre la base de la parametrización actual, se obtuvo la probabilidad más baja de la resistencia en el caso en el que la tasa de mutación aumenta monotónicamente con la concentración de fármaco, lo que sugiere un rendimiento del tratamiento diferente bajo diferentes supuestos de tipo de mutación. Para probar la solidez de los resultados, se realizaron análisis similares con
β
= 10
-9 (S1 figura) y encontramos resultados robustos. En conjunto, estos resultados demuestran que la magnitud de la tasa de mutación no cambia el orden relativo de los resultados de los tres regímenes de mutación (a) - (c):. La tasa de mutación que aumenta linealmente con la dosis proporciona la probabilidad más baja de resistencia emergente
Aquí consideramos una tasa de mutación de línea de base por la división celular de 10
-8 y el efecto de la concentración del fármaco en la tasa de mutación
β
= 10
-9. (A) La concentración de fármaco
in vivo
basado en el modelo farmacocinético en el tiempo para una 100 mg por día régimen de dosificación continua. línea de puntos: dosis de carga; línea continua: sin dosis de carga. (B) Las tasas de natalidad como una función del tiempo
t
. línea roja: la tasa de natalidad de las células resistentes; línea de negro: la tasa de natalidad de las células sensibles. (C) La tasa de mutación de las células sensibles como una función del tiempo
t
. Línea azul: tasa de mutación constante; línea verde: tasa de mutación disminuye monótonamente con la concentración del fármaco; línea de negro: tasa de mutación aumenta monotónicamente con la concentración del fármaco. (D) La probabilidad de la resistencia como una función del tiempo
t
. Los valores de las tasas de natalidad y mortalidad:
μ
X
s gratis (
t
) ≈ 0,005
-1,
μ
X
r gratis (
t
) ≈ 0,002
hora
-1,
λ
X
s gratis (
t
) ≈
exp
(-4,4 ⋅
C gratis (
t
) -3,17)
hora
-1, y
λ
X
r gratis (
t
) ≈ -0.001 ⋅
C gratis (
t
) + 0,03
hora
-1.
a continuación, comparó el desempeño de los diferentes regímenes de dosificación en los tres diferentes tipos de hipótesis sobre el tipo de mutación dinámicos como se ha descrito anteriormente. Estos regímenes de dosificación incluyen: 100 mg /día, 1600 mg /semana, y 1600 mg /semana en combinación con 100 mg /día, junto con la carga y no hay dosis de carga. Los regímenes de dosificación como una función del tiempo
t
se muestran en la figura 5A y 5B. Las tasas de mutación en el tiempo bajo diferentes supuestos se muestran en la figura 5C. En general, al comparar a través de diferentes hipótesis sobre el tipo de mutación, sin dosis de carga, se encontró que 150 mg /día y la estrategia combinada de 1600 mg /semana + 100 mg /día conducir a la probabilidad más baja de la resistencia sin pre-existente clones resistentes (Figura 5D-5F ). Cuando se administra una dosis de carga, el rendimiento relativo de las diferentes estrategias se altera, especialmente entre la 150 mg /día y estrategias combinadas, donde 150 mg /día superó a la estrategia combinada en todos los supuestos de tasas de mutación. Cuando hay pre-existente clones resistentes, sin embargo, la presencia de una dosis de carga no alteraron significativamente la dinámica (Fig 5G-5I). Por último, los supuestos diferentes tasas de mutación tampoco tuvieron un efecto del rendimiento relativo de los diferentes programas de dosificación. La figura 5 muestra los resultados donde
β
= 10
-10, y similares resultados se muestran en la figura S2 para
β
= 10
-9 a corroborar nuestra conclusión: dentro de la escenarios analizados, diferentes tasas de mutación no alteran el rendimiento relativo de los diferentes programas de dosificación
.
Aquí consideramos
β
= 10
-10. (A) Los regímenes de dosificación sin dosis de carga de 100 mg /día, 150 mg /día, 1600 mg /semana, 1600 mg /semana en combinación con 100 mg /día durante la semana, y 1600 mg /semana combinado con 75 mg /día durante la semana. (B) Los regímenes de dosificación con dosis de carga de 100 mg /día, 150 mg /día, 1600 mg /semana, 1600 mg /semana en combinación con 100 mg /día durante la semana, y 1600 mg /semana combinado con 75 mg /día durante la semana. (C) la tasa de mutación en función de la concentración de tratamiento bajo diferentes supuestos de: azul: independiente, con concentración de tratamiento; negro: aumenta con la concentración de tratamiento; verde: la disminución de la concentración de tratamiento. (D) - (F) sin pre-existente de resistencia, la probabilidad de resistencia supervisado hasta un mes bajo (D) tasa de mutación constante, (E) la tasa de mutación que aumenta con la concentración de fármaco, y (F) la tasa de mutación que disminuye con el concentración de fármaco. (G) - (I) con pre-existente de resistencia, el número esperado de células resistentes supervisados hasta un mes bajo (G) tasa de mutación constante, (H) tasa de mutación que aumenta con la concentración de fármaco, y (I) la tasa de mutación disminuyendo con la concentración de fármaco. línea de puntos: con dosis de carga; línea continua: sin dosis de carga. Los valores de las tasas de natalidad y mortalidad:
μ
X
s gratis (
t
) ≈ 0,005
-1,
μ
X
r gratis (
t
) ≈ 0,002
hora
-1,
λ
X
s gratis (
t
) ≈
exp
(-4,4 ⋅
C gratis (
t
) -3,17)
hora
-1, y
λ