Extracto
Antecedentes
Los microARN regulan la expresión de genes en el puesto -transcriptional nivel y que participan en diversos procesos biológicos y patológicos, incluyendo la tumorigénesis. Rs11614913 en
miR-196a2 Opiniones y rs2910164 en
miR-146a
se muestran a asociar con un aumento /disminución del riesgo de cáncer. Se realizó un metanálisis para resumir sistemáticamente la posible asociación.
Metodología /Principales conclusiones
Se evaluaron los estudios sobre la asociación entre estos polimorfismos de microARN y el riesgo de cáncer de once estudios con 16,771 sujetos para
miR-196a2
y de diez estudios con 15.126 sujetos para
miR-146a
. En cuanto a rs11614913, el contraste de homocigotos (TT
vs
CC: OR = 0,92, IC del 95% = 0,85 a 0,99,
P
heterogeneidad = 0,45), alelo (T
vs
C: OR = 0,96, IC del 95% = 0,92 a 0,99,
P
heterogeneidad = 0,61) y el modelo recesivo (OR = 0,90, IC del 95% = 0,84 a 0,97,
P
heterogeneidad = 0,50) produjo una asociación estadísticamente. El análisis de subgrupos según la etnia, disminuye significativamente el riesgo de cáncer se encontraron entre los asiáticos para el contraste alelo (OR = 0,95, IC del 95% = 0,90 a 0,99,
P
heterogeneidad = 0,74) y el modelo genético recesivo ( OR = 0,90; IC del 95% = 0,82 a 0,98,
P
heterogeneidad = 0,85). De acuerdo con el análisis de subgrupos según el tipo de tumor, el efecto protector de C /T polimorfismo se encontró sólo en el cáncer de mama bajo contraste alelo (T
vs
C: OR = 0,94, IC del 95% = 0,88-0,99,
P
heterogeneidad = 0,26). Para rs2910164, no se encontraron asociaciones significativas entre el modelo general de análisis de la heterogeneidad relativamente grande. A través del análisis estratificado, la heterogeneidad se redujo significativamente. En el análisis de subgrupos según el tipo de cáncer, el alelo C de rs2910164 se asoció con protección contra el cáncer digestivo en contraste alelo (C
vs
G: OR = 0,86, IC del 95% = 0,77-0,96,
P
heterogeneidad = 0,51).
Conclusiones /Importancia
Nuestra meta-análisis sugiere que el rs11614913 más probable es que contribuye a la disminución de la susceptibilidad al cáncer, especialmente en los asiáticos y el cáncer de mama. Además, el alelo C de la rs2910164 podría estar asociado con una protección contra el cáncer digestivo
Visto:. Xu W, Xu J, Liu S, Chen B, Wang X, Li Y, et al. (2011) Efectos de rs11614913 polimorfismos comunes en
miR-196a2 Opiniones y rs2910164 en
miR-146a
de susceptibilidad al cáncer: Un meta-análisis. PLoS ONE 6 (5): e20471. doi: 10.1371 /journal.pone.0020471
Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 16 de febrero de 2011; Aceptado: April 26, 2011; Publicado: 26 de mayo de 2011
Derechos de Autor © 2011 Xu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por una beca de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nº 30971320). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Los microARN (miRNA) son una clase de origen natural, los pequeños no codificante, moléculas de ARN de cadena simple que formar pares de bases con el ARNm diana y negativamente regular su eficacia de la traducción y la estabilidad [1]. estudio Bioinformática indica que un solo miARN se puede unir a un máximo de 200 genes blancos, y un tercio de los genes humanos, incluyendo genes asociados con el cáncer, están regulados por miRNAs [2]. Un fuerte vínculo entre miARN y los cánceres humanos se ha establecido, como miRNAs se han demostrado para actuar ya sea como oncogenes o supresores tumorales. El mecanismo molecular principal subyace cambios en la función de miRNAs en células de cáncer parece ser la expresión génica aberrante [3]. se ha informado de los perfiles de expresión de genes miARN que se correlaciona con la etiología, la clasificación, la progresión y pronóstico de varios cánceres humanos. Desde pequeña variación en la expresión de los genes miARN específico puede efectuar en miles de ARNm diana y provocar diversas consecuencias funcionales [4], miRNAs representan los candidatos ideales para los genes de predisposición al cáncer.
polimorfismos de nucleótido único (SNP) o mutaciones que ocurren en el
miARN
región del gen puede afectar la propiedad de miRNAs mediante la alteración de la expresión de miRNA y /o maduración [5]. Sin embargo, sigue siendo en gran parte desconocido el papel de variantes genéticas en los miRNAs en la susceptibilidad al cáncer. Recientemente, varios informes identificaron variantes genéticas en el precursor o maduran secuencia de los genes miARN de
miR-196a2 gratis (rs11614913
[Homo sapiens]
, citosina a timina, C → T) y
MIR -146a gratis (rs2910164
[Homo sapiens]
, guanina con citosina, G → C, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP) como posibles marcadores biológicos, que eran asociado con varias tipo de tumores malignos, tales como los que se producen en el sistema nervioso central [6], cabeza y cuello [7], pulmón [8], [9], el esófago [10], el estómago [11], el tracto biliar [12], el hígado [13] - [15], de mama [16] - [19], de ovario [19], de próstata [20] y la tiroides [21]. Sin embargo, las asociaciones observadas de estos estudios fueron inconsistentes y un único estudio pueden ser también suficiente para detectar un posible efecto pequeño del polimorfismo del gen en el cáncer, especialmente cuando el tamaño de la muestra es relativamente pequeño. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis de todos los estudios elegibles para obtener una estimación más precisa de la asociación de
MIR-196a2
C /T y
MIR-146a
G /C SNP con los riesgos de cáncer .
Materiales y Métodos
Búsqueda de publicaciones
Se realizó una búsqueda en chino Nacional de conocimiento de la infraestructura de bases de datos (CNKI) MEDLINE, y en, cubriendo todos los artículos publicados entre 1991 y de 2011, con una combinación de las siguientes palabras clave: "microARN /miR-196a2 /miR-146a", "gen", "polimorfismo" y "cáncer" (última búsqueda se actualizó el 15 ene 2011). Hemos evaluado las publicaciones potencialmente relevantes mediante el examen de sus títulos y resúmenes, y todos los estudios que respondan a los criterios elegibles fueron recuperados.
Los criterios de inclusión
Los estudios incluidos en el metanálisis actual tuvo que cumplir con todos los siguientes criterios : (a) la evaluación de la rs11614913 y /o rs2910164 y el cáncer de riesgos, (b) utilizar un diseño de casos y controles, (c) datos publicados suficientes para estimar un odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC)
datos de extracción
los datos fueron obtenidos de forma independiente por duplicado por dos investigadores (Xu y Chen) mediante un formulario de protocolo y de recopilación de datos estándar de acuerdo con los criterios de inclusión mencionados anteriormente. Características abstraídas de los estudios incluyeron el nombre del primer autor, fecha de publicación, país de origen, la etnia, el tipo de cáncer, las características de control, métodos de genotipado, el número total de casos y controles, y el número de casos y controles con
miR-196a2
C /T y /o
miR-146a
G /C genotipos, respectivamente. Diferentes descensos etnicidad se clasificaron como de raza caucásica y asiática.
Métodos estadísticos
O correspondientes a IC del 95% se utilizó para evaluar la fuerza de asociación entre la
microARN
polimorfismo y el cáncer. La importancia de la OR combinado fue determinado por el
Z
-test, y
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Para
miR-196a2
C /T, el meta-análisis examinó la asociación entre el alelo T y el riesgo de cáncer en comparación con el de alelo C (T
vs
C); homocigotos TT se contrastó con los modelos de alelo CC (TT
vs
CC) y recesivo (TT
vs
CC + CT) y dominante (TT + CT
vs
CC) T también se utilizaron, por lo que fue
miR-146a
. Los análisis de subgrupos se realizaron por ascendencia racial y el tipo de tumor.
La heterogeneidad en el meta-análisis se refiere a la variación en los resultados del estudio entre los diferentes estudios. La heterogeneidad hipótesis se comprobó mediante el chi-cuadrado de base
Q
-test [22]. Un
P-valor
& gt; 0,10 para el
Q
test indica una falta de heterogeneidad entre los estudios, entonces el OR combinado estimación de cada estudio se calculó mediante el modelo de efectos fijos (la método de Mantel-Haenszel) [23]. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) [24]. Hardy-Weinberg (HWE) en el grupo control fue evaluada a través de la prueba exacta de Fisher y un
P-valor
& lt; 0,05 fue considerado significativo. Una forma de análisis de sensibilidad se realizó para determinar si los supuestos o decisiones que hemos tomado de hecho tienen un efecto importante en los resultados de la revisión, a saber, un único estudio en el meta-análisis se ha eliminado cada vez para reflejar la influencia de el conjunto de datos individual a la OR agrupados. sesgo de publicación se evaluó mediante la inspección visual de los gráficos de embudo en el que se trazó el error estándar de log (OR) de cada estudio en contra de su log (OR). Una parcela asimétrica sugiere un posible sesgo de publicación. asimetría del gráfico en embudo se evaluó por el método de prueba de regresión lineal de Egger, un enfoque de regresión lineal para medir la asimetría del gráfico de embudo en la escala de logaritmo natural de la O. La importancia de la intersección se determinó por el
t-test
(
P Hotel & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa representante de sesgo de publicación) [25]. Todos los análisis estadísticos se realizaron con STATA 9.2 (StataCorp, College Station, TX), utilizando dos caras
P-valores.
Resultados
Un total de 101 artículos se logra mediante búsqueda en la literatura, desde el PubMed, EMBASE y la base de datos CNKI, utilizando diferentes combinaciones de términos clave. Como se muestra en la Figura 1, se recuperaron veinticuatro estudios elegibles para la evaluación detallada. Durante la extracción de los datos, ocho artículos [26] - [33] fueron excluidos, porque no proporcionan rs11614913 o alelo rs2910164 frecuencias necesarias para la o el cálculo, la falta de control o de sus contenidos asociados principalmente con el pronóstico del cáncer y la terapia, dejando 16 elegibles artículos [6] - [21] incluyendo 21 conjuntos de datos en base a los criterios de búsqueda. Cinco estudios [7], [8], [12], [16], [17] según los datos sobre dos tipos de
microRNAs
, por lo tanto, cada grupo en estos estudios fue considerado por separado para los análisis de agrupamiento. Las características de los estudios seleccionados se resumen en la Tabla 1. Un total de 11 estudios [6] - [9], [11] - [14], [16], [17], [19] la participación de 7.992 casos y 8.849 controles eran en última instancia, se analizaron para rs11614913, diez estudios [7], [8], [10], [12], [15] - [17], [19] - [21] que implica 7.183 casos y 7.943 controles para rs2910164. En cuanto a rs11614913, había cuatro estudios de los caucásicos [7], [12], [17], [19] y siete estudios de los asiáticos [6], [8], [9], [11], [13], [14], [16]. Para rs2910164, hubo 5 grupos de asiáticos [8], [10], [15], [16], [20] y 5 de los caucásicos [7], [12], [17], [19], [21 ]. Los controles de todos los estudios proceden principalmente de población sana y emparejados por sexo y edad. La distribución de los genotipos en los controles no se desvió de HWE.
Los resultados del metanálisis
Las frecuencias alélicas se calcularon para los controles de las distribuciones de genotipos correspondientes. Los dos alelos variantes tenían las representaciones más altas entre los controles de origen asiático (0.544 para el alelo T en rs11614913, 0.498 para el alelo C de rs2910164) que en los controles de ascendencia caucásica (0.375 para el alelo T en rs11614913, 0,246 para el alelo C de rs2910164), respectivamente .
el OR general con su IC del 95% mostraron una asociación estadísticamente entre el rs11614913 y los riesgos reducidos de cánceres (TT
vs
CC: OR = 0,92, IC del 95% = 0,85-0,99,
P
heterogeneidad = 0,45; T
vs
C: OR = 0,96, IC del 95% = 0,92 hasta 0,99,
P
heterogeneidad = 0,61 y el modelo recesivo: OR = 0,90 IC 95% = 0,84-0,97,
P
heterogeneidad = 0,50). En el análisis de subgrupos según la etnia, disminuye significativamente el riesgo de cáncer se encontraron entre los asiáticos para el contraste alelo (OR = 0,95, IC del 95% = 0,90 hasta 0,99,
P
heterogeneidad = 0,74, Fig. 2) y el modelo recesivo (OR = 0,90; IC del 95% = 0,82-0,98,
P
heterogeneidad = 0,85). En el análisis de subgrupos tipo de tumor, el alelo T tuvo un efecto de disminuir el riesgo de cáncer de mama (T
vs
C: OR = 0,94, IC del 95% = ,88-,99,
P
heterogeneidad = 0,26, Fig. 3).
los cuadrados y las líneas horizontales corresponden al estudio específico de O y el 95% CI. El área de los cuadrados refleja el peso específico de estudio (inversa de la varianza). El diamante representa el OR agrupados e IC del 95%.
Los cuadrados y las líneas horizontales corresponden al estudio específico de O y el 95% CI. El área de los cuadrados refleja el peso específico de estudio (inversa de la varianza). El diamante representa el OR combinado y el 95% CI.
Para rs2910164, cinco tipos de modelos genéticos no produjeron asociación significativa entre todos los estudios con relativamente grande heterogeneidad (
P
heterogeneidad = 0,03 a 0,41). A través de los análisis estratificados, la heterogeneidad del subgrupo reducido de manera significativa. En el análisis estratificado por ascendencia racial, no se han encontrado riesgos significativos entre los asiáticos y los caucásicos. Se encontró transporte de la variante C de rs2910164 que se asocia con la protección contra el cáncer digestivo (C
vs
G: OR = 0,86, IC del 95% = 0,77-0,96,
P
heterogeneidad = 0,51) en el análisis de subgrupos según el tipo de cáncer. No se han encontrado asociaciones significativas en el cáncer de mama y otros subgrupos. Los datos se muestran en la Tabla 2.
Bias diagnóstico
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación de la literatura. Las formas del gráfico en embudo para la comparación del alelo T y el alelo C del rs11614913 parecían aproximadamente simétrica, y la prueba de Egger no mostraron ninguna evidencia de sesgo de publicación (
t
= 0,54, df = 10,
P
= 0,60, Figura S1). Lo mismo hizo
miR-146a gratis (
t
= 0,56, df = 9,
P
= 0,59, Figura S2).
El análisis de sensibilidad
Un único estudio que participan en el meta-análisis se elimina cada vez para reflejar la influencia de los datos individuales conjunto de las RUP agrupados. Los OR agrupados correspondientes no fueron alterados sustancialmente por rs11614913. Para rs2910164, un estudio (Catucci y col. [18]) fue considerado como la principal causa de la heterogeneidad. Tras la exclusión de este estudio, la heterogeneidad ya no existía, pero aún así alcanzó una asociación negativa (Tabla S1).
Discusión
Mucho esfuerzo de investigación se ha dirigido hacia la comprensión del papel de SNPs presentes en precursor y miARN maduro y sus influencias sobre la susceptibilidad y la progresión de diversas enfermedades. Aunque se han identificado cientos de SNPs situados en las regiones de los genes miARN, la mayoría de ellos no afectan a la expresión y función de los genes miARN. Sin embargo, dos SNPs comunes, rs11614913 en
miR-196a2 Opiniones y rs2910164 en
miR-146a
, fueron encontrados para alterar la expresión de los genes miARN y conducir a alterar la regulación del ARNm diana [6] - [21 ], [26] - [33]. En el presente metanálisis, se resumieron los datos sobre la asociación entre el
miR-196a2
o
miR-146a
funcionales de polimorfismos y el cáncer de riesgos. Se encontró un efecto protector significativo de rs11614913 T variante para el cáncer (Tabla 2), en especial, en los subgrupos de los asiáticos (Figura 2) y los cánceres de mama (Figura 3). Además, el alelo C del rs2910164 podría estar asociado con protección contra el cáncer digestivo (Tabla 2).
En el análisis de subgrupos, nuestros datos indican rs11614913 con plomo a la reducción de la incidencia de cáncer de mama. Al comparar los niveles de expresión de la madurez de miR-196a entre los
miR-196a2
genotipos, Hu et al. [27] observaron significativamente menor expresión de miR-196a en muestras de tumores de pulmón de células no pequeñas con genotipo CC en comparación con CT y TT individuos, sin expresión diferencial de pri-miRNAs y pre-miRNAs basada en el genotipo. En un informe separado, Hoffman et al. [17] mostraron una mayor expresión de madurez de miR-196a en células de cáncer de mama transfectadas con pre-miR-196a-C del vector en comparación con las células transfectadas con pre-miR-196a-T, pero no observó la expresión diferencial de la pre-miARN, lo que sugiere que
miR-196a2
genotipo puede dar lugar a procesamiento alterado de la pre-MIR. Mientras Christensen et al. [26] no detectaron diferencias significativas miARN expresión por
miR-196a2
genotipo en cualquiera de los tejidos o tumores de cabeza y cuello normales. Estos resultados contradictorios mostraron una amplia gama de
miR-196a
expresión a través de diferentes tejidos normales, los tipos de tumores, y entre el tumor y los tejidos normales de los sitios comunes.
Algunos estudios han demostrado que la escisión de ARNm de
HOX
grupos de genes fue parte de miR-196a-dirigida [34]. Anormal
HOX
la expresión de genes se ha asociado con cáncer de mama y
HOXD10
fue identificado recientemente como un gen diana para el inicio de la invasión del cáncer de mama y metástasis [35]. Por otra parte, LSP1 y TOX3 ARNm fueron blanco de miR196a-3p y 5p-miR196a respectivamente, y estos genes también fueron identificados como marcadores de susceptibilidad al cáncer de mama novela. Por otra evidencia
in vitro
, Hoffman et al. [17] corroboró la baja regulación de los supresores de tumores (
HOXB2
,
HOXB3
,
HOXB13
,
HOXB5
,
GADD45G
,
INHBB
) y sobre regulación de los oncogenes (
TP63
,
S100A8
,
S100A9
) mediante la introducción de pre-miR196a-C sería consistente con la actividad oncogénica en general, y de la disminución de la actividad reguladora de la pre-miR196a-T es consistente con un papel protector para el alelo T del SNP en las células del cáncer de mama.
Rs2910164 en el
miR-146a
gen está situado en la región de tallo opuesta a la miR-146 de secuencia y los resultados maduro en un cambio de G: U pair para C: U desajuste en la estructura de tallo de precursor miR-146a. En dos estudios separados, Xu et al. [15] y Jazdzewski et al. [21] informaron de que el precursor de miR-146a G-alélica muestra una mayor producción de maduro miR-146a en comparación con el C-alélica en el sistema modelo de células y luego el miR-146a obviamente podría promover la proliferación celular y la formación de colonias. Jazdzewski et al. [21] también encontró que rs2910164 en
miR-146a
podría afectar objetivo vinculante ARNm. En este meta-análisis, se encontró asociación significativa de este polimorfismo con el riesgo de cáncer sólo en el subgrupo de cáncer digestivo, y otras evaluaciones fueron para confirmar estos resultados
.
Una propiedad importante de los polimorfismos de genes es que su incidencia puede variar considerablemente entre diferentes poblaciones raciales o étnicos. En este meta-análisis, encontramos diferencias altamente significativas en la prevalencia del alelo T rs11614913 y rs2910164 alelo C entre los controles de Asia (0,544, 0,498, respectivamente) y caucásicos (0,375, 0,246, respectivamente). En el análisis de subgrupos según la etnia, la asociación entre los genotipos variantes de T rs11614913 y reducción de los riesgos de cáncer sólo fue significativa en los asiáticos, pero no en la raza blanca, lo que sugiere la diversidad genética entre las diferentes etnias.
Precaución debe hacerse sobre la interpretación de los resultados debido a la relativamente gran heterogeneidad en los estudios de rs2910164. En el análisis de subgrupos estratificados por sitio del tumor y la ascendencia racial, respectivamente, que se puede encontrar que la heterogeneidad del subgrupo reducido de manera significativa. Por lo tanto, se puede presumir que la heterogeneidad relativamente grande se debe principalmente a las diferencias étnicas y de tipos de tumores. Al mismo tiempo, la heterogeneidad también puede haber sido causado por las diferencias en la selección de temas, tales como los casos de cáncer de mama familiar negativos para la mutación causante de la enfermedad en la investigación de Catucci [18]. El sesgo de publicación puede existir, porque únicos estudios publicados fueron incluidos en este meta-análisis, aunque el resultado del sesgo de publicación no fue estadísticamente significativa. Por último, la falta de los datos originales de los estudios revisados limita nuestra nueva evaluación de las interacciones potenciales, debido a las interacciones entre genes-to-gen y gen-a-medio ambiente pueden modular el riesgo de cáncer.
En resumen, este meta -análisis admite que el rs11614913 en
miR-196a2
más probable es que contribuye a la disminución de la susceptibilidad al cáncer, especialmente en el subgrupo de los asiáticos y el cáncer de mama. Además, el alelo C de rs2910164 en
miR-146a
podría estar asociado con protección contra el cáncer digestivo. Grandes estudios bien diseñados con sujetos del mismo origen étnico y específica de tejido caracterización bioquímica y biológica están garantizados para validar estos hallazgos.
Apoyo a la Información
Figura S1.
embudo parcela de sesgo de publicación en los estudios rs11614913. Log o se representan frente al error estándar para cada uno de los estudios en este metanálisis. Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada por T sobre alelo C
doi:. 10.1371 /journal.pone.0020471.s001 gratis (DOCX)
figura S2.
embudo parcela de sesgo de publicación en los estudios rs2910164. Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada por C durante alelo G
doi:. 10.1371 /journal.pone.0020471.s002 gratis (DOCX)
Tabla S1.
OR (IC 95%) de los análisis de sensibilidad para rs11614913 y rs2910164.
doi: 10.1371 /journal.pone.0020471.s003 gratis (DOCX)