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PLOS ONE: fuerte asociación entre dos polimorfismos en 15q25.1 y Riesgo de Cáncer Pulmonar: Un meta-análisis


Extracto

Antecedentes

La asociación entre polimorfismos en 15q25.1 y el cáncer de pulmón ha sido ampliamente evaluado; Sin embargo, los estudios han arrojado resultados contradictorios. Hemos tratado de investigar esta incoherencia mediante la realización de un meta-análisis exhaustivo sobre dos polimorfismos (
CHRNA3
gen: rs1051730 y
AGPHD1
gen: rs8034191). 15q25.1 en

métodos

Los datos se extrajeron de los 15 y los 14 estudios en los polimorfismos rs1051730 y rs8034191 que implican 12301/14000 y 14075/12873 los casos de cáncer de pulmón /controles, respectivamente. Se aplicó el modelo de efectos aleatorios, frente a la heterogeneidad y el sesgo de publicación

Resultados

Los dos polimorfismos seguidos de Hardy-Weinberg para todos los estudios (
P Hotel & gt; 0,05). . Para rs1051730-G /A, portadores de un alelo tenían un riesgo 36% para el cáncer de pulmón (95% intervalo de confianza [IC]: 1,27 a 1,46;
P & lt;
0,0005), sin heterogeneidad (
P = 0,258
) o el sesgo de publicación (
P
Egger
= 0,462). Para rs8034191-T /C, el contraste alélica indicó que el alelo C confiere un aumento del riesgo del 23% para el cáncer de pulmón (IC del 95%: 1.8 a 1.4;
P
= 0,002), con una heterogeneidad significativa (
P & lt;
0,0005), sin el sesgo de publicación (
P
Egger
= 0,682). Los análisis de subgrupos sugirió que la heterogeneidad entre los estudios se deriva de la etnia, el diseño del estudio, la información emparejado, y subtipos de cáncer de pulmón. Por ejemplo, la asociación de rs1051730 y rs8034191 polimorfismos con cáncer de pulmón fue heterogénea entre los caucásicos (OR = 1,32 y 1,22; IC del 95%: 1,25-1,44 y 1,05-1,42;
P Hotel & lt; 0,0005 y 0,008, respectivamente ) y los asiáticos del este (OR = 1,51 y 1,03; IC del 95%: 0,76 a 3 y 0,47 a 2,27;
P = 0,237
y 0,934, respectivamente) bajo el modelo de alelos, y esta asociación fue relativamente fortalecida bajo el modelo dominante. No hubo sesgo de publicación observables para ambos polimorfismos.

Conclusiones

Nuestros resultados demostraron que
rs1051730-A CHRNA3
de genes alelos y
AGPHD1
rs8034191- gen alelo T podría ser factores de riesgo que confieren para el desarrollo de cáncer de pulmón en los caucásicos, pero no en el centro-asiáticos

Visto:. Gu M, Dong X, X Zhang, Wang X, Y Qi, Yu J, et al. (2012) Fuerte asociación entre dos polimorfismos en 15q25.1 y Riesgo de Cáncer Pulmonar: Un meta-análisis. PLoS ONE 7 (6): e37970. doi: 10.1371 /journal.pone.0037970

Editor: Yan Gong, Facultad de Farmacia, Universidad de Florida, Estados Unidos de América

Recibido: 19 Enero, 2012; Aceptado: April 27, 2012; Publicado: 6 Junio ​​2012

Derechos de Autor © 2012 Gu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el Programa de Shanghai Rising Star (11QA1405500) y la Fundación Nacional de Ciencia para jóvenes científicos de china (30900808). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:. Los autores han leído la política de la revista y tienen los siguientes conflictos: Xuezhi Zhang es una empleado de la Corporación Petroquímica de China. No hay patentes, productos en desarrollo o los productos comercializados para declarar. Esto no altera la adhesión de los autores a todos los PLoS ONE políticas sobre los datos y compartir materiales.

Introducción

El cáncer de pulmón es la neoplasia más frecuente y la primera causa de mortalidad por cáncer, con un estimado de 1,3 millones de nuevos casos diagnosticados cada año en el mundo [1], [2]. Los factores de riesgo conocidos para el cáncer de pulmón incluyen el hábito de fumar y la exposición a la radiación ionizante (por ejemplo, el radón, imágenes médicas). La acumulación de pruebas ha sugerido que los factores genéticos pueden contribuir a la variación en la susceptibilidad a cáncer de pulmón. Es ampliamente aceptado que el cáncer de pulmón es una enfermedad multifactorial compleja, atribuirse a la interacción de factores genéticos con factores ambientales [3], [4]. A pesar de los intensos esfuerzos dedicados a la investigación de los factores genéticos para el cáncer de pulmón, los genes de conducción y las variantes genéticas que determinan el desarrollo del cáncer de pulmón no son claros
.
La región 15q25.1 cromosoma ha sido identificado como un punto de acceso para el cáncer de pulmón susceptibilidad por estudios recientes asociación de genoma completo (GWA) [5], [6], [7], [8]. Los resultados de los estudios de asociación genética para la dependencia de la nicotina, el hábito de fumar y las enfermedades relacionadas con el tabaquismo han convergido para implicar a la región del cromosoma 15q25.1. La relación entre rs1051730 polimorfismos en
CHRNA3
gen rs8034191 y en el
AGPHD1
de genes y el cáncer de pulmón de riesgo o fenotipos relacionados ha sido ampliamente investigado. Según lo indicado por McClellan y el rey, muchos, si no la mayoría de los polimorfismos genéticos que se reportan estar asociado con trastornos comunes en estudios de asociación son asociaciones de hecho falsas causadas por diferencias sutiles en la ascendencia entre las poblaciones en estudio (conocido como "estratificación de la población críptica" ) [9]. Además, basándose en el hecho de que los estudios individuales con tamaños de muestra insuficientes carecen de suficiente poder estadístico para detectar las variantes comunes con pequeños efectos sobre la carcinogénesis de pulmón, los resultados no son reproducibles. Para obtener una estimación más precisa e investigar la inconsistencia, se evaluó el efecto de dos polimorfismos rs1051730 y rs8034191 en el riesgo de cáncer de pulmón, frente a la heterogeneidad y el sesgo de publicación.

Métodos

Se realizó este el análisis de acuerdo con las directrices de los Artículos de Información preferidos para revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA) de los estados [10] (véase el diagrama de flujo y la lista de verificación S1 S1).

Estrategia de búsqueda de identificación de los estudios

Se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed y EMBASE para artículos publicados antes de enero de 2012, el uso de las combinaciones booleanas de los términos de materia (CHRNA3 O AGPHD1 O LOC123688) y (cáncer de pulmón o carcinoma o neoplasia) y (gen o polimorfismo o alelo o genotipo o variante o mutación). Los artículos se limitan a en idioma Inglés y estudios en humanos. El texto completo de los artículos recuperados fue examinada para decidir si se incluye información sobre el tema de interés. listas de referencias de los artículos recuperados y estas revisiones sistemáticas también se revisaron para citas de artículos no identificados inicialmente. Para los artículos que implican más de un grupo heterogéneo geográfica o étnica, cada grupo fue tratado por separado. Cuando no se informó la frecuencia del genotipo, se estableció contacto con los autores para obtener la información pertinente.
Criterios
de inclusión /exclusión

Los artículos fueron incluidos en este meta-análisis si 1) examinaron la hipótesis de que
CHRNA3
rs1051730 del gen polimorfismo y /o
AGPHD1
rs8034191 del gen polimorfismo se asociaron con el riesgo de cáncer de pulmón; 2) siguió un anidado de casos y controles o de casos y controles o el diseño de estudio transversal; y 3) proporcionado información suficiente sobre los recuentos de genotipo /alelos entre casos y controles para estimar la odds ratio (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC del 95%). Los resultados completos y relativamente recientes se extrajeron cuando había varios artículos referentes a la misma población.

Información extraída

La siguiente información se extrajo de forma independiente y entró en bases de datos separadas por dos autores (MG y WN ) de cada estudio cualificado: primero el apellido del autor, fecha de publicación, el origen étnico de la población, el diseño del estudio, las características basales de la población estudiada, como la edad, el origen étnico, el sexo, el tabaquismo, y los genotipo cuenta en casos y controles. Cualquier discrepancia encontrada fue adjudicado por una discusión hasta que se alcanzó un consenso.

Nivel de calidad de Evaluación

La calidad de los estudios se evaluó mediante el uso de una evaluación del nivel de calidad desarrollado para estudios de asociación genética por Thakkinstian et al [ ,,,0],11]. Las puntuaciones totales fueron de 0 (peor) a 12 (mejor). Los criterios para la evaluación de la calidad de la asociación genética entre dos polimorfismos estudiados y el cáncer de pulmón se describen en la Tabla S1.

Análisis estadístico

Gestión de datos y los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software STATA (StataCorp, Texas , EE.UU., versión 11.0 para Windows). La desviación de Hardy-Weinberg fue probado por χ
2 o la prueba exacta de Fisher en los grupos control. Con independencia de la heterogeneidad entre los estudios, un modelo de efectos aleatorios mediante el método de DerSimonian y Laird se puso en práctica para llevar las estimaciones del tamaño del efecto individuales juntas, y la estimación de la heterogeneidad fue tomada a partir del modelo de Mantel-Haenszel [12]. OR no ajustada y el 95% CI se utiliza para comparar y contrastar alélica dominante entre los casos y controles.

heterogeneidad entre estudios se evaluó mediante el índice de inconsistencia
I

2 estadística (que van desde 0 a 100%), que se habían documentado para el porcentaje de la variabilidad observada entre los estudios debido a la heterogeneidad en lugar de por casualidad, con valores más altos que sugiere la existencia de heterogeneidad [13], [14]. En el caso de la heterogeneidad entre los estudios, se analizaron las características de los estudios que podrían estratificar los estudios en subgrupos con efectos homogéneos. Para estimar el grado en que una o más covariables explican la heterogeneidad, se emplearon meta-regresión, como una extensión del de efectos aleatorios meta-análisis.

Se realizó un metanálisis acumulativo para identificar la influencia de la primera estudio publicado en las publicaciones posteriores, y la evolución de las estimaciones combinadas con el tiempo de acuerdo a la fecha de publicación ascendente. Para identificar los estudios potencialmente influyentes, se realizó un análisis influyente (también conocido como análisis de sensibilidad) mediante la eliminación de un estudio individual de cada momento de comprobar si alguna de estas estimaciones sesgadas de la estimación global.

El gráfico de embudo y la prueba de Egger se aplicaron para evaluar el sesgo de publicación [15]. prueba de Egger puede detectar la asimetría del gráfico de embudo mediante la determinación de si la intercepción se desvía significativamente de cero en una regresión de las estimaciones de los efectos estandarizados en contra de su precisión. Recortar y llenar método también se utilizó para estimar el número y los resultados de los estudios potencialmente perdidos como resultado de un sesgo de publicación. Una probabilidad & lt; 0,05 se consideró significativo a excepción de la
I

2 y Estadística de Egger, para lo cual un nivel de significación se estableció. & Lt; 0,1

Resultados

Búsqueda de Estudios

sobre la base de nuestra estrategia de búsqueda, el cribado primario producido 40 artículos potencialmente relevantes, de los cuales 12 cumplieron los criterios de inclusión en un intento de evaluar la asociación de
CHRNA3
rs1051730 del gen y /o
AGPHD1
polimorfismos rs8034191 del gen con el riesgo de cáncer de pulmón [5], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23 ], [24], [25], [26]. Un diagrama de flujo esquematiza el proceso de selección y exclusión de artículos con motivos específicos (Figura 1). Los 12 artículos calificados fueron publicados entre 2008 y 2011 la participación de 16 estudios con 9 en los caucásicos, asiáticos del este de 4, 2 en los afroamericanos, y 1 en (caucásicos, afroamericanos e hispanos) poblaciones mixtas. La puntuación de la calidad de los estudios varió de 7 a 10 (media: 8,5) sobre una puntuación máxima de 12. En detalle, hubo 11 (15) y 10 (14) Artículos (estudios) para rs1051730 y rs8034191 polimorfismos que implica 12301/14000 14075/12873 y los casos de cáncer de pulmón /controles, respectivamente.

características de los estudios

Las características basales de todos los estudios calificados se resumen en la Tabla 1. genotipo distribuciones de dos polimorfismos estaban en equilibrio de Hardy -Weinberg de equilibrio para todos los estudios (
P Hotel & gt; 0,05). Diez de 16 estudios calificados fueron emparejados en la edad o el sexo o el consumo de tabaco entre los casos y los controles [16], [18], [19], [21], [22], [24], [25], [26]. Cinco estudios eran basado en el hospital [16], [19], [23], [26], y el resto eran basado en la población. Tres estudios incluyeron el cáncer de pulmón de células no pequeñas como un punto final, y un estudio participan carcinoma de pulmón de células escamosas como un punto final. Las frecuencias de
CHRNA3
rs1051730 del gen alelo-A variaron ampliamente entre los caucásicos y los asiáticos del este con los afroamericanos en el medio. Por ejemplo, en los grupos de control, el rs1051730-alelo A varió de 29,45% a 37,14% en los caucásicos, desde el 1,39% hasta el 3,3% en los asiáticos del este, y de 16,15% a 19,85% en los afroamericanos. La observación fue similar para
AGPHD1
alelo del gen rs8034191-C, con frecuencias que van desde 23,04% a 39,47% en los controles de raza blanca, de 1,82% a 3,72% en los controles de Asia oriental, y desde 16.15% hasta 31.44 en África -American controles.

Análisis general

Debido a la escasez de los alelos mutantes de ambos polimorfismos estudiados en los asiáticos orientales y para maximizar el poder estadístico para detectar una asociación, se consideró que las efecto de riesgo de dos polimorfismos tanto bajo modelos dominantes alélicas y

La comparación global de
rs1051730-a CHRNA3
genes alelo producido un notable aumento del riesgo de cáncer de pulmón (OR = 1,33;. 95% CI : 1,24-1,44;
P & lt; 0,0005
) con respecto al alelo rs1051730-G; Sin embargo, hubo pruebas moderadas de heterogeneidad entre los estudios (
I

2 = 57,8%;
P
= 0,003). La magnitud del riesgo fue ligeramente potenciada bajo el modelo dominante (OR = 1,36; IC del 95%: 1,27 a 1,46;
P & lt; 0,0005
), pero la heterogeneidad estaba ausente (
I

2 = 18,4%;
P
= 0,258) (Tabla 2). Lo mismo sucede con
AGPHD1
/C polimorfismo rs8034191 del gen-T, en comparación con el alelo T, el alelo C confirió un aumento significativo del riesgo del 23% para el cáncer de pulmón (IC del 95%: 1.8 a 1.4;
P
= 0,002) con heterogeneidad (
I

2 = 87,2%;
P Hotel & lt; 0,0005). La magnitud del riesgo se debilita ligeramente bajo el modelo dominante (OR = 1,2; IC del 95%: 1,02 a 1,42;
P
= 0,03;
I

2 = 85,2%;
P
. & lt; 0,0005) (Tabla 3)

en ambos polimorfismos, como se refleja en la inspección visual del gráfico en embudo (Figura 2-A y 2-C) y de Egger regresión estadística de asimetría, hubo una baja probabilidad de sesgo de publicación (
P = 0,742
y 0,682 para rs1051730 y rs8034191, respectivamente). Otra prueba de la publicación selectiva sugirió que no hubo estudios que faltan requeridos para hacer el gráfico de embudo simétrica para ambos polimorfismos (Figura 3-B y 3-D).

Para cada estudio, o si se demuestra por el centro del círculo sólido de color azul cuya parte superior y los extremos inferiores representan la correspondiente CI 95%. O los valores se calcularon para los fumadores actuales contra los no fumadores (incluidos los ex fumadores) cuando esté disponible o ex fumadores contra los no fumadores de otra manera. La línea punteada verde se representa mediante el ajuste de O y el porcentaje de fumadores en los casos de los estudios incluidos.
Análisis

acumulativos e influyente

En el meta-análisis acumulativo, en todos los modelos genéticos que encontrado evidencia que sugiere que el primer estudio publicado que presentó un resultado potencialmente significativo y entonces se desencadena replicación posterior publicación. El influyente análisis mostró que no existe ningún estudio influyó en los resultados globales de manera significativa para ambos polimorfismos (datos no mostrados).

Análisis de subgrupos

A la vista de la heterogeneidad significativa y buscar por sus posibles fuentes, nos realizó un panel de análisis de subgrupos en el origen étnico, la información coincidente, el diseño del estudio, y el tipo de enfermedad.

la agrupación de los estudios realizados por el descenso de las poblaciones indican que las probabilidades de desarrollar cáncer de pulmón fue aumentado significativamente en los afroamericanos para ambos polimorfismos, y fue no significativa o rebajado notablemente en los asiáticos del este de
rs1051730 del gen CHRNA3
polimorfismo (modelo alélico: OR = 1,51; IC del 95%: 0,76 a 3,0;
P = 0,237
; y dominante modelo: OR = 1,22; IC del 95%: 0.59-2,52;
P = 0,592
) (Tabla 2), y
polimorfismo rs8034191 del gen AGPHD1 gratis (modelo alélico: OR = 1,03; IC del 95%: 0,47 a 2,27;
P = 0,934
; y el modelo dominante: OR = 0,72; IC del 95%: 0,52-0,99;
P = 0,043
) (Tabla 3). En contraste, no hubo cambios significativos en las estimaciones de riesgo en los caucásicos para ambos polimorfismos. Al estratificar por la información emparejado en la edad o el sexo o el consumo de tabaco entre los casos y controles, las estimaciones de riesgo fueron relativamente debilitados en los estudios coincidentes para ambos polimorfismos tanto bajo modelos dominantes y alélicas (Tablas 2 y 3), y la calidad de heterogeneidad no fue .
mejorado
en el análisis de subgrupos según el diseño del estudio, la asociación de ambos polimorfismos estudiados con cáncer de pulmón se potenció en los estudios basados ​​en hospitales bajo el modelo de alelos (rs1051730: OR = 1,56, IC del 95%: 1.1 a 2.21,
P = 0,012
; y rs8034191: OR = 1,31, IC del 95%: 0,96 a 1,79,
P = 0,092
), mientras que en el modelo dominante, esta asociación se potenció en los estudios basados ​​en la población (rs1051730 : OR = 1,39, IC del 95%: 1,31 a 1,48,
P Hotel & lt; 0,0005; y rs8034191: OR = 1,25 IC del 95%: 1,03 a 1,51,
P = 0,021
). La restricción de análisis con el cáncer de pulmón no de células pequeñas observó ninguna evidencia de heterogeneidad, y se encontró que la magnitud del riesgo fue significativo pero relativamente debilitado bajo el modelo de alelos (rs1051730: OR = 1,24 IC del 95%: 1,1 a 1,38,
P Hotel & lt; 0,0005; y rs8034191: OR = 1,21, IC del 95%: 1,08 a 1,36,
P
= 0,001), mientras que esta magnitud se ha reforzado de manera significativa en el modelo dominante (rs1051730: OR = 1,38, 95 % IC: 1,18 a 1,61,
P Hotel & lt; 0,0005; y rs8034191: OR = 1,35, IC del 95%:. 1,16 a 1,58,
P Hotel & lt; 0,0005)

análisis de metarregresión

Para identificar otras fuentes de heterogeneidad, se realizó meta-análisis de regresión de edad (media o mediana), el sexo (masculino por ciento), y la tasa de fumadores (porcentaje de fumadores actuales y anteriores) . Entre estas variables, la asociación de
rs1051730 del gen CHRNA3
(coeficiente de correlación: 0,48,
P = 0,069
) y
AGPHD1
rs8034191 del gen (coeficiente de correlación: 0,57,
P = 0,043
) polimorfismos con riesgo de cáncer de pulmón se observó en los casos con una alta tasa de fumadores en el modelo de alelos (Figura 3).

Discusión

a través de un meta-análisis exhaustivo , se evaluó la asociación de dos polimorfismos comunes en 15q25.1 con el riesgo de cáncer de pulmón. Los resultados globales demostraron que
rs1051730-A CHRNA3
de genes alelos y
AGPHD1
genes rs8034191-T alelo podría ser el riesgo que confiere factores para el desarrollo de cáncer de pulmón en los caucásicos, pero no en el centro-asiáticos . A pesar de las posibles fuentes de heterogeneidad no se podían eliminar fácilmente, el presente estudio, que nosotros sepamos, es la primera meta-análisis hasta la fecha se trata de la asociación de estos dos polimorfismos con la susceptibilidad al cáncer de pulmón.

Se identificaron como el origen étnico una fuente potencial de heterogeneidad entre los estudios mediante el análisis de subgrupos. La heterogeneidad genética es inevitable en la estrategia de identificación de la enfermedad [27]. Se encontró que la asociación de rs1051730 y rs8034191 polimorfismos con riesgo de cáncer de pulmón fue heterogénea entre los caucásicos y los asiáticos del este. La significación sólo se observó en el primero, que consistía con los resultados de estudios de asociación de poblaciones occidentales. También hemos notado diferencias notables en
rs1051730-A CHRNA3
de genes alelos y
AGPHD1
alelo del gen rs8034191-C entre los caucásicos y los asiáticos del este, por lo que es muy difícil de detectar la débil asociación en los asiáticos, a menos el examen de una población muy grande. Esto sugiere que los diferentes antecedentes genéticos pueden causar esta discrepancia o que diferentes poblaciones pueden tener diferentes patrones de vinculación desequilibrio. Los polimorfismos estudiados pueden estar en vinculación con otra variante causal en una población étnica, pero no en otro [28]. Por ejemplo, el polimorfismo rs1051730 está en completo desequilibrio de ligamiento con el alelo potencialmente patógena de rs16969968 (D398N) en el
CHRNA5
de genes [17], [29]. Por lo tanto, especular que rs1051730 polimorfismo puede tener un efecto pleiotrópico sobre la etiología de la carcinogénesis pulmonar a través de diferentes grupos étnicos. En vista de los antecedentes genéticos divergentes, es necesario construir una base de datos de polimorfismos relacionados con el cáncer de pulmón en cada grupo étnico /racial
.
Además de la influencia perturbadora de la etnicidad en la estimación general, cualquier estimación debe tratarse con precaución cuando los estudios fueron estratificados según el diseño del estudio. En este meta-análisis, tanto para los polimorfismos, las estimaciones de riesgo en estudios hospitalarios fueron más fuertes que la de los estudios basados ​​en la población. Además del tamaño de la muestra relativamente pequeña, inconvenientes de los estudios basados ​​en el hospital no deben ser ignorados, como estratificación de la población sigue siendo un problema importante [30]. Dos estudios habían reclutado a los sujetos de un solo hospital, y por lo tanto no puede ser un perfil socioeconómico estrecho para ambos casos y controles. Además, la mala comparabilidad entre casos y controles en los estudios basados ​​en el hospital podría ejercer un efecto de confusión sobre la verdadera asociación a la luz de una especialidad regional de la enfermedad y las tasas de hospitalización diferencial entre los casos y los controles [31]. Por el contrario, los sujetos procedentes de la comunidad o la población en general podrían ser más representativa de la población, por lo que los resultados de los estudios basados ​​en la población más convincente. Teniendo en cuenta los intervalos de confianza más amplios de las estimaciones, se necesitan más estudios para cuantificar la magnitud del efecto de forma fiable.

Además, nuestro análisis de meta-regresión se encontró una asociación de dos polimorfismos estudiados con el riesgo de cáncer de pulmón en pacientes con una mayor tasa de fumar . Definimos tasa de fumadores en función del porcentaje de fumadores actuales y anteriores si están disponibles. Esta definición es poco probable que socavar nuestra observación ya que la exclusión de alguna fumar podría llevar a una subestimación del riesgo de cáncer de pulmón. Por otra parte, nuestros datos sobre el tabaquismo y otros factores de confusión fueron extraídos de publicaciones recientes (después del año 2008) de revistas de cáncer profesional como lo refleja el nivel de calidad alto. Además, el tabaquismo es de lejos el principal contribuyente a cáncer de pulmón, que representa aproximadamente el 90% de la incidencia de cáncer de pulmón [32]. Estudios previos han demostrado que los polimorfismos en el
CHRNA3
gen se asociaron con un mayor riesgo de inicio del tabaquismo, lo que indica un potencial de interacción genotipo-fenotipo [33].

Los puntos fuertes de este estudio incluyen la relativamente gran tamaño de la muestra, ninguna desviación de equilibrio de Hardy-Weinberg, y la alta calidad de los estudios calificados. Sin embargo, nuestro estudio actual se debe interpretar con varias limitaciones técnicas en mente. En primer lugar, la mayor parte de los estudios en este metanálisis fueron estudios de casos y controles, que son susceptibles al sesgo de selección incluyendo sólo los casos no fatales. En segundo lugar, porque los estudios publicados en Inglés solamente se recuperaron y los "grises" de la literatura (artículos en idiomas distintos del Inglés) no estaba incluido, el sesgo de publicación podría ser posible, a pesar de que nuestros gráficos de embudo y pruebas estadísticas no lo demostró. Sin embargo, la asimetría en el gráfico en embudo, siendo bien interpretada visualmente o estadísticamente probado, puede ser el resultado de una diferencia esencial entre las pequeñas y grandes estudios que surge de la inherente heterogeneidad entre los estudios [34]. Porque en la actualidad no tenemos ninguna norma de oro para comparar los resultados de las pruebas de gráfico en embudo [34], la prueba de Egger y el gráfico en embudo habitual han sido cuestionados. No podemos descartar por completo una baja probabilidad de que los pequeños estudios negativos no se encuentran en la trama. Sin embargo, el ajuste y llenar método sugerido que faltan estudios requeridos para hacer el gráfico de embudo simétrica para ambos polimorfismos. En tercer lugar, la naturaleza única basada en el locus de meta-análisis excluye la posibilidad de gen-gen y gen-medio ambiente, así como los efectos basados ​​en haplotipos, lo que sugiere que los estudios adicionales que evalúen si estos aspectos son necesarios. En cuarto lugar, nos centramos sólo en dos polimorfismos en 15q25.1 y no considera otros genes candidatos o polimorfismos. Es probable que los polimorfismos estudiados por sí hacen una contribución menor a la predicción del riesgo en pacientes con cáncer de pulmón, pero si los dos polimorfismos cuando se integra con otros factores de riesgo mejorará la predicción requiere más investigación.

En su conjunto, nos se han ampliado los estudios previamente individuales, proporcionando la evidencia convincente de que
rs1051730-a CHRNA3
de genes alelos y
AGPHD1
genes rs8034191-T alelo podría ser el riesgo que confiere factores para el desarrollo de cáncer de pulmón en los caucásicos , pero no en el centro-asiáticos. Hemos fortalecido los hallazgos anteriores sobre la asociación de la alta tasa de fumadores con mayor riesgo de cáncer de pulmón. Nuevos estudios deberían investigar los marcadores en y adyacente a 15q25.1 para aclarar si la actual asociación es causal o debido a un desequilibrio de ligamiento.

Apoyo a la Información sobre Table S1.
Criterios para la evaluación de la calidad de asociación genética de
CHRNA3
rs1051730 del gen polimorfismo y
AGPHD1
rs8034191 del gen polimorfismo con cáncer de pulmón
doi:. 10.1371 /journal.pone.0037970.s001 gratis (DOC)
Diagrama de flujo S1. .
PRISMA diagrama de flujo
doi: 10.1371 /journal.pone.0037970.s002 gratis (PDF)
Lista de verificación S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0037970.s003 gratis (DOC)

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