Extracto
Antecedentes
La edad de diagnóstico se ha demostrado que ser un factor pronóstico independiente del carcinoma localizado de células renales (CCR) en varios estudios. Se utilizaron los métodos estadísticos actuales para volver a evaluar el efecto de la edad sobre la supervivencia específica del cáncer (CSS) de CCR localizado.
métodos y las conclusiones
1.147 pacientes con CCR localizado que se sometieron a nefrectomía radical entre 1993 y 2009 fueron identificados en nuestros cuatro instituciones. Se estimó la asociación entre la edad y CSS, y el umbral de potencial fue identificado por un modelo de Cox univariante y mediante análisis de residuos martingala. Se utilizó la regresión de riesgos competitivos para identificar el impacto independiente de la edad sobre CSS. La mediana de edad fue de 52 años (rango, 19-84 años). La mediana de seguimiento fue de 61 meses (rango, 6-144 meses) para los sobrevivientes. Un aumento de martingala suavizado gráfico de residuos empinada indica un efecto pronóstico adverso de la edad sobre CSS. El límite de edad de 45 años fue más predictivo de la CSS en el análisis de Cox univariante y martingala análisis residual (
p
= 0,005). ≤ 45 años de edad se asoció independientemente con una tasa más alta de CSS en el modelo de regresión de Cox (HR = 1,59; IC del 95% = 1,05 a 2,40,
p = 0,027
), así como en la regresión de riesgos competitivos (HR = 3,60, IC del 95% = 1,93 a 6,71,
p
= 0,001).
Conclusiones
aumento de la edad se asoció con una mayor incidencia de mortalidad específica por cáncer de localizarse RCC. Edad dicotomizada a los 45 años maximizaría el valor predictivo de la edad sobre CSS, y predecir de forma independiente el CSS de los pacientes con CCR localizado
Visto:. Cai H, J Wei, Zhang Z, Zhao H, Qiu Y, Fang Y, et al. (2012) Impacto de la edad sobre la supervivencia específica del cáncer de los pacientes con carcinoma de células renales localizado: Martingala residual y al competir Análisis de Riesgos. PLoS ONE 7 (10): e48489. doi: 10.1371 /journal.pone.0048489
Editor: Lawrence Kazembe, Chancellor College, Universidad de Malawi, Malawi
Recibido: 26 de Junio, 2012; Aceptado: September 26, 2012; Publicado: 30 Octubre 2012
Derechos de Autor © 2012 Cai et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (30900539,81172429), y los Fondos de investigación Fundamental para las Universidades central (09ykpy35). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la edad de diagnóstico se ha demostrado que es un factor pronóstico para la supervivencia específica del cáncer (CSS) de algunos tipos de cánceres humanos, incluyendo el carcinoma de células renales (CCR) [1] - [15]. Estos resultados ayudan oncólogo para seleccionar la estrategia de terapia más apropiada para diferentes grupos de edad de los pacientes de cáncer [16] - [20]. Los estudios anteriores siempre solamente consideran la mortalidad específica por cáncer y descuidan otras causas de mortalidad cuando la edad al momento del diagnóstico fue demostrado ser un factor pronóstico independiente de CSS, pero otras tasas de mortalidad por causas pueden variar según la edad, y otra las causas de mortalidad se reduce la reserva de personas el riesgo de mortalidad específica por cáncer, estos pueden conducir a la sobreestimación de los efectos de la edad sobre CSS. Recientemente, se recomienda riesgos competitivos modelo de regresión para eliminar esta limitación [21], [22].
En segundo lugar, la selección del punto de corte de edad fue arbitraria cuando el efecto de la edad sobre el pronóstico de los pacientes con cáncer tenía han estimado en los estudios anteriores. Si se utilizó el análisis estadístico para seleccionar el punto de corte óptimo de edad, que podrían mejores pacientes separados en un alto y un bajo riesgo de mortalidad específica por cáncer, los resultados serían más valiosos para la selección de la terapia y la orientación de los pacientes. En este documento, se utilizó el análisis de residuos martingala para seleccionar el punto de corte óptimo de edad que habría que maximizaría el valor predictivo de la edad en el CSS de CCR localizado, y se utilizó riesgos competitivos de regresión para identificar el impacto independiente de la edad sobre CSS mediante el ajuste de otra las causas de mortalidad .
Materiales y Métodos
los pacientes
mediante el uso de la base de datos del departamento de cirugía de nuestras cuatro instituciones (primer hospital Afiliado y el Centro de cáncer de la Universidad Sun Yat-Sen, el hospital de Yantai Yuhuangding y primer hospital Afiliado de la Universidad de Guangzhou de Medicina china), se identificaron 1.147 pacientes que habían tratado con nefrectomía radical de unilateral, esporádica CCR localizado (T1-T2, N0, M0) y entre 1993 y 2009. Los comités de ética en Sun Yat Universidad -Sen, hospital de Yantai Yuhuangding, y la Universidad de Guangzhou de Medicina china aprobó el estudio y renunciar a la necesidad de consentimiento. Los datos recogidos de cada paciente fueron: edad al momento del diagnóstico, el sexo, el IMC (índice de masa corporal), ECOG PS (estado del Eastern Cooperative Oncology Group rendimiento), con el lado del tumor, el estadio TNM, el grado de Fuhrman, subtipo histológico, y el tiempo de supervivencia. Los tumores se clasifican de acuerdo con el sistema de estadificación TNM de 2002. El sistema de clasificación utilizado en el estudio se basó en el cuatro grado de Fuhrman. subtipos histológicos fueron estratificados de acuerdo con la clasificación de la AJCC /UICC 2002 y se incluyeron sólo los tumores de células claras, cromófobo, y la histología papilar. Se clasificaron como causa de la muerte, ya sea relacionados con el RCC o como otra causa relacionada. tiempo de supervivencia global se determinó a partir de la fecha de la cirugía a la fecha de la muerte por cualquier causa o el último seguimiento. CSS tiempo se determinó a partir de la fecha de la cirugía a la fecha de la muerte del RCC o el último seguimiento.
Análisis estadístico
Para identificar un umbral de potencial entre los más jóvenes y los pacientes de mayor edad, una gama de valores de corte posible edad se estima y se probó en un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox univariante. Con el fin de obtener mayor conocimiento en la dependencia de la CSS en la edad, se utilizó un modelo de riesgo proporcional de Cox múltiple [23]. En primer lugar, se ajustó un modelo de regresión de Cox con exclusión de la edad como factor. Entonces, la forma funcional se comprobó en el modelo de regresión de Cox para la covarianza por medio de un gráfico de residuos martingala suavizada. Un valor de corte se debe considerar si un fuerte aumento o disminución de la línea de alisado resultante cruzaron la línea nula del eje X a la edad respectiva.
Las tasas de supervivencia fueron calculadas por el método de Kaplan-Meier, y las diferencias se determinó mediante la prueba de log-rank. El significado pronóstico de ciertos factores se evaluó mediante el modelo de regresión de Cox. El efecto de la mortalidad otra causa no puede tenerse en cuenta en el modelo de regresión de Cox. Esto a su vez puede dar lugar a la sobreestimación del efecto de la mortalidad específica por cáncer. El uso de los riesgos competitivos de regresión (regresión fina y de Gray) puede eliminar esta limitación [24]. los riesgos competitivos de regresión se utilizó para probar la importancia de los predictores de mortalidad por cáncer después de la contabilidad para la mortalidad por otra causa
Los valores de probabilidad de
p
. & lt; 0,05 se consideró significativo. R versión 2.11.1 (R Fundación para la Computación de Estadística, Viena, Austria) se utilizó para todos los cálculos relativos a la regresión fina y de Gray. El SAS versión 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC, EE.UU.) se utilizó para todos los otros cálculos.
Resultados
resultado clínico
los datos demográficos de los pacientes se presentan en Tabla 1. La edad media fue de 51,3 años (rango, 19-84 años; mediana, 52 años). La mediana de seguimiento fue de 61 meses (rango, 6-144 meses) para los sobrevivientes. De los pacientes, 124 de ellos murieron de RCC durante el seguimiento, y 78 murieron de otras causas. Las tasas de CSS 3, 5 y 7 años fueron del 95,1%, 90,4% y 85,2%, las tasas de supervivencia no de riñón con cáncer de 3, 5 y 7 años fueron del 98,7%, 96,3% y 92,3% , las tasas de supervivencia general de 3, 5 y 7 años fueron del 93,8%, 86,7% y 77,5%, respectivamente (Figura 1).
El punto de corte óptimo Edad seleccionados por univariante regresión de Cox
para identificar el punto de corte óptimo edad que maximizaría el valor predictivo de la edad sobre CSS, los pacientes fueron divididos en dos grupos en cada corte de edad, de 35 a 70 años, en intervalos de cinco años. univariado de regresión de Cox demostró que el límite de edad de 45 años condujo a la más alta diferencia significativa en la CSS entre los subgrupos definidos, respectivamente (HR = 1,78; IC del 95% = 1,18 a 2,67,
p = 0,005
; Tabla 2).
el punto de corte óptimo edad seleccionado por Martingala residual
el riesgo proporcional de Cox multivariado modelo se utilizó para confirmar aún más el punto de corte de edad óptima. Un aumento de martingala suavizado gráfico de residuos empinada indica un efecto pronóstico adverso de la edad sobre CSS. La curva residual martingala cruzó la línea nula a los 46 años de edad con martingala residual (Figura 2). Por lo tanto, en el análisis múltiple, de 45 años de edad fue también demostraron ser el punto de corte óptimo edad que maximizaría el valor predictivo de la edad en la CSS.
(A) Diagrama de dispersión de la edad
vs
martingale residual de riesgos proporcionales de Cox modelo. Las curvas suavizadas cruzaron la línea nula a los 46 años. (B) Distribución por edad de 1.147 pacientes con CCR localizado
Análisis de supervivencia en el modelo de regresión de Cox
Se definió la edad ≤ 45 años de edad y & gt;. 45 años como el más joven grupo y el grupo de mayor edad, respectivamente. La asociación entre la CSS y la edad (HR = 1,59; IC del 95% = 1,05 a 2,40,
p = 0,027
), Fuhrman grado (HR = 1,38; IC del 95% = 1,08 a 1,78,
p
= 0,011), etapa (HR = 1,42; IC del 95% = 1,10 a 1,82,
p
= 0,006), y el estado funcional ECOG (HR = 1,63; IC del 95% = 1,11 a 2,41,
p = 0,013
) fueron estadísticamente significativas en el análisis de regresión de Cox univariante y multivariante (tabla 3).
análisis de supervivencia ajustada por riesgos competitivos regresión
de todas las muertes de pacientes, 38,6 % (78/202) fueron atribuibles directamente a las causas del cáncer de riñón no. La Figura 3 presenta la distribución del estado de salud del grupo más joven y el grupo de mayor edad, y los pacientes más jóvenes del grupo tenían una mortalidad significativamente menor específica del cáncer, la mortalidad otras causas y la mortalidad global (Figura 4). Complementamos nuestros análisis de regresión de riesgos competitivos, que abordó la importancia de la contribución multivariante combinado de todos los factores de riesgo de mortalidad específica por cáncer, después de considerar la mortalidad por otra causa. En multivariante competir análisis de regresión de riesgos, se encontró una edad de menos de 45 años para ser un factor pronóstico independiente para una mejor CSS del CCR localizado (HR = 3,60; IC del 95% = 1,93 a 6,71,
p = 0,001
) . De las otras variables que fueron significativas en el análisis univariado, la etapa (HR = 0,73; IC del 95% = 0,55-0,97,
p = 0,030
) y ECOG (HR = 2,73; IC del 95% = 1,75-4,27 ,
p = 0,001
) mostraron ser factores pronósticos independientes. Sin embargo, el subtipo patológico y el grado de Fuhrman ya no eran considerados como los factores predictivos de la CSS (Tabla 4).
Discusión
Varios estudios anteriores han indicado que el aumento de la edad se correlaciona con mal CSS para el CCR [9], [10]. Tradicionalmente, los factores pronósticos que se utilizan para predecir el CSS de los pacientes con RCC también incluyen el estadio, grado nuclear, subtipo histológico, tamaño del tumor, y el estado funcional [25] - [27]. Cuando una variable continua ha demostrado ser un factor pronóstico, la selección del punto de corte óptimo podría maximizar su valor predictivo y para separar mejor los pacientes con alto riesgo de muerte por cáncer entre los pacientes con bajo riesgo debido a la progresión del tumor. Similar a la forma en que el tamaño del tumor es un predictor de CSS en RCC localizado, el aumento de tamaño del tumor se asoció con pobres CSS para RCC localizado. Estudios previos demostraron que el punto de corte 7 cm condujo a la más alta diferencia significativa el pronóstico del CCR localizado. Por lo tanto, los T
1 tumores se definen como los tumores órgano-confinados de 7 cm o menos en tamaño, y el T
2 tumores, como realizadas por más de 7 cm en la actual clasificación TNM de RCC [28 ], [29].
Taccon et al [12] demostró que los pacientes jóvenes, definidos como aquellos que fueron ≤ 40 años de edad, tenían mejores tasas de CSS 5 años que los pacientes de mayor edad (90,8%
vs
78,3%;
p
= 0,005). Una edad menor de 40 años de edad era un factor pronóstico independiente de la CSS de los pacientes con CCR (
p = 0,047
). Taccon seleccionado de 40 años de edad que el punto de corte de edad. Esto se basó en estudios anteriores relativos a los cánceres de mama y de colon de inicio temprano en o antes de los 40 años de edad, lo que sugiere que hubo diferencias en la historia natural de estos tipos de cáncer para los pacientes jóvenes. Jung et al [13] divide 619 pacientes con CCR en dos grupos según la edad al momento del diagnóstico, ≤55 o & gt; 55 años de edad. El grupo más joven tenía una tasa mayor CSS 5 años que el grupo de mayor edad (88,9%
vs
76,3%,
p Hotel & lt; 0,001), y Jung selecciona este umbral como un corte de pronóstico punto de partida porque la mediana de edad fue de 55 años de edad. En otros dos estudios similares, un paciente joven se definió como un ser menor de 50 años de edad, las tasas de CSS también fueron significativamente mayores en los pacientes más jóvenes en comparación con los pacientes de mayor edad con CCR [14], [15].
Martingala análisis residual siempre se utiliza para identificar el punto de corte óptimo de una variable continua a los pacientes mejores separadas en un alto y un bajo riesgo de progresión de la enfermedad. Soares et al [30] estima que el efecto de la edad sobre seis meses la supervivencia de 862 pacientes que se encontraban en estado crítico con el cáncer, y martingala análisis residual se utilizó para dividir la población en jóvenes (& lt; 60 años) y adultos mayores (≥ 60 años grupos) con la mayor diferencia en la supervivencia. La importancia pronóstica de diámetro máximo del tumor se evaluó en pacientes jóvenes que tenían buen pronóstico de linfoma difuso de células B grandes tratados con quimioterapia CHOP más rituximab. los gráficos de residuos martingala mostraron un efecto pronóstico adverso de diámetro máximo del tumor en el evento gratuito y la supervivencia global, y un punto de corte de 10 cm separan dos poblaciones con la mayor diferencia en la supervivencia libre de eventos [31]. En este documento, se utilizó el análisis de residuos martingala para determinar el punto de corte de edad óptima. Un aumento de martingala suavizado gráfico de residuos empinada indica un efecto pronóstico adverso de la edad sobre CSS. No encontramos ningún punto de corte, excepto el de 45 años que sea más adecuado para distinguir entre los más jóvenes y los pacientes de edad avanzada con CCR localizado que maximizaría el valor predictivo de la edad en la CSS.
En la actual el estudio, más de un tercio de todas las muertes de pacientes fueron atribuibles directamente a las causas del cáncer de riñón no. El ajuste de la mortalidad otra causa es importante porque la mortalidad otra causa reduce la reserva de personas en riesgo de mortalidad específica por cáncer, y que conduce a la sobreestimación de la importancia de las muertes relacionadas con el cáncer. El efecto de la mortalidad otra causa fue descuidada en los modelos de regresión de Cox; el uso de modelos de regresión de riesgos en competencia puede eliminar esta limitación [21], [22]. Varios estudios han demostrado que los hombres mayores son más propensos a ser diagnosticados con cáncer de próstata de alto riesgo y que tienen menor CSS [32], [33]. Recientemente, Bechis et al [22] investigó 11.790 hombres en la base de datos de cáncer CaPSURE con el riesgo completa, tratamiento y seguimiento de la información. los riesgos competitivos de regresión se utilizó para identificar si la edad del paciente al momento del diagnóstico es el factor predictivo independiente de su CSS. El estudio mostró que la edad es un predictor univariado de la muerte y de la próstata-específico del cáncer; sin ajustar las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier mostraron la disminución de las tasas de supervivencia entre los hombres con la edad (
p Hotel & lt; 0,01). Sin embargo, en el análisis multivariante los riesgos competitivos, la edad ya no era un predictor de supervivencia del cáncer de próstata-específico después de controlar la modalidad de tratamiento y el riesgo de la enfermedad. Por lo tanto, un predictor independiente de CSS en los modelos de regresión de Cox univariante y multivariante no siempre tiene valor predictivo después de considerar otros riesgos de muerte en el análisis de riesgos en competencia. En este documento, se utilizó un análisis de regresión multivariante riesgos competitivos para confirmar aún más el impacto de la edad sobre CSS, y se encontró una edad menor de 45 años de edad para ser un factor pronóstico independiente para una mejor CSS del CCR localizado. De las otras variables que fueron significativas en el análisis univariado, el estadio y el estado funcional ECOG se mostraron como factores pronósticos independientes. Sin embargo, el subtipo patológico y el grado de Fuhrman ya no eran los predictores de CSS.
En este documento, la población de estudio proviene de China, no se sabe si las conclusiones de este estudio son precisos para las poblaciones de otros países. Sin embargo, el análisis óptimo punto de corte y el análisis de riesgos de regresión competir utilizado en este estudio también tienen aplicabilidad para evaluar el impacto de la edad sobre el pronóstico de los cánceres humanos en otros estudios.
En resumen, nuestro estudio reconfirmó que el aumento de la edad de los pacientes con CCR localizado se asoció con una mayor incidencia de mortalidad específica por cáncer. Hemos demostrado que los 45 años de edad fue el punto de corte de edad óptima que maximice el valor predictivo de la edad en el CSS de un paciente, y la edad dicotomizamos a los 45 años de edad, fue un predictor independiente de la mortalidad específica por cáncer en el modelo de regresión múltiple de Cox como así como en la regresión de riesgos de la competencia. El análisis del punto de corte óptimo utilizado en este estudio también tiene aplicabilidad para evaluar el impacto de la edad sobre CSS de otros tipos de cáncer.