Extracto
Antecedentes
Ya sea que la metformina puede afectar el riesgo de cáncer de tiroides no se ha estudiado. Este estudio investigó la asociación entre el uso de metformina y riesgo de cáncer de tiroides en pacientes taiwaneses con diabetes mellitus tipo 2.
Métodos
Las bases de datos de reembolso de todos los pacientes diabéticos, de 1996 a 2009 fueron recuperados de la Nacional Seguro de salud. Una fecha de entrada se fijó a 1 de enero de 2006 y 1,414,723 pacientes con diabetes tipo 2 fueron seguidos por la incidencia de cáncer de tiroides hasta el final de 2009. Las incidencias de las usuarias, nunca los han usado y subgrupos de la exposición metformina utilizando puntos de corte para el tercil duración acumulada de la terapia y la dosis acumulada y se calcularon los cocientes de riesgos ajustadas se estimaron por regresión de Cox. análisis de sensibilidad adicionales se llevaron a cabo.
Resultados
Hubo 795,321 usuarias de anticonceptivos orales y 619,402 nunca los han usado, con los números respectivos de la incidencia de cáncer de tiroides de 683 (0,09%) y 1.614 (0,26%) y respectiva incidencia de 24,09 y 87,33 por cada 100.000 personas-año. La razón de riesgo ajustada totalmente general (intervalo de confianza del 95%) fue de 0,683 (0,598-0,780), y todas las categorías de los parámetros de dosis-respuesta mostró riesgo significativamente menor con
P
-Tendencias & lt; 0,0001. El efecto protector de la metformina sobre la incidencia de cáncer de tiroides también fue apoyada por los análisis de sensibilidad, sin tener en cuenta la edad (& lt; 50 o ≥ 50 años) y sexo; y no se vio afectada mediante la exclusión de los usuarios de insulina, sulfonilurea, y la insulina y /o sulfonilurea, respectivamente, por diagnóstico previo de otros tipos de cáncer o por posibles exámenes de detección que podría conducir al diagnóstico diferencial de cáncer de tiroides.
Conclusiones
Este estudio proporciona evidencia de la primera vez que el uso de metformina en pacientes con diabetes tipo 2 puede reducir el riesgo de cáncer de tiroides
Visto:. Tseng CH (2014) la metformina reduce el riesgo de cáncer de tiroides en pacientes taiwaneses con diabetes tipo 2. PLoS ONE 9 (10): e109852. doi: 10.1371 /journal.pone.0109852
Editor: Suminori Akiba, Kagoshima University Graduate School de Ciencias Médicas y Dentales, Japón
Recibido: 12 Junio, 2014; Aceptado: 4 Septiembre 2014; Publicado: 10 Octubre 2014
Derechos de Autor © 2014 Hsiao Chin-Tseng. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que, por razones aprobadas, algunas restricciones de acceso se aplican a los datos subyacentes a los hallazgos. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del papel
Financiación:. El estudio fue apoyado por el Consejo Nacional de Ciencia (NSC102-2314-B-002-067) de Taiwán. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. El autor ha declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un riesgo mayor de cáncer que implica la mama, endometrio, estómago, colon y recto, hígado, páncreas, vejiga urinaria, y el linfoma no Hodgkin [1] - [8]. Los mecanismos pueden estar relacionados con resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, estado proinflamatorio y aumento del estrés oxidativo [1], [2], [9]. En cuanto a cáncer de tiroides, ha habido una tendencia al aumento de su incidencia en las últimas décadas en todo el mundo; y esto se ha atribuido a la creciente prevalencia de la resistencia a la insulina [10].
A pesar de resistencia a la insulina puede dar lugar a un aumento del riesgo de cáncer de tiroides en pacientes con diabetes tipo 2, nuestra reciente estudio basado en la población no apoya un mayor riesgo de cáncer de tiroides en estos pacientes [11]. Estudios recientes sugieren que los medicamentos antidiabéticos pueden desempeñar algún papel en el desarrollo de cánceres. Por ejemplo, la metformina puede reducir [12] - [16], mientras que la insulina y sulfonilureas pueden aumentar [1], [17] - [19] el riesgo de diversos tipos de cáncer. Por otro lado, el uso de pioglitazona [20] - [22], pero no rosiglitazona [21] - [23], puede aumentar el riesgo de cáncer de vejiga. Por lo tanto, la falta de asociación entre la diabetes y el cáncer de tiroides como se observa en nuestro estudio anterior [11] puede ser un resultado compuesto de la interacción entre los mecanismos que conducen a un mayor riesgo (por ejemplo, resistencia a la insulina) y los efectos de la utilización de metformina que conducen a un menor riesgo.
Ya sea que el uso de metformina puede reducir el riesgo de cáncer de tiroides en pacientes con diabetes tipo 2 está pendiente de confirmación. Algunos reciente
in vitro
estudios sugirieron que la metformina puede inhibir el crecimiento de células de cáncer de tiroides través de la inhibición del objetivo mamífero de la vía de la rapamicina (mTOR) mediante la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) [24] o por la disminución de la estimulación del crecimiento por la insulina [25]. En los seres humanos, un informe de observación anterior de 4 casos mostró que la metformina podría suprimir la hormona estimulante del tiroides (TSH) sin causar hipertiroidismo clínico [26], pero esto no se puede confirmar en un gran estudio retrospectivo de muestras de tamaño más adelante comparando 250 pacientes en tratamiento con metformina a 578 pacientes diabéticos sin tratamiento con metformina [27]. Un estudio clínico pequeño reciente realizado en 66 mujeres con resistencia a la insulina y la tiroides hiperplasia nodular para 6 meses sugirió que la metformina sola o mejor en combinación con la levotiroxina puede reducir el tamaño del nódulo [28].
Todas las anteriores
in vitro
y los estudios preliminares en humanos sugieren una posible utilidad de la metformina sobre la prevención del cáncer de tiroides. Sin embargo, los grandes estudios observacionales humanos siguen faltando [16], [29]. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue evaluar si el uso de metformina en pacientes taiwaneses con diabetes tipo 2 podría afectar el riesgo de cáncer de tiroides mediante el uso de la base de datos del Seguro Nacional de Salud (SNS) obtenido a partir de toda la nación.
materiales y Métodos
se realizó un análisis retrospectivo de cohortes utilizando las bases de datos del SNS incluyendo todos los pacientes con diagnóstico de diabetes durante el período de 1996 (la primera base de datos disponible) a 2009 en Taiwán. El estudio utilizando la base de datos SNS fue aprobado por un comité de revisión ética de los Institutos Nacionales de Investigación de la Salud con el número de registro 99274. registrada escrito el consentimiento informado de los participantes no se requieren de acuerdo con la normativa local debido a que la información de identificación de los individuos estaba revuelto y de- identificados antes del análisis para la protección de la privacidad.
Desde marzo de 1995, un sistema obligatorio y universal de seguro de salud (el denominado SNS) se puso en práctica en Taiwán. Todos los institutos médicos contratados deben presentar documentos computarizados y estándar de solicitud de reembolso. Más del 99% de los ciudadanos están inscritos en el SNS, y & gt; 98% de los hospitales del país están bajo contrato con el SNS. El número medio de visitas médicas anuales en Taiwán es uno de los más altos de todo el mundo, aproximadamente a 15 visitas por año per cápita en 2009.
Las bases de datos contienen registros detallados en cada visita para cada paciente, incluyendo visitas de pacientes externos , visitas a urgencias y hospitalización; e incluir director y los códigos de diagnóstico secundarias, órdenes de venta con receta y gastos reclamados. La diabetes se codificó 250,00 a 250,93 y el cáncer de tiroides 193, basada en la
Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, Modificación Clínica gratis (ICD-9-CM).
En primer lugar, se recuperaron las bases de datos de todos los pacientes que habían sido diagnosticados con diabetes y /o bajo tratamiento con agentes antidiabéticos orales o insulina durante el período de 1996-2009 a partir de toda la nación (
n
= 3.756.511). La fecha de entrada seleccionada fue de 1 de enero de 2006. Después de excluir a los pacientes que tenían un diagnóstico de la diabetes después del año 2006 (
n
= 773.801), los pacientes que tenían una tarjeta de morbilidad grave como la diabetes tipo 1 (
n =
7182, en Taiwán, los pacientes con diabetes tipo 1 se emitieron un denominado "Tarjeta de morbilidad grave" después del diagnóstico certificado y que no se exigen para gran parte de los co-pagos), los pacientes que tienen un diagnóstico de cáncer de tiroides antes 2006 (
n
= 8,252), los que murieron (
n
= 169509) o se retiraron del SNS (
n
= 23.784) antes de la fecha de entrada, el número de identificación duplicado (
n
= 216), información poco clara sobre la fecha de nacimiento o el sexo (
n
= 14.284), y los pacientes diabéticos sin ningún registro de reembolso después de la fecha de entrada (
n
= 1.556.791), un total de 1,414,723 pacientes con un diagnóstico de diabetes tipo 2 y /o en tratamiento con agentes antidiabéticos orales o insulina fueron reclutados.
Los que nunca habían sido prescritos metformina antes de la fecha de entrada eran definida como usuarias de anticonceptivos orales; y nunca los han usado fueron definidos como aquellos que nunca habían sido prescritos metformina antes de la fecha de entrada. Para evaluar si una relación dosis-respuesta podría ser visto entre metformina y cáncer de tiroides, se aplicaron los puntos de corte terciles para los siguientes parámetros: 1) la duración acumulada de la terapia en meses; y 2) la dosis acumulada en mg.
Las características básicas de en constante y nunca los de la metformina en la entrada se compararon mediante la prueba de Chi cuadrado. La edad y todas las comorbilidades y covariables se determinaron como un estado /diagnóstico antes de la fecha de entrada. Los códigos ICD-9-CM para las comorbilidades fueron [11] - [14], [30]: la nefropatía 580-589, 401-405 hipertensión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (un sustituto para fumar) 490-496, 430- accidente cerebrovascular 438, enfermedad isquémica del corazón 410 a 414, la enfermedad arterial periférica 250.7, 785.4, 443.81 y 440-448, enfermedad de los ojos 250.5, 362.0, 369, 366.41 y 365.44, la obesidad 278, dislipidemia 272,0-272,4, enfermedad tiroidea benigna 240-246, y el cáncer que no sea cáncer de tiroides 140-208 (excluyendo 193). Los medicamentos incluyen sulfonilurea, insulina, acarbosa, pioglitazona, rosiglitazona, estatinas, fibratos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y /o bloqueador del receptor de angiotensina, bloqueadores del canal de calcio, ácido acetilsalicílico, ticlopidina, clopidogrel, dipiridamol y las drogas no esteroides anti-inflamatorios (excluyendo la aspirina ).
La densidad de incidencia de cáncer de tiroides se calculó para las usuarias y no usuarias y para diferentes subgrupos de la exposición. El numerador de la incidencia fue el número de pacientes con cáncer de tiroides incidente durante los 4 años de seguimiento de 1 en 2006 a 31 dic 2009, y el denominador fue la persona-años de seguimiento. Para usuarias de anticonceptivos orales, la duración del seguimiento fue censurado, ya sea en la fecha de diagnóstico de cáncer de la tiroides o en la fecha del último registro de las bases de datos de reembolso disponibles en individuos sin cáncer de tiroides incidente. En la falta de información sobre el estado vital o la migración de los pacientes, el último registro de reembolso puede servir como un sustituto porque los pacientes que mueren o migran fuera del país deben ser retirados del SNS en Taiwán. Para las no usuarias, el seguimiento fue censurado en la fecha de iniciación de la metformina o el diagnóstico del cáncer de tiroides o el último registro de reembolso, dependiendo de lo que ocurra primero. Esto aseguró la no exposición a la metformina durante todo el período de seguimiento hasta el censor en el grupo de referencia de las no usuarias.
Cox de riesgos proporcionales de regresión se realizó para estimar los coeficientes de riesgo para el cáncer de tiroides para las usuarias habituales frente Nunca -Los usuarios, y para los diferentes subgrupos de parámetros dosis-respuesta. Los siguientes modelos totalmente ajustados fueron creados con la consideración de todas las covariables mencionadas anteriormente: 1) Los modelos que llevé a cabo en toda la cohorte original; 2) los modelos II llevados a cabo después de excluir a los usuarios de metformina y sulfonilurea, con el fin de evitar el sesgo potencial resultado de multicolinealidad debido a que una proporción muy alta de los usuarios de metformina también eran usuarios de sulfonilurea; y 3) Modelos III llevados a cabo después de excluir los usuarios de fármacos antidiabéticos distintos de metformina, con el fin de crear una comparación "más limpia" para metformina solamente frente a los pacientes diabéticos sin uso de fármacos antidiabéticos (es decir, en el control de la dieta solamente).
análisis de sensibilidad adicionales se llevaron a cabo mediante la creación de los siguientes modelos de regresión de Cox para estimar los cocientes de riesgos instantáneos ajustado plenamente a los usuarios de metformina frente a los no usuarios: 1) en los subgrupos de los hombres, las mujeres, la edad & lt; 50 años y la edad ≥ 50 años, respectivamente; 2) Con exclusión de los pacientes con un diagnóstico de cáncer que no sea cáncer de tiroides; 3) Excluyendo los usuarios de insulina, sulfonilurea, insulina y /o sulfonilurea, respectivamente; 4) Ajuste adicional para los exámenes de detección de potenciales, incluyendo la ecografía tiroidea, la aspiración de la tiroides y las pruebas de función tiroidea (descrito anteriormente [30]) que podrían haber dado lugar a la diferencia de detección de cáncer de tiroides entre las usuarias y no usuarias de metformina.
Los análisis se realizaron utilizando el software estadístico SAS, versión 9.3 (SAS Institute, Cary, NC).
P
. & Lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
Resultados
Entre los pacientes 317.508 (22,4%) estaban en control de la dieta sin ninguna intervención farmacológica, 907.599 (64,2%) utilizaban antidiabéticos orales solamente, 179.847 (12,7%) estaban usando antidiabéticos orales e insulina, y 9.769 (0,7%) estaban usando solamente la insulina.
Tabla 1 se comparan las características basales entre en constante y nunca los han usado de metformina. Todas las variables diferían significativamente entre los dos grupos. Siempre-usuarios se caracterizan por mayores distribución de la edad, mayor proporción con una duración de la diabetes & gt;. 5 años, el aumento de las proporciones de todos los comorbilidades, excepto con una menor proporción de un diagnóstico con otro tipo de cáncer, y más altas proporciones de uso de otros medicamentos
la Tabla 2 muestra la incidencia de cáncer de tiroides entre las usuarias y no usuarias de metformina, y entre las diferentes categorías de los parámetros dosis-respuesta para la exposición metformina. Durante el seguimiento, un total de 2.297 (0,16%) pacientes desarrollaron cáncer de tiroides. Entre ellos, 1.614 eran nunca los han usado y 683 eran las usuarias habituales de la metformina en la entrada. La tasa de incidencia en bargo y las usuarias habituales de metformina fue 87,33 y 24,09 por cada 100.000 personas-año, respectivamente.
La Tabla 3 muestra las proporciones de riesgo ajustar completamente con respecto a las diferentes categorías de exposición en metformina Modelos I, II y III. En los modelos que evalúan las razones de riesgo generales para las usuarias en comparación con las no usuarias, todas las proporciones de riesgo mostraron un riesgo significativamente menor asociado con el uso de metformina. En los modelos que evalúan la exposición de dosis-respuesta a metfomrin, un menor riesgo podría ser visto en todos los terciles de los parámetros de dosis-respuesta, con un peso significativo
P-valores
de la tendencia. El efecto dosis-respuesta en modelos que no fue tan notable como en los modelos II, lo que sugiere estimaciones potencialmente sesgadas como consecuencia de la alta correlación entre el uso de metformina y sulfonilurea en modelos I.
La Tabla 4 muestra la plena las proporciones de riesgo ajustados para el cáncer de tiroides en el análisis de sensibilidad adicionales. Los resultados sugieren que el efecto protector de la metformina sobre el cáncer de tiroides no se limita a un determinado grupo de edad o el sexo; y no se vio afectada mediante la exclusión de los usuarios de insulina, sulfonilurea, insulina y /o sulfonilurea y, respectivamente, por diagnóstico previo de otros tipos de cáncer o por posibles exámenes de detección.
Discusión
observacional estudios sugirieron que la metformina puede estar asociado con un riesgo reducido de algunos cáncer que implica la vejiga, mama, hígado, colon y recto y [14] - [16]. Sin embargo, si el uso de la metformina puede estar asociado con un riesgo reducido de cáncer de tiroides no ha sido investigado anteriormente [16], [29]. Este es el primer estudio observacional que demuestra claramente un efecto protector de la metformina sobre el riesgo de cáncer de tiroides en pacientes con diabetes tipo 2 (Tablas 2, 3 y 4).
Varios ensayos clínicos aleatorios que se llevan a cabo para evaluar el potencial utilidad de la metformina como un adyuvante para otros agentes quimioterapéuticos en algunos cánceres sólidos como el de mama, de endometrio, de próstata, y cáncer de pulmón [31]. Sin embargo, los ensayos clínicos que se centran específicamente en el efecto de la metformina sobre el cáncer de tiroides siguen faltando. Este estudio proporciona un fundamento importante para futuras investigaciones en profundidad sobre la metformina para la prevención y el tratamiento de cáncer de tiroides.
Un gran número (
n
= 1.556.791) de los pacientes con un diagnóstico de la diabetes no tiene los datos de reembolso después de la entrada en el estudio y había sido excluidos de los análisis. Esto podría ser una fuente importante de sesgo en el estudio. Es asumible que esta población de pacientes diabéticos excluidos podría haber compuesto principalmente de los pacientes están en control de la dieta sin ninguna intervención farmacológica. El hallazgo consistente en la comparación de los pacientes tratados con metformina a los pacientes sobre el control de la dieta sola realizados en modelos III de la Tabla 3, se evitaría la preocupación de este sesgo potencial.
El presente estudio sugiere que un riesgo significativamente menor de la tiroides cáncer se pudo observar con una duración acumulada de 9 meses o una dosis acumulada de 263 000 mg (Tabla 3). Esta ventana de tiempo de un efecto protector de la metformina puede ser apoyado por un pequeño ensayo clínico que demuestra que el uso de la metformina durante 6 meses puede reducir significativamente el tamaño de los nódulos tiroideos [28], y por otro estudio que muestra que la razón de riesgo ajustada de próstata cáncer- la mortalidad específica fue de 0,76 (intervalo de confianza del 95%: 0,64 a 0,89). por cada 6 meses adicionales de metformina utiliza [32]
Si resistencia a la insulina es la causa subyacente del cáncer de tiroides como se propone en Gursoy [10] y el tratamiento con metformina en pacientes con diabetes tipo 2 reducirían la incidencia de cáncer de tiroides (Tablas 2, 3 y 4), se espera que la incidencia de cáncer de tiroides se debe aumentar gradualmente de la obesidad, intolerancia a la glucosa a través de la fase temprana de tipo 2 diabetes cuando se pusieron sobre la dieta de control sin intervención farmacológica, pero el riesgo disminuirían cuando se inició la metformina. Sin embargo, este cambio temporal en la incidencia de cáncer de tiroides se vuelve más complicado cuando la enfermedad progresa al desarrollo de complicaciones de la diabetes, cuando otras comorbilidades clínicas fijado en el, o cuando se utilizan múltiples fármacos. Debido a que la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 requieren múltiples medicamentos antidiabéticos para el control de su glucosa en la sangre [33], los efectos conjuntos e interacciones entre los diversos fármacos antidiabéticos son interesantes e importantes. Sin embargo, estos están fuera del alcance de la presente estudio y esperan futuras investigaciones.
El anti-cáncer efectos de la metformina probablemente pueden implicar la activación de la AMPK, la inhibición de la vía de mTOR, y la inhibición de la insulina como factores de crecimiento [34]. Todo esto ha sido demostrado en
in vitro
estudios realizados en líneas celulares de cáncer de tiroides [24], [25], en las mujeres con resistencia a la insulina y los nódulos tiroideos benignos [28] y en pacientes con diabetes tipo 2 [ ,,,0],35]. La supresión de TSH por la metformina observada en los seres humanos [26], [36] también pueden contribuir al riesgo menor de cáncer de tiroides en los usuarios de metformina, aunque este efecto beneficioso no puede ser confirmado por otro estudio reciente [27].
la leptina, una hormona producida por los adipocitos y regula el equilibrio energético en el cerebro, las señales de la expresión de la hormona liberadora de thryotropin, dando lugar a aumento de la secreción de TSH [37]. Por lo tanto, uno de los posibles mecanismos que explican el efecto inhibidor de la metformina sobre la secreción de TSH puede ser a través de su inhibición de la leptina [37]. investigaciones básicas recientes también sugieren que la metformina puede sensibilizar las células del cáncer de tiroides con el estrés oxidativo [38], inhiben las células madre del cáncer de tiroides [25], [39], causa la detención del ciclo celular en la fase G0 /G1 [25], inducir la apoptosis [25] , inhibir la formación de colonias [25], inhibir la estimulación de mitógenos proteína quinasa activada por la insulina [25], e inhibir el crecimiento de células de carcinoma de tiroides doxorrubicina resistentes [25]. El efecto inhibidor del crecimiento de la metformina no sólo se demuestra en células de carcinoma de tiroides, un estudio reciente demuestra también un efecto inhibidor tal crecimiento en células de cáncer medular de tiroides [24]. La metformina puede tener una ventaja de inducir el crecimiento de detención específicamente en las células madre del cáncer a través de la inhibición de Akt, que no se ve afectada en las células diferenciadas [40], [41].
Hay varios puntos fuertes en el presente estudio. En primer lugar, hemos hecho una petición especial para incluir a todos los pacientes con diagnóstico de diabetes de la base de datos SNS cubre todo el período transcurrido desde su disponibilidad en el año 1996. Este enfoque evitamos la posibilidad de sesgo de selección y la insuficiencia de los casos de cáncer de tiroides para los análisis de subgrupos. En ausencia de una solicitud especial, la base de datos NHI proporcionado generalmente es una muestra aleatoria 1.000.000 de la población general, y el número de pacientes diabéticos derivados de una muestra tal 1.000.000 es, sin duda demasiado pequeño para el análisis de la asociación entre el uso de los fármacos anti-diabéticos y algunos tipos de cáncer. En segundo lugar, la consistencia de un menor riesgo de cáncer de tiroides en los usuarios de metformina en los análisis de sensibilidad fortaleció el papel preventivo de la metformina sobre el cáncer de tiroides. En tercer lugar, la base de datos incluyó pacientes ambulatorios y hospitalizados, y que incluye diagnósticos de ambas fuentes. El uso de registros médicos también redujo el sesgo relacionado con la auto-informes.
Las limitaciones del estudio puede incluir una falta de los tipos histológicos de cáncer de tiroides para el análisis. Sin embargo, ya que el cáncer papilar de tiroides representa el 80,5% y el 87,1% de cáncer de tiroides en hombres y mujeres, respectivamente, en Taiwán [42], los resultados deben ser aplicados a una mejor cáncer papilar de tiroides. En segundo lugar, si bien pueden haber sido clasificados erróneamente algunos casos de cáncer de tiroides, un hecho, era probablemente baja debido a diagnósticos etiquetados deben estar impresos en todas las recetas entregadas a los pacientes en Taiwán. Etiquetado incorrecto de un diagnóstico de cáncer no sería aceptable para los pacientes cuando vieron el diagnóstico. En tercer lugar, la radiación ionizante se ha implicado como un factor de riesgo para el cáncer de tiroides [43]. Un efecto de confusión debido a la falta de dicha recopilación de datos no se puede excluir. En cuarto lugar, no teníamos datos bioquímicos para evaluar sus impactos.
En resumen, este estudio apoya un efecto protector de la metformina sobre el desarrollo de cáncer de tiroides en pacientes taiwaneses con diabetes tipo 2. Los usos de la metformina para la reversión de la tendencia creciente de la incidencia de cáncer de tiroides en la población general y para el tratamiento de cáncer de tiroides son dignos de mayor investigación.