Abstract> Objetivo
Para determinar si el uso de estatinas se asocia con una mejor supervivencia del cáncer de ovario epitelial (OvCa).
Métodos
Esta es una opinión de una sola institución de cohortes retrospectivo de los pacientes tratados por OvCa entre 1992 y 2013. Los criterios de inclusión fueron Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) en estadio I-IV OvCa. Las exposiciones primarias analizadas fueron la hiperlipidemia y el uso de estatinas. Los resultados primarios fueron la supervivencia libre de progresión (SLP) y
Resultados
442 pacientes cumplieron los criterios de inclusión de supervivencia (DSS)-específica de la enfermedad.. La cohorte se dividió en tres grupos: los pacientes con hiperlipidemia que utilizaron estatinas (n = 68), pacientes con hiperlipidemia que no utilizaron estatinas (n = 28) y pacientes sin hiperlipidemia (n = 346). Se evaluaron los resultados Ovča. Cuando se analizó toda la cohorte, no se encontraron diferencias significativas en la SLP o DSS entre los grupos. La mediana de SSA en hiperlipidémicos utilizando estatinas, hiperlipidémicos que no usan estatinas, y no hiperlipidémicos fue de 21,7, 13,6 y 14,7 meses, respectivamente (p = 0,69). La mediana de DSS para hiperlipidémicos utilizando estatinas, hiperlipidémicos que no usan estatinas, y no hiperlipidémicos fue de 44,2, 75,7 y 41,5 meses, respectivamente (p = 0,43). Estos resultados no cambiaron después de controlar los factores de confusión. Sin embargo, un análisis secundario reveló que, entre los pacientes con subtipos no-seroso-papilar de OvCa, el uso de estatinas se asoció con una disminución de los riesgos, tanto de recurrencia de la enfermedad (HR ajustada = 0,23, p = 0,02) y la muerte específica de la enfermedad (ajustado HR = 0,23, p = 0,04). Para aumentar los resultados en la cohorte retrospectivo, se evaluaron también los efectos de histología específica de las estatinas
in vitro
usando ensayos de proliferación. En este caso, el tratamiento con estatinas de líneas de células resultó en un nivel variable de citotoxicidad.
Conclusión
el uso de estatinas en los pacientes con no seroso papilar OvCa se asoció con una mejoría tanto en la SLP y DSS.
Visto: Habis H, K Wroblewski, Bradaric M, Ismail N, Yamada SD, Litchfield L, et al. (2014) El tratamiento con estatinas se asocia con una mejor supervivencia en pacientes con linfoma no-seroso papilar-cáncer ovárico epitelial: un análisis retrospectivo de cohortes. PLoS ONE 9 (8): e104521. doi: 10.1371 /journal.pone.0104521
Editor: Shannon M. Hawkins, Baylor College of Medicine, Estados Unidos de América
Recibido: 30 de abril de 2014; Aceptado: 10 de julio de 2014; Publicado: 13 Agosto 2014
Derechos de Autor © 2014 Habis et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que, por razones aprobadas, algunas restricciones de acceso se aplican a los datos subyacentes a los hallazgos. Los datos subyacentes incluyen sujetos humanos y depositar los datos no sería ético, ya que plantearía problemas de privacidad. Solicitud de datos debe ser presentada a la Universidad de Chicago de Revisión Institucional Junta
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por becas de la Universidad de Chicago Consejo de la Mujer, el Programa de Desarrollo Científico Reproductiva (NIH 2K12HD000849-26), y la Junta Americana de Obstetricia y Ginecología (a ILR). E. L. es apoyado por subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer (5R01CA111882-07 y 1R01CA169604-01A1). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte de hombres y mujeres en los Estados Unidos [1]. Uno de los principales medios para prevenir la enfermedad cardiovascular es disminuir suero de baja densidad los niveles de colesterol (LDL) lipoproteína usan medicamentos de estatina (estatinas) [2], [3]. En noviembre de 2013, el American College of Cardiology /American Heart Association publicada directrices que recomiendan el tratamiento con estatinas para todos los individuos con LDL & gt; la edad de 190 mg /dl y los individuos de 40-75 años con diabetes tipo II o un riesgo a 10 años de ECV & gt; 7,5% [4]. Debido a estas nuevas directrices, hasta el 31% de los estadounidenses mayores de 40-75 sin ECV finalmente se puede usar estatinas [5].
Curiosamente, las estatinas pueden proteger contra el cáncer, así como proporcionar efectos cardioprotectores. En los estudios epidemiológicos, una disminución en la incidencia de cáncer se ha reportado entre los usuarios de estatinas, con coeficientes de riesgo (HR) de cáncer para los usuarios de estatinas en comparación con los individuos que no toman una estatina que van desde 0,75 a 0,80 [6], [7]. El uso de estatinas se asocia también con la supervivencia del cáncer de mejora. Un amplio estudio de la población danesa informado de que los usuarios de estatinas tenían un CR de muerte por cáncer de 0,80 (IC 95%, 0,83-0,87) en comparación con los pacientes que nunca habían utilizado estatinas [8]. Con cánceres específicos del sitio, el uso de estatinas se asocia con la disminución de la incidencia y el aumento de la supervivencia en colorrectal [9] - [11], de mama [12], [13] y de próstata [14], [15] cánceres
Un efecto protector de las estatinas en el cáncer es biológicamente plausible. Las estatinas reducen el colesterol mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa, que cataliza la primera y la tasa de limitación de paso en la biosíntesis del colesterol, la conversión de HMG-CoA a ácido [16] mevalónico. Disminución del colesterol intracelular provoca un aumento en la expresión del receptor de LDL y la consiguiente disminución de los niveles de LDL en suero, los cuales proporcionan los efectos cardioprotectores de los estatinas. Esta reducción en el colesterol intracelular también puede transmitir efectos contra el cáncer, ya que se dividen rápidamente las células cancerosas requieren colesterol para la síntesis de membranas celulares [17], [18]. Un segundo mecanismo mediante el cual las estatinas pueden interferir con la carcinogénesis implica la síntesis reducida de los compuestos intermedios de la vía ácido mevalónico, isoprenoides [19]. Los isoprenoides son importantes en la prenilación y la activación de varios pequeños señalización de cáncer de las vías de GTP-asa, incluyendo Ras, Rac y Rho [20].
In vitro
estudios han demostrado que la inhibición de los isoprenoides es uno de los mecanismos que median el efecto de las estatinas en el cáncer [21] - [23].
Si los medicamentos de uso común, como las estatinas, se encontró que tienen efectos anti-cáncer, sería particularmente relevante para enfermedades como el cáncer de ovario (OvCa), que tiene un pronóstico muy pobre. A pesar de años de investigación, ha habido pocos nuevos tratamientos eficaces Ovča y hasta el 76% de los pacientes presentan recurrencia de la enfermedad después del tratamiento de primera línea [24]. Sin embargo, hay pocos datos sobre los efectos de las estatinas en OvCa. En 2008, Elmore
et al.
Analizó a 128 pacientes y se encontró que la supervivencia media libre de progresión para los usuarios de estatinas (n = 17) fue de 24 meses, en comparación con 16 meses de estatinas no usuarios, y que media general supervivencia para los usuarios de estatinas fue de 62 meses, en comparación con 46 meses de estatinas no usuarios [25]. Un pequeño número de estudios preclínicos también han sugerido un efecto protector de las estatinas en OvCa. En concreto, se han realizado dos informes que indican que las estatinas inducen apoptosis en células Ovča [26], [27] y un informe de difusión menor de cáncer en un modelo de ratón tratado con estatinas [22]. Aunque estos informes iniciales son prometedores, aún se desconoce si el uso de estatinas mejora la supervivencia OvCa.
Dada la creciente evidencia epidemiológica de un efecto protector de las estatinas en varios tipos de cáncer y un mecanismo biológico de sonido soportada por los datos preclínicos publicados, nos la hipótesis de que, en pacientes con OvCa, el uso de estatinas se asocia con aumento de la supervivencia del cáncer. Para probar esta hipótesis, se analizó una sola institución de cohortes retrospectivo de pacientes Ovča, y la supervivencia en comparación entre los pacientes que usaron estatinas y los que no utilizan las estatinas.
Materiales y Métodos
Base de datos del paciente
Este es un estudio de cohortes retrospectivo de los pacientes tratados de manera consecutiva para epitelial OvCa en la Universidad de Chicago entre 1992 y 2013. Todas las mujeres que recibieron tratamiento para la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) epitelial en estadio I-IV de ovario, de Falopio o cáncer peritoneal fueron seleccionados para el estudio. Los criterios de exclusión incluyeron patología no invasiva o tumores no epiteliales. oncoginecólogos atendidos todos los pacientes y un patólogo ginecológica sub-especialidad entrenado confirmaron todos los diagnósticos patológicos. Para cada paciente, Ovča parámetros clínico-patológica, el tratamiento y los resultados se registran y almacenan en una base de datos Microsoft Access como se informó anteriormente [28], [29]. La información clínica en la base de datos se actualiza cada tres meses hasta febrero de 2013. Los datos de seguimiento se obtuvo de los pacientes gráficos en la clínica hospitalaria y ambulatoria Universidad de Chicago, Illinois el Registro de Cáncer, el Índice de Seguridad Social de los Estados Unidos, y mediante la comunicación con los médicos involucrados en el cuidado del paciente. La carrera registrada fue la carrera de auto-reporte que aparece en la historia clínica del paciente. Un administrador de datos y un oncólogo ginecológico asistir (EL) revisaron toda la información del paciente. Además de las variables Ovča, los datos relativos a los diagnósticos de medicamentos hiperlipidemia e hiperlipidemia se resumieron (MH) a partir de los registros de pacientes externos e internos. La persona abstraer estos datos no estaba al tanto de la condición de la supervivencia OvCa del sujeto y un tercio de los registros fueron re-examinado por un segundo investigador ciego (IR).
Declaración de Ética
La Junta de Revisión Institucional en la Universidad de Chicago (IRB#13248A) aprobó el estudio. escrito el consentimiento informado se obtuvo de los pacientes que permiten el uso de los datos de las historias clínicas para analizar la supervivencia OvCa. Este estudio no utiliza ningún
de novo
líneas celulares no publicados. Todas las líneas celulares aquí presentados tienen una referencia publicado previamente incluido.
Análisis estadístico
Las exposiciones principales de interés para este estudio fueron los antecedentes de la hiperlipidemia y el uso de una estatina. Para evitar un posible tiempo de sesgo inmortal [30], [31], el uso de estatinas se definió como tomar una estatina en el momento de, o hasta un año después, el diagnóstico de OvCa, y el uso continuado en el momento de la muerte o el final de El estudio. Las medidas de resultado incluyeron la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia específica de la enfermedad (DSS). La recurrencia se definió mediante criterios clínicos publicados previamente [32] e incluyó ninguna evidencia de la reaparición del cáncer mediante el examen clínico (por ejemplo, tumores, ascitis), los nuevos hallazgos tumorales en una TC o una ecografía, o un aumento en la CA-125 superior o igual a dos veces el límite superior normal. PFS se calculó a partir de la fecha de inicio del tratamiento a la fecha de recurrencia o muerte. Los pacientes sin recurrencia o muerte fueron censurados en el último seguimiento. DSS se calculó a partir de la fecha del inicio del tratamiento hasta la fecha de la muerte de OvCa. Los que siguen vivos en su último seguimiento fueron censurados en ese momento. Los 23 pacientes que murieron por causas distintas de OvCa o tenían una causa desconocida de la muerte fueron censurados en el momento de la muerte
.
Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando Stata versión 13 (StataCorp., College Station, TX). A modo de comparación, la cohorte se estratificó en tres grupos: hiperlipidémicos usando estatinas, hiperlipidémicos que no usan estatinas, y no hiperlipidémicos. Las variables demográficas y clínico-patológicas se compararon entre los grupos utilizando análisis de varianza (ANOVA) para las variables continuas y la prueba exacta de Fisher para las variables categóricas. Kaplan-Meier de supervivencia se trazaron para los tres grupos y se comparan con las pruebas de log-rank. Una de riesgos proporcionales de Cox modelo fue utilizado para estimar los coeficientes de riesgo para la SLP y DSS mientras que el ajuste para posibles factores de confusión tales como la edad, la raza, el índice de masa corporal, el tabaquismo, las comorbilidades, clase ASA, las características de la cirugía, el subtipo histológico, estadio FIGO, sitio del tumor y el grado. el uso de metformina también se ajustó para en los modelos, ya que se ha asociado con una mejor supervivencia OvCa [33], [34]. Se calcularon los intervalos de noventa y cinco por ciento de confianza (IC) del 95% para la AR. Para la selección del modelo, la regresión de Cox univariante se realizó con cada uno de los posibles factores de confusión y las que se encuentran para ser significativa en la predicción de la SLP o DSS se incluyeron en el modelo final. Para los modelos de regresión de Cox que comparan los tres grupos, los pacientes sin hiperlipidemia fueron el grupo de referencia. También se examinó el uso de estatinas hiperlipidémicos en relación con el uso de estatinas no hiperlipidémicos. La significación estadística se definió como
p
. & lt; 0,05
In Vitro Ensayos de proliferación
La lovastatina se modificó químicamente a partir del profármaco a la activa forma de la droga, como se describe anteriormente [35]. Brevemente, 50 mg de lovastatina se solubilizó en 970 l de etanol al 100%, se diluyó con 782 l de NaOH 1 M y se incubó a 50 ° C durante 30 minutos. La solución se llevó hasta un volumen final de 13 ml para preparar una solución madre 10 mM.
Los efectos de la lovastatina sobre la proliferación de células de cáncer se ensayaron usando MTT (3- (4,5-dimetiltiazol-2- il) -2,5-difeniltetrazolio) ensayos de proliferación. células Ovča se trataron con concentraciones variables de lovastatina (10 mM, 20 mM y 40 mM) durante 24 horas, y se midió la tasa de proliferación celular como se describe anteriormente [36]. La lovastatina se adquirió de Cayman Chemical (Ann Arbor, MI). Las líneas celulares usadas incluyen: SKOV3ip1 [37] (obtenido de Gordon B. Mills en el MD Anderson Cancer Center), OVCAR-5 [38] (comprado de American Type Culture Collection), ES-2 [39] (obtenido de la Universidad de California-San Francisco), por ejemplo [40] (obtenido de Anil Sood en el MD Anderson Cancer Center), RMUG-S [41] y TYK-nu [42] (obtenido de Kenjiro Sawada en la Universidad de Osaka Facultad de Medicina). El subtipo histológico de las células se supone basado en un resumen publicado de líneas celulares Ovča [43] y la publicación original, a excepción de la línea celular TYK-nu. Los últimos perfiles genéticos indica una alta probabilidad de que la línea celular TYK-nu es seroso papilar subtipo [44]. Las líneas celulares fueron validados por repeticiones cortas en tándem (STR) la huella de ADN utilizando el kit AMPF'STR Identificador (Applied Biosystems) y se comparan con las huellas dactilares y ATCC Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center.
Resultados
de las 442 mujeres con OvCa incluidos en el análisis, 68 (15%) tenían hiperlipidemia y las estatinas utilizadas, 28 (6%) tenían hiperlipidemia y no usar las estatinas, y 346 (78%) no tiene hiperlipidemia. Los tres grupos fueron similares con respecto a la raza, índice de masa corporal y el consumo de tabaco (Tabla 1). En promedio, las mujeres con hiperlipidemia utilizando estatinas eran mayores, tenían salud general peor en el momento del diagnóstico OvCa (es decir, más alta la American Society of Anesthesiologists (ASA) puntuaciones de condición física) y tenían una mayor prevalencia de la diabetes y las enfermedades cardiovasculares. Dado que los pacientes con peor salud general pueden recibir un tratamiento menos agresivo para OvCa, se determinó en primer lugar si las personas con hiperlipidemia recibieron un tratamiento similar para OvCa que las personas sin hiperlipidemia. tratamiento OvCa fue similar entre los grupos (Tabla 1). En concreto, la tasa de tumor residual & lt; 1 cm después de la cirugía citorreductora, tipo de quimioterapia y el número de ciclos de quimioterapia recibidos no fueron significativamente diferentes entre los tres grupos. El grupo no hiperlipidemia fue algo más probabilidades de tener una cirugía citorreductora primaria en lugar de la quimioterapia neoadyuvante (
p
= 0,07). Evaluación de las características patológicas reveló etapa similar del tumor, grado y los subtipos histológicos entre los grupos. Sin embargo, los pacientes con hiperlipidemia utilizando estatinas eran más propensos a tener trompa de Falopio como el sitio del tumor (Tabla 2).
PFS fue similar entre los grupos. Mediana de la SLP fue de 21,7 meses (IC del 95%: 12.8-29.9 meses) para hiperlipidémicos utilizando estatinas, 13,6 meses (IC del 95%: 9,9 a 19,5) para los hiperlipidémicos no usar estatinas, y 14,7 meses (95% CI: 13.2-18.6 meses) para los no-hiperlipidémicos (log-rank test comparando los tres grupos
p = 0,69
; la figura 1A). Para DSS, se encontró que los pacientes con hiperlipidemia no usar estatinas tuvieron una supervivencia más larga OvCa, pero esto no fue estadísticamente significativa. El DSS media fue de 44,2 meses (IC del 95%: 27.8-104.9 meses) para los pacientes con hiperlipidemia utilizando estatinas, 75,7 meses (IC del 95%: 20,2 no estimable) en los pacientes con hiperlipidemia no usar estatinas, y 41,5 meses (IC del 95% : 35.3-48.5 meses) para los pacientes sin hiperlipidemia (log-rank test comparando los tres grupos
p = 0,43
; la figura 1B). Para ajustar posibles factores de confusión en el análisis de supervivencia, Cox modelos de riesgos proporcionales eran aptos. En el análisis ajustado, los peligros para la recurrencia de la enfermedad (PFS) o la muerte específica de la enfermedad (DSS) no fueron significativamente inferiores en los pacientes con hiperlipidemia que toman estatinas, en comparación con los pacientes sin hiperlipidemia o para aquellos hiperlipidémicos que no usaban estatinas (tabla 3) . En una comparación directa de dos grupos de hiperlipidémicos utilizando estatinas vs. hiperlipidémicos que no usan las estatinas, los riesgos para la SLP y DSS fueron similares (Tabla 3).
Los tres grupos son los pacientes con cáncer de ovario con hiperlipidemia utilizando estatinas (rojo largo la línea de trazos, n = 68), con la hiperlipidemia no usar estatinas (naranja línea de trazos cortos, n = 28) y pacientes sin hiperlipidemia (línea continua azul, n = 346).
valores de p ¿Cuáles son de la prueba de log-rank. (A) la supervivencia libre de progresión; (B) la supervivencia específica de la enfermedad.
Clínicamente, OvCa es una enfermedad heterogénea con cuatro subtipos histológicos diferentes, cada uno con un perfil clínico, genético y molecular única [45], [46] . En base a esto, la hipótesis de que la respuesta al uso de estatinas puede variar según el subtipo histológico. Por lo tanto, la cohorte se dividió en dos grupos: seroso papilar (n = 334, 76%) y serosa no papilar (n = 106, 24%). Una tendencia hacia el aumento de la SLP y DSS se observó entre los usuarios de estatinas con subtipos histológicos serosos no papilar (Fig 2A), pero no entre aquellos con los subtipos histológicos papilares serosos (Figura 2B). Después de controlar los factores de confusión utilizando Cox modelos de riesgos proporcionales, los usuarios de estatinas con no papilar seroso OvCa, frente a la no-hiperlipidémicos, había mejorado significativamente la SLP (HR = 0,23 IC del 95%: 0,07 hasta 0,79,
p = 0,02
) y DSS (HR = 0,23 IC del 95%: 0,05-0,96,
p
= 0,04) (Tabla 4; subtipo histológico por la interacción hiperlipidemia cohorte
p = 0,06 para
SLP y
p = 0,09 para
DSS). Para asegurar que los cambios en el tratamiento del cáncer de ovario o el uso de estatinas con el tiempo no estaban influyendo en los resultados, se realizaron dos análisis adicionales. En primer lugar, la cohorte se limita a un período de tiempo cuando el uso de estatinas fue más prevalente, los pacientes tratados desde 2000-2013. Aquí los resultados fueron los mismos que los del análisis usando toda la cohorte. En concreto, la mejora de la SLP y DSS se observaron entre los usuarios de estatinas con subtipos histológicos serosos no papilares, pero no entre aquellos con los subtipos histológicos papilares serosos. En un segundo análisis, hemos probado si había una diferencia en el DSS o PFS basado en el año de tratamiento y se encontró asociación (
p Hotel & gt; 0,80 para ambos DSS y PFS).
Los tres grupos son los pacientes con cáncer de ovario con hiperlipidemia utilizando estatinas (línea roja punteada) de largo, con hiperlipidemia no usar estatinas (naranja corta línea discontinua), y pacientes sin hiperlipidemia (línea continua azul).
P ¿Cuáles son los valores de la prueba de log-rank. Los sujetos (A) con no seroso papilar OvCa. Libre de progresión y la supervivencia específica de la enfermedad. (B) Los sujetos con OvCa seroso-papilar. libre de progresión y la supervivencia específica de la enfermedad.
Para explorar,
in vitro en
, el hallazgo de un efecto diferencial de las estatinas sobre la base de las líneas celulares del subtipo histológico de diversos histológico subtipos fueron tratados con lovastatina y se midió la proliferación celular. Lovastatina tuvo un efecto variable en las diferentes líneas celulares. En dos líneas celulares (SKOV3ip1 y RMUG-S), el crecimiento inhibido lovastatina, y en las líneas celulares restantes la muerte celular inducida por fármacos (Fig 3). Sin embargo,
in vitro en
, la línea celular seroso papilar (TYK-nu) demostró la inhibición del crecimiento mayor con el tratamiento con estatinas, un resultado incompatible con las constataciones del conjunto de datos del paciente.
Utilizamos diferentes líneas celulares Ovča que corresponden a diferentes subtipos histológicos de OvCa: SKOV3ip1 (adenocarcinoma), OVCAR5 (adenocarcinoma), EG (endometrioide), ES-2 (células claras), RMUG-S (mucinoso) y TYK-nu (seroso papilar). Las células se sembraron por quintuplicado en placas de 96 pocillos y se trataron con diferentes dosis de lovastatina (10 mM, 20 mM y 40 mM) durante 24 horas. a continuación, se realizó el ensayo de proliferación MTT. Los experimentos se realizaron tres veces. Eje Y representa por ciento de las células vivas en comparación con grupo control no tratado. El eje X representa la dosis de lovastatina en M.
En un interrogatorio más detallado del efecto de las estatinas en OvCa, se investigaron dos áreas adicionales. En primer lugar, ya que el sitio del tumor primario fue diferente en los tres grupos (tabla 2), nos preguntamos si el uso de estatinas era más probable que se asocia con una mejor supervivencia en los pacientes con un sitio de tumor en particular. Se encontró que, en un análisis estratificado por sitio del tumor (ovario frente a no-ovario), el uso de estatinas no se asoció con una mejor supervivencia en ambos grupos OvCa sitio del tumor. En una segunda área de investigación, se evaluó la formulación de estatina. Los estudios preclínicos indican que lipófilos (simvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pitavastatina), pero no las estatinas hidrófilos (rosuvastatina y pravastatina), tienen propiedades anti-cáncer [47]. Por lo tanto, repetimos los pacientes que compararon utilizando análisis de las estatinas lipofílicas (n = 59) a los pacientes que usan estatinas hidrofílicas (n = 37) y pacientes sin hiperlipidemia (n = 346). Contrariamente a los resultados publicados en los estudios preclínicos, el uso de estatinas lipofílicas no se asoció con la mejora de la SSA o DSS. La mediana de SSA para los pacientes que utilizan una estatina lipofílica fue de 21,8 meses (IC del 95%: 13,0 a 33,0) en comparación con 14,6 meses (IC del 95%: 13,2 a 17,5) para los no usuarios de estatinas lipofílicas (
p =
0,42). El DSS media fue de 41,3 meses (IC del 95%: 27,8 a 83,1) para los usuarios de estatinas lipofílicas y (IC del 95%: 35.4-48.9) 41,9 meses para los no usuarios (
p = 0,69
). El análisis multivariado, tampoco han demostrado la mejora significativa de la SSA (HR = 0,94; IC del 95%: 0,62 a 1,44;
p = 0,78
) o DSS (HR = 0,88 IC del 95%: 0,54 a 1,43;
p = 0,60
) entre los usuarios de estatinas lipofílicas.
Discusión
Hay una creciente evidencia epidemiológica y de laboratorio basado lo que sugiere que las estatinas, una clase de medicamentos utilizados para tratar el colesterol elevado, puede tener efectos anticancerígenos. En este estudio, mostramos que, en una cohorte retrospectiva sola institución, el uso de estatinas se asocia con una mejor supervivencia OvCa con las proporciones de riesgo igual a 0,23 para la supervivencia y la enfermedad y la supervivencia específica libre de progresión (PFS,
p =
0,02; DSS,
p
= 0,04). Es de destacar que el efecto protector de las estatinas se limitó a pacientes con subtipos no-seroso papilar de OvCa (Tabla 4).
Este estudio se suma a nuestro conocimiento del uso de estatinas y OvCa de dos maneras nuevas e importantes. En primer lugar, nuestro análisis histológico OvCa subtipo-específica e indica que el efecto protector de las estatinas puede estar limitado a los pacientes con los subtipos no seroso-papilar de OvCa. En segundo lugar, el estudio tuvo en cuenta la posibilidad de que el efecto de las estatinas en el cáncer se debe principalmente a la presencia de hiperlipidemia [48], [49] dividiendo la cohorte en tres grupos: pacientes sin hiperlipidemia, los pacientes con hiperlipidemia que no usan las estatinas, y los pacientes con hiperlipidemia utilizando estatinas. publicaciones anteriores sólo se han comparado a los usuarios de estatinas no usuarios [25], [50].
En general, los resultados aquí presentados indican un efecto protector de las estatinas en OvCa se suman a los de Elmore
et. al.
en 2008 [25] y un informe más reciente de una asociación entre el uso de estatinas y la mejora de los resultados en múltiples tumores malignos ginecológicos, incluyendo ovario [50]. Sin embargo, existe una aparente discrepancia entre nuestros resultados y los de Elmore
et. Al
. [25]. No se encontró asociación significativa entre el uso de estatinas y la mejoría en la supervivencia entre los pacientes con subtipo seroso papilar de OvCa. En contraste, 90% de la cohorte en el Elmore
et. Al
. estudio tenía el subtipo y la estatina uso seroso papilar se asoció con una mejor supervivencia. Estos hallazgos incongruentes pueden deberse al hecho de que nuestra cohorte tenía una mayor tasa de enfermedad en estadio IV (22% vs. 12%) y un mayor porcentaje de pacientes con & gt; 1 cm de enfermedad residual después de la cirugía citorreductora (31% vs. 17%). Tal vez, en el ajuste del subtipo altamente agresivo seroso papilar histológica, etapa avanzada, y la enfermedad residual & gt; 1 cm, se perdió el efecto protector de las estatinas. En el análisis reportados aquí, habría sido informativo para conocer los subtipos histológicos específicos para los que las estatinas eran más protectora. Lamentablemente, debido a limitaciones de tamaño de la muestra que no fueron capaces de realizar análisis de supervivencia para los subtipos histológicos individuales y tuvo que limitar nuestro análisis a papilar seroso frente a los cánceres serosos papilares no.
Si bien existe una creciente evidencia epidemiológica de una efecto protector de las estatinas en el cáncer en general [6] - [8], y este informe se suma a los hallazgos en OvCa, el mecanismo (s) contra el cáncer de la acción de las estatinas siguen siendo en gran parte desconocido. Existen al menos dos posibilidades. La primera, y más bien estudiado posibilidad, es que las estatinas protegen contra OvCa disminuyendo la producción de isoprenoides y la inhibición de la señalización posteriormente cáncer de las vías de [21] - [23]. La segunda posibilidad es que las estatinas pueden proteger contra OvCa mediante la reducción de LDL en suero. Esto es biológicamente posible ya que se ha informado de que pacientes con LDL elevado tienen una peor supervivencia OvCa [49]. El mecanismo molecular de acción de las estatinas en OvCa es un área en curso de la investigación en nuestro laboratorio y otros.
En conclusión, aprovechando los efectos anticancerígenos de fármacos utilizados para indicaciones no cancerosas podría representar una nueva provocación enfoque para el desarrollo de fármacos cáncer. Un precedente de este paradigma ya se ha establecido con el medicamento para la diabetes, la metformina. En la actualidad, el cuerpo de literatura que apoya los efectos anticancerígenos de la metformina es más grande que los que apoyan los efectos anticancerígenos de estatinas. Numerosos estudios han indicado que la metformina tiene un efecto anticancerígeno en varios tipos de cáncer, incluyendo el de ovario [33], [34], y, a partir de abril de 2014, el medicamento para la diabetes está siendo probado prospectivamente en 17 ensayos clínicos aleatorios como tratamiento del cáncer de pacientes sin diabetes [51]. Ya sea una trayectoria similar se puede establecer para las estatinas que queda por determinar. Nuestros resultados, que muestran una mayor supervivencia OvCa entre los usuarios de estatinas, apoyan un creciente cuerpo de evidencia de un efecto anticancerígeno de estatinas. Sin embargo, se requieren mayores estudios epidemiológicos y más pruebas preclínicas para identificar los mecanismos moleculares de la acción de la mediación de los efectos anticancerígenos de estatinas antes de que un estudio prospectivo se pueden contemplar.