Extracto
Antecedentes
Los estudios previos sobre la asociación de los resultados contradictorios
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polimorfismo del codón 72 (Arg72Pro) con el riesgo de neoplasias malignas hematológicas han producido. El propósito de este meta-análisis es definir el efecto de
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Arg72Pro polimorfismo en el riesgo de neoplasias malignas hematológicas.
Metodología /Principales conclusiones
A través de buscar bases de datos PubMed (o la mano búsqueda) hasta abril de 2012 utilizando los siguientes términos MeSH y palabras clave: "p53", "codón 72" "polimorfismo" y "leucemia", o "linfoma", o "mieloma", trece fueron identificados como artículos elegibles en este meta- El análisis de
p53
Arg72Pro polimorfismo (2.731 casos y 7, 356 controles), incluyendo nueve estudios sobre la leucemia (1.266 casos y 4, 474 controles), tres estudios sobre el linfoma (1.359 casos y 2.652 controles), y una estudiar sobre el mieloma. Los resultados globales sugieren que
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Arg72Pro polimorfismo no se asoció con el riesgo de neoplasias malignas hematológicas. En el análisis estratificado, aumento significativo del riesgo linfomas no Hodgkin se encuentra en
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Arg72Pro modelo de polimorfismo heterocigótico (Arg /Pro
vs
Arg /Arg:. O IC = 1,18, 95%: 1,02 -1.35) y el modelo dominante (Arg /Pro + Pro /Pro
vs
Arg /Arg:. OR = 1,18, IC del 95%: 1,03 a 1,34), pero no se encontró asociación significativa entre el riesgo de leucemia y
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Arg72Pro polimorfismo. Estudios posteriores mostraron ninguna asociación entre el riesgo de leucemia y
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Arg72Pro polimorfismo cuando se estratificó en subtipos de leucemias, los grupos étnicos y las fuentes de los controles.
Conclusiones /Importancia
Este meta-análisis indica que el
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Arg72Pro polimorfismo puede contribuir a la susceptibilidad a los linfomas no Hodgkin
Visto:. Weng Y, Lu L, Yuan G, Guo J, Zhang Z, X Xie, et al . (2012)
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codón 72 polimorfismo y el riesgo de cáncer hematológico: una actualización meta-análisis. PLoS ONE 7 (9): e45820. doi: 10.1371 /journal.pone.0045820
Editor: Kristy L. Richards, Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Estados Unidos de América
Recibido: 16 de abril, 2012; Aceptado: August 22, 2012; Publicado: 24 Septiembre 2012
Copyright: © Weng et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio recibió el apoyo de los subsidios de Zhejiang Provincial Fundación de Ciencias Naturales de china (Y12H160154), la Oficina de Salud de la provincia de Zhejiang (2011KYB012), la Administración Provincial de Zhejiang de la Medicina tradicional china (2011ZA010) y los Fondos de investigación Fundamental para las Universidades central (2011QNA7018, 2012QNA7019) . Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
malignidades hematológicas derivados de cualquiera de los dos principales linajes de células sanguíneas: líneas de células mieloides y linfoides, incluyen leucemias, linfomas, mieloma, síndromes mielodisplásicos y enfermedades mieloproliferativas. Linfomas, leucemias linfocitarias y mielomas son de la línea linfoide, mientras que la leucemia mieloide aguda y crónica, síndromes mieloproliferativos myelodyplastic y enfermedades son mieloides en origen. En general, la incidencia global de neoplasias hematológicas parece estar aumentando en los países occidentales, pero es muy difícil de describir en su comportamiento epidemiológico de una manera coherente [1]. En los EE.UU., se estima que el número de nuevos casos de neoplasias malignas hematológicas en el año 2011 era 140.310 y se predice que tienen 53,010 muertes debidas a enfermedades malignas hematológicas [2]. neoplasias hematológicas son enfermedades muy heterogéneas con respecto a las características clínicas y las alteraciones genéticas adquiridas. La etiología de los tumores malignos hematológicos parece ser multifactorial, incluyendo las mutaciones heredadas en el ADN, y la exposición a la radiación ionizante, o a productos químicos como el benceno o el tratamiento citotóxico. La exposición a estos agentes carcinógenos puede causar daño en el ADN a nivel de progenitores hematopoyéticos y desarrollar neoplasias hematológicas; sin embargo, la mayoría de los casos probablemente implican variaciones genéticas con un fenotipo de alto riesgo [3]. Estas interacciones gen-gen, así como su interacción con factores de estilo de vida relacionados y agentes ambientales, pueden ser determinantes importantes en la susceptibilidad a cáncer hematológico [4].
El supresor tumoral p53 juega un papel fundamental en la respuesta a genotóxico insultos de agentes endógenos o ambientales por orquestar una diversidad de vías de transducción de la activación de la señalización celular, respuestas transcripcional, la reparación del ADN a la regulación de la progresión del ciclo celular y la apoptosis [5]. Aunque
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mutaciones se encuentran comúnmente en los diferentes tipos de cáncer y cree que está asociada a la carcinogénesis [6], [7], [8], los polimorfismos en
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parecen tener un efecto modesto sobre la fenotipo celular, dando lugar a diferentes patrones de susceptibilidad al cáncer [9], [10]. El
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gen se localiza en el cromosoma 17p13 y contiene 11 exones. El común
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polimorfismos incluyen
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codón 72 (c.215C & gt; G; p.R72P; rs1042522), la deleción de 16 pb en el intrón 3 (c.96 + + 41_96 56del16; rs17878362) y IVS6 + 62A & gt; G (c.672 + 62A & gt; G; rs1625895) polimorfismos [10]. Entre ellos,
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polimorfismo del codón 72 (Arg72Pro) es el más ampliamente estudiados en diferentes tipos de cáncer [11].
El
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polimorfismo del codón 72 se encuentra en el exón 4 con CGC a CCC de transición, que conduce a una sustitución de amino-ácido-arginina-a prolina en la posición amino-ácido 72 [10]. Los estudios de laboratorio han demostrado la variante Arg es más potente en la inducción de apoptosis mientras que la variante Pro es mejor en la inducción de la detención del ciclo celular y daño en el DNA de reparación [12], [13], [14]. Recientemente, muchos de los estudios epidemiológicos han examinado la asociación entre
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Arg72Pro polimorfismo y el riesgo de neoplasias malignas hematológicas, sin embargo, estos estudios revelaron una conclusión incoherente, probablemente debido al tamaño relativamente pequeño [11], [15], [ ,,,0],16], [17]. Por lo tanto, un meta-análisis se realizó a partir de todos los estudios elegibles para evaluar la asociación entre el
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Arg72Pro polimorfismo y el riesgo de neoplasias malignas hematológicas en este estudio.
Materiales y Métodos
Identificación y la elegibilidad de los estudios pertinentes
para identificar todos los artículos que examinaron la asociación de
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polimorfismo del codón 72 con neoplasias hematológicas, se realizó una búsqueda bibliográfica en bases de datos de PubMed hasta abril de 2012 con el siguiente los términos MeSH y palabras clave: "p53", "codón 72" "polimorfismo" y "leucemia", o "linfoma", o "mieloma". Estudios adicionales se identificaron mediante una búsqueda manual de las referencias de los estudios originales o artículos de revisión sobre este tema. Los estudios elegibles incluidos en este meta-análisis tenían que cumplir los siguientes criterios: (a) un estudio de casos y controles no relacionados, si los estudios tenían sujetos parcialmente solapadas, sólo se ha seleccionado el grupo con un tamaño de muestra más grande, (b) frecuencia disponible genotipo, (c) datos publicados suficientes para estimar un odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC) y (d) las frecuencias genotípicas en el grupo control fueron consistentes con los de Hardy-Weinberg (HWE).
Extracción de datos
Dos investigadores extrajeron de forma independiente los datos y llegó a un consenso sobre todos los elementos. La siguiente información se extrajo de cada estudio: primer autor, año de publicación, país de origen, la etnia, el número de casos y controles, la frecuencia del genotipo de casos y controles, las características de los casos, las fuentes de métodos de ADN y genotipado. Diferentes descensos etnicidad se clasificaron como Asia y el Cáucaso.
Análisis estadístico
Hardy-Weinberg (HWE) se puso a prueba mediante la prueba de chi-cuadrado. RP brutas con IC del 95% se utilizaron para evaluar la fuerza de asociación entre el
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Arg72Pro polimorfismo y el riesgo de cáncer hematológico. Lo primero que calcula los riesgos de la ARP /Pro y Pro /Pro genotipos en neoplasias hematológicas, en comparación con la referencia Arg /Arg homocigotos, y luego evaluamos los riesgos de (Arp /Pro + Pro /Pro
vs
. Arg /Arg) y (Pro /Pro
vs
. Arg /Arg + Arp /Pro) en neoplasias hematológicas, asumiendo efectos dominantes y recesivos de la variante Pro /Pro alelo, respectivamente [11], [18] , [19].
Los análisis estratificados se realizaron también por tipos de neoplasias hematológicas, etnias y las fuentes de los controles. potencial heterogeneidad se comprobó mediante el
Q-test χ 2-based. El resumen o estimación de cada estudio se calculó mediante el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird).
El sesgo de publicación se investigó mediante gráfico de embudo, y una trama asimétrica sugieren un posible sesgo de publicación. La asimetría del gráfico en embudo se evaluó mediante la prueba de regresión lineal de Egger. Se llevó a cabo el
t
prueba para determinar la importancia de la asimetría, y un
P valor Red de & lt; 0,05 se consideró un sesgo de publicación significativo. Todos los análisis se realizaron con el software Stata (versión 11.0; StataCorp LP, College Station, TX), utilizando dos lados
P
valores
Resultados
Características de los estudios
resúmenes Diecinueve fueron recuperados a través de la búsqueda "p53", "codón 72", "polimorfismo" y "leucemia", y se identificaron ocho estudios como estudios elegibles. Fuera de los diecinueve, fueron excluidos dan siete estudios que no han incluido controles, no informó de la frecuencia del genotipo para los controles en sus diseños de estudio, o reportados otras enfermedades [20], [21], [22], [23], [ ,,,0],24], [25], [26], fue un artículo de revisión [27], y tres estudios fueron
in vitro
estudios de biología celular [28], [29], [30]. También se incluyeron estudio elegible con la mano la búsqueda [31]. Mediante la búsqueda "p53", "polimorfismo" y "linfoma" o "mieloma", y una búsqueda manual de las referencias de los estudios originales o artículos de revisión, se incluyeron otros siete artículos [16], [17], [32], [33 ], [34], [35], [36]. Las distribuciones genotípicas entre los controles de todos los estudios estaban de acuerdo con Hardy-Weinberg a excepción de tres estudios [16], [33], [36] (Figura 1). Como resultado, un total de trece estudios cumplieron los criterios de inclusión y fueron identificados como artículos elegibles con 2.711 casos y 7.356 controles, incluyendo nueve estudios de leucemia [15], [31], [37], [38], [39] , [40], [41], [42], [43], tres estudios de linfoma [17], [32], [34] y un estudio de mieloma [35]. Las características de los estudios seleccionados se enumeran en la Tabla 1. Características demográficas de los pacientes y
distribución de p53
genotipo se enumeran en la Tabla S1 y S2.
El genotipado de
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polimorfismo del codón 72 se realizó mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR), la cadena de polimerasa reacción-restricción polimorfismo de longitud de fragmentos (RFLP-PCR), PCR Taqman, o polimorfismo de conformación de cadena simple (SSCP) analiza en el ADN genómico de las muestras de sangre humana. Para la distribución étnica, hubo siete estudios de ascendencia caucásica, y seis de origen asiático. Para los nueve estudios sobre la leucemia, hubo cinco estudios sobre la leucemia mieloide aguda (LMA) y cuatro estudios sobre otros, incluyendo la leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfoblástica crónica (CLL) y la leucemia mieloide crónica (LMC). En cuanto a la distribución étnica de los pacientes con leucemia, hubo cinco estudios de los asiáticos y los cuatro estudios de los caucásicos.
Síntesis cuantitativa
Tablas 2 y 3 presentan en detalle los resultados de los meta-análisis. Mediante la combinación de todos los estudios, el
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Arg72Pro polimorfismo no se asoció con un riesgo malignidades hematológicas, y esta asociación negativa se mantiene en algunos análisis de subgrupos tales como los grupos étnicos y las fuentes de los controles (Tabla 2). Cuando se estratificó por tipos de neoplasias hematológicas, no se encontró asociación entre el
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Arg72Pro polimorfismo y el riesgo de leucemia (1.266 casos y 4474 controles) en los cuatro modelos (Tabla 2). Sin embargo,
p53
Arg72Pro heterocigoto polimorfismo (Arg72Pro) se correlacionó significativamente mayor riesgo de linfomas (Arg /Pro
vs
Arg /Arg:. OR = 1,18, IC del 95%: 1,02 a 1,35) ( la Figura 2), y esta asociación se confirmó en el modelo dominante (Arg /Pro + Pro /Pro
vs
Arg /Arg:. OR = 1,18, IC del 95%: 1,03 a 1,34) (Figura 3). En realidad, todos los casos incluidos en estos tres estudios elegibles en los linfomas eran pacientes de linfoma no Hodgkin (NHL) (1.359 casos y 2.652 controles). Por lo tanto, nuestros datos sugieren una asociación entre el
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Arg72Pro polimorfismo y el riesgo de linfoma no Hodgkin.
A continuación analizaron la asociación entre el
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Arg72Pro polimorfismo y la leucemia riesgo cuando se estratificó por las etnias , las fuentes de los controles, y los tipos de leucemia. Los resultados mostraron que el
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Arg72Pro polimorfismo no se asoció con leucemia, ya sea en los asiáticos o en los caucásicos, y esta asociación negativa mantenido en otros análisis de subgrupos tales como los tipos de leucemia y las fuentes de los controles (Tabla 3).
publicación Bias
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se realizaron para evaluar el sesgo de publicación de las literaturas. Las formas de los gráficos en embudo no revelaron ninguna evidencia de asimetría evidente (datos no mostrados). A continuación, se utilizó el test de Egger para proporcionar evidencia estadística de simetría gráfico en embudo. Los resultados todavía no muestran ninguna evidencia de sesgo de publicación (Todos los
P Hotel & gt; 0,05). El gráfico de embudo puede ser engañosa [44], y la prueba de Egger realidad no puede mostrar el sesgo de publicación [45]. Para superar estas limitaciones, se realizó un gráfico en embudo contorno mejorada análisis para investigar la posible publicación sesgo [46]. Como se muestra en la Figura S1, no se observó ningún sesgo de publicación evidente en los contrastes de Arg /Pro vs Arg /Arg, Pro /Pro vs Arg /Arg, modelos dominantes y recesivos, respectivamente.
Los cuadrados y las líneas horizontales corresponden a OR y CI 95% de estudio específico, y el área de cuadrados refleja el peso estudio (inversa de la varianza). El diamante representa el OR agrupados y su IC del 95%.
Los cuadrados y las líneas horizontales corresponden a OR e IC del 95% de estudio específico, y el área de cuadrados refleja el peso estudio (inversa de la varianza ). El diamante representa el OR agrupados y su IC del 95%.
Discusión
En el presente estudio, se recogieron todos los estudios publicados disponibles, y lleva a cabo un meta-análisis para examinar la asociación entre el
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Arg72Pro polimorfismo y la susceptibilidad a las enfermedades malignas hematológicas. Trece fueron revisados críticamente para aclarar resultados controvertidos de los informes anteriores. Nuestra meta-análisis mostró que el aumento de forma significativa los riesgos de la NHL se encontraron en todos los sujetos con
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Arg72Pro heterocigoto polimorfismo y el modelo dominante. No se encontró asociación significativa entre el
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Arg72Pro polimorfismo y el riesgo de leucemia.
Anterior meta-análisis mostró que
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Arg72Pro polimorfismo no se asoció con neoplasias hematológicas (ocho estudios) ni asociado con el riesgo de leucemia (cinco estudios) [11]. Cuando se estratificó por grupos étnicos, se encontró un efecto protector de la
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codón 72 Pro alelo sobre la leucemia en los asiáticos, incluso con un pequeño número de estudios (331 casos y 437 controles) [11]. Con más estudios y un mayor número de sujetos, nuestro estudio de meta-análisis confirmó que
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Arg72Pro polimorfismo no se asoció con neoplasias hematológicas o riesgo de leucemia. Sin embargo, con más de casos de leucemia dobles, que no encontró una asociación entre el
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Arg72Pro polimorfismo y el riesgo de leucemia en los asiáticos (682 casos y 767 controles). Hay que señalar que nuestro estudio de meta-análisis incluyó a todos los casos de Takeuchi et al. estudio, los pacientes con leucemia, que puede introducir un sesgo, ya que hubo algunos casos de pacientes con linfoma [42]. Sin embargo, esto no afectó el resultado cuando se excluyeron de este estudio de esta meta-análisis (datos no mostrados). Por lo tanto, nuestro estudio no puede confirmar la asociación entre el
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Arg72Pro polimorfismo y el riesgo de leucemia en los asiáticos y más estudios son necesarios con un mayor número de participantes para aclarar esta asociación.
Por otro lado, el mecanismos patogénicos de la leucemia son diferentes, y se requieren análisis estratificados para diferentes tipos de leucemia. Debido al número limitado de estudios, este meta-análisis sólo se realizaron análisis de subgrupos sobre la asociación entre
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codón 72 Arg & gt; Pro polimorfismo y el riesgo de AML (n = 5), y el riesgo de otros tipos de leucemia (n = 4) (Tabla 2). Metanálisis futuro debería analizar la asociación de variantes genéticas y diferentes tipos de leucemia por separado mediante la inclusión de más estudios emergentes.
Recientemente, se llevaron a cabo seis estudios para examinar la asociación entre el
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Arg72Pro polimorfismo y el riesgo de linfoma [16], [17], [32], [33], [34], [36]. En el presente meta-análisis, se incluyeron tres estudios [17], [32], [34], y los otros fueron excluidos debido a la desviación de HWE [16], [33], [36]. Incluso si se incluye estos tres estudios [16], [33], [36], la asociación significativa fue que todavía se encuentran entre los
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Arg72Pro polimorfismo y aumento del riesgo de todos los linfomas (2.845 casos y 4.306 controles) (Arg /Pro .
vs
Arg /Arg: OR = 1,12, IC del 95%: 1.1 a 1.25), y entre los
p53
Arg72Pro polimorfismo y un mayor riesgo de linfoma no Hodgkin (2.547 casos y 4.306 controles) (Arg /Pro
vs
Arg /Arg:. OR = 1,11; IC del 95%: 0,99 a 1,24) (datos no mostrados). Esto fue consistente con nuestros datos que mostraron una asociación significativa entre el
p53
Arg72Pro polimorfismo y un mayor riesgo de NHL basado en tres estudios limitados. Sin embargo, este meta-análisis tiene limitaciones incluyendo linfomas indolentes y agresivos en el mismo grupo ya que los mecanismos patogénicos de diferentes tipos de linfomas son diferentes. Por lo tanto, se requieren estudios grandes bien diseñados adicionales para validar la asociación entre el
p53
Arg72Pro polimorfismo y mayor riesgo de linfomas.
La interacción de diferentes polimorfismos en el mismo gen, o entre diferentes genes , podría contribuir al riesgo de neoplasias malignas hematológicas. A pesar de que los efectos combinados de diferentes
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polimorfismos no se han estudiado, las interacciones potenciales entre los
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Arg72Pro polimorfismo y otros polimorfismos genéticos, incluidos los de
murino doble 2 minutos
(
MDM2
),
p73
,
p21
y
El glutatión S-transferasa
, que están involucrados en la reparación del daño en el ADN, la apoptosis, el control del ciclo celular o detoxificación de compuestos xenobióticos, fueron encontrados en neoplasias hematológicas [15], [34], [35], [38], [43]. Se evaluaron los efectos combinados de estos polimorfismos en la susceptibilidad a enfermedades malignas hematológicas, sin embargo, debido a los limitados estudios, los datos no fueron suficientes para llevar a cabo un meta-análisis.
La heterogeneidad de la
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se observó Arg72Pro polimorfismo entre estos estudios. La heterogeneidad puede ser debido a varios factores, tales como la diversidad en las características de la población, las diferencias en el número de casos y controles, métodos de genotipado y diseño del estudio. La heterogeneidad entre estudios se detectó mediante análisis de efectos aleatorios meta-regresión basada en la máxima verosimilitud restringida. Debido a que el número de estudios incluidos fue limitado, se realizó modelo de metarregresión de una sola, en primer lugar, las variables con valores de p significativos ≥0.1 estaban entonces introdujeron en el modelo multivariable. Etnicidad, MAF, fuente de controles, tamaño de la muestra, año de publicación y los tipos de enfermedades se tomaron en consideración, y ninguno de estos factores ha presentado una evidencia de la fuente de heterogeneidad (Tabla S3). Para eliminar la heterogeneidad, se realizó un análisis de subgrupos y se utilizó un modelo de efectos aleatorios para combinar los resultados cada vez que estaba presente una heterogeneidad significativa. Además, algunas publicaciones, no publicados elegibles no estaban disponibles en el presente meta-análisis, que podrían afectar a los resultados.
En conclusión, hemos encontrado asociaciones significativas entre el
p53
Arg72Propolymorphism y linfoma ( linfoma no Hodgkin) riesgo, pero no el riesgo de leucemia. Sin embargo, el número de estudios incluidos para nuestro meta-análisis es muy limitada, y todavía se necesitan estudios basados en poblaciones más grandes y bien diseñados para aclarar los diferentes efectos de la
p53
Arg72Pro polimorfismo en diferentes tipos de neoplasias hematológicas . Además, los estudios que examinan los efectos combinados de diferentes
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polimorfismos o diferentes polimorfismos de
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genes relacionados (por ejemplo,
MDM2
) debe ser investigada.
Apoyo a la Información
Figura S1.
contorno mejorado gráfico de embudo para el análisis de sesgo de publicación.
doi: 10.1371 /journal.pone.0045820.s001 gratis (DOC)
Tabla S1.
características clínicas y demográficas de los pacientes en cada estudio.
doi: 10.1371 /journal.pone.0045820.s002 gratis (DOC) sobre Table S2.
p53
Arg72Pro distribución de los genotipos del polimorfismo de cada estudio incluido en el meta-análisis.
doi: 10.1371 /journal.pone.0045820.s003 gratis (DOC) sobre Table S3. El análisis Metarregresión
.
doi: 10.1371 /journal.pone.0045820.s004 gratis (DOC)
Reconocimientos
Estamos muy agradecidos con el Dr. Klaus Roemer de la Universidad de la Escuela de Medicina Sarre, Homburg- Saar, Alemania, y el Dr. Elena Voropaeva de la Universidad Estatal de Novosibirsk médica, Krasniy Prospect, Rusia para proporcionar las frecuencias de la
p53
codón 72 SNP de los sujetos.