Extracto
Antecedentes
Peptidylprolyl cis /trans isomerasa NIMA-1 interactuar (PIN1) es involucrados en el proceso de la tumorigénesis. Los dos polimorfismos de nucleótido único (-677T & gt; C, -842G & gt; C) en la región promotora PIN1 han sido sospechosos de estar asociados con el riesgo de cáncer durante años, pero la conclusión es todavía concluyente
Métodos
.
Los estudios de casos y controles elegibles fueron recuperados mediante la búsqueda en las bases de datos y referencias de las revisiones relacionadas y estudios. Los datos de distribución del genotipo, se extrajeron ajustados odds ratios (OR) y el 95% de confianza (IC) para calcular intervalos OR agrupados.
Resultados
Un total de 4619 casos de cáncer y 4661 controles fueron incluidos en este meta-análisis. En general, el PIN1 -667T & gt; C polimorfismo no se asoció con el riesgo de cáncer, mientras que el alelo -842C se asoció significativamente con el riesgo de cáncer reducida (CC + GC vs GG, OR = 0,725; IC del 95%: 0,607 a 0,865; p
heterogeneidad = 0,012 y GC vs GG: OR = 0,721; IC del 95%: desde 0,591 hasta 0,880; p
heterogeneidad = 0,003). Los resultados de los datos de distribución de genotipos estaban de acuerdo con los calculados con ajustado RUP y IC del 95%. No se detectó sesgo de publicación
Conclusiones
Los resultados de este meta-análisis sugieren que el PIN1 -842G & gt;. C polimorfismo se asocia con una disminución del riesgo de cáncer, pero que el -667T & gt; C es el polimorfismo no
Visto:. Peng JJ, Wei D, Li D, Fu ZQ, Tan Y, Xu T, et al. (2013) polimorfismos de nucleótido único de PIN1 región promotora y el riesgo de cáncer: Evidencia de un meta-análisis. PLoS ONE 8 (8): e70990. doi: 10.1371 /journal.pone.0070990
Editor: Oliver Schildgen, Kliniken der Stadt Köln gGmbH, Alemania |
Recibido: Junio 7, 2013; Aceptado: 1 de julio de 2013; Publicado: 16 Agosto 2013
Derechos de Autor © 2013 Peng et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Peptidylprolyl cis /trans isomerasa NIMA-interactuando 1 ( PIN1) pertenece a la familia de la peptidil-prolil isomerasa parvulin. Con un dominio conservado WW (Trp-Trp), que es responsable de la unión a secuencias específicas de proteínas diana y el reclutamiento de estas proteínas en complejos de señalización [1], [2]. PIN1 tiene una alta afinidad a las proteínas con Thr-Pro motivos Ser /(prolina) y regula la conformación de sitios de fosforilación de pro-dirigida [2], [3]. Pro-dirigida fosforilación es un mecanismo de señalización crítico que regula diversos procesos biológicos, tales como la proliferación celular, la diferenciación, la regulación transcripcional y la tumorigénesis [4]. Por lo tanto, PIN1 puede regular una gran cantidad de vías de señalización entre ellos los responsables de la tumorigénesis [5] mediante la modulación de la fosforilación de pro-dirigida. Ha sido bien demostrado que numerosas proteínas oncogénicas y supresores de tumores están regulados por PIN1, tales como la ciclina D1 [6], c-Jun [7], Bcl-2 [8], β-catenina [9] y p53 [10] . Por lo tanto,
De acuerdo con el papel regulador crítico de PIN1 en el desarrollo del cáncer, se ha informado de funciones PIN1 como un regulador crítico durante el proceso de tumorigénesis. De que la expresión aberrante de PIN1 está asociada con cánceres, tales como cáncer de mama [7], [11] y el cáncer de próstata [12]. Además, los estudios sugieren que los polimorfismos de nucleótido único (SNPs) de PIN1 están asociados con la enfermedad de Alzheimer [13], [14] y el cáncer [15] - [22]. Los dos SNPs (-667T & gt; C rs2233679, -842G & gt; C rs2233678) en la región promotora del PIN1 se han investigado en su mayoría. En 2007, Segat y colegas [21] encontraron la -667T & gt; C polimorfismo se asoció con el carcinoma hepatocelular (CHC), que fue co-infectados con el virus de la hepatitis B y el virus de la hepatitis B; Sin embargo, otros investigadores no encontraron ninguna asociación significativa de la -667T & gt; C polimorfismo con otros tipos de cáncer [16], [17]. Por otro lado, Han et al [16] mostró que el alelo C de la -842G & gt; C polimorfismo podría reducido el riesgo de cáncer de mama, mientras que Naidu sugirió que el -842G & gt; C polimorfismo no afectan la susceptibilidad a cáncer de mama [20 ]. En pocas palabras, la asociación de los dos SNPs de PIN1 (-667T & gt; C, -842G & gt; C) con los riesgos de cáncer es difícil de alcanzar de acuerdo con las literaturas actuales
El presente meta-análisis fue diseñado para determinar si los dos común. SNPs (-667T & gt; C, -842G & gt; C) de PIN1 se asocian con el riesgo de cáncer y evaluar el impacto de las etnias
Métodos
búsqueda de estrategia
las bases de datos de PubMed. , EMBASE y china National Infrastructure conocimiento (CNKI) se realizaron búsquedas para recuperar los estudios de casos y controles elegibles. palabras clave de "peptidylprolyl cis /trans isomerasa, NIMA-interactuando 1", "polimorfismo de nucleótido único" y "cáncer" se utilizaron y también se consideraron las alternativas de escribir estas palabras clave. No había ninguna limitación de búsqueda y la última búsqueda se realizó en marzo de 2013. Las listas de referencias de los estudios relacionados con las revisiones y los manualmente para estudios adicionales.
Criterios
inclusión y exclusión
Los estudios elegibles eran identificados de acuerdo con los siguientes criterios de inclusión: (1) los estudios de casos y controles; (2) investigar la correlación entre la -842G & gt; C o -667T & gt; C polimorfismo y el riesgo de cáncer; (3) proporcionar frecuencias genotípicas detalle. Se excluyeron los estudios sin frecuencias genotípicas detalle. búsqueda de registros se realizaron búsquedas en primer lugar por los títulos y los resúmenes y artículos de texto completo fueron recuperados para su posterior evaluación de la elegibilidad. Dos revisores (PJJ y WD) extrajeron de forma independiente los estudios elegibles de acuerdo con los criterios de inclusión. El desacuerdo entre los dos autores se discutió con otro autor (ZT) hasta que se logró el consenso.
Recogida de datos
Los datos de los estudios elegibles fueron extraídos por dos autores (PJJ y WD) de forma independiente, por duplicado, con una formulario de recogida de datos prediseñado. Se recogieron los siguientes datos: nombre del primer autor, año de publicación, país en el que se realizó el estudio, métodos de genotipado, el origen étnico, el tipo de cáncer, fuente de control, número de casos y controles, la frecuencia del genotipo en los casos y controles, odds ratio ajustado (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC). En este meta-análisis, el origen étnico fue simplemente considerada Asia y el Cáucaso. Fuente de control se define como (HB) y basado en la población (PB) de acuerdo con la fuente de control basado en el hospital. Tamaño de la muestra de los estudios se define como grande (& gt; 500 participantes) o pequeña (≤ 500 participantes). En el estudio de Segat et al [21], no hay información sobre el origen de control estaba disponible, por lo tanto se clasificaron este estudio como HB. Dos revisores alcanzaron consenso sobre cada elemento.
El análisis estadístico
Para probar la distribución de Hardy-Winberg (HWE) en los controles, prueba de chi-cuadrado de bondad de ajuste y se llevó a cabo una p & lt ; 0,05 desequilibrio indicado de HWE. Se evaluó la fuerza de asociación de la PIN1 -667T & gt; C y -842G & gt; C polimorfismos con el riesgo de cáncer por OR y IC del 95%. El IC del 95% se utilizó para la prueba de significación estadística y un IC del 95%, sin 1 indica un riesgo aumentado de manera significativa o disminución de cáncer. Se calcularon los OR agrupados para la comparación homocigoto (CC vs TT o GG), la comparación de heterocigotos (TC vs TT y GC vs GG), modelo dominante (TC + CC frente a TT o GC + CC vs GG) y recesivo ( CC vs. GC + GG o TC + TT) modelo, suponiendo que el efecto dominante y recesivo del alelo variante C, respectivamente. Se realizó el análisis de subgrupos para explorar los efectos de los factores de confusión, como etnias, fuente de control y tamaño de la muestra. Al omitir un estudio cada vez, se realizaron análisis de sensibilidad para investigar el estudio individual 'efecto sobre los resultados agrupados y poner a prueba la fiabilidad de los resultados del metanálisis.
Chi-cuadrado de ensayo basado Q se utilizó para evaluar la heterogeneidad estadística entre Los estudios y la heterogeneidad fue significativa cuando p & lt; 0,10. El modelo de efectos fijos (basado en el método de Mantel-Haenszel) y el modelo de efectos aleatorios (basado en el método de DerSimonian-Laird) se utilizaron para las RUP calculados agrupados. El modelo de efectos fijos se utiliza cuando no hubo heterogeneidad significativa; de lo contrario, se aplicó el modelo de efectos aleatorios [23]. Meta-regresión se realizó para detectar la fuente de heterogeneidad, y p. & Lt; 0,05 fue considerado significativo
gráfico en embudo de Begg y prueba de regresión lineal de la Egger 'se llevaron a cabo para detectar el sesgo de publicación, y una p & lt; 0,05 se consideró significativo [24]. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software STATA (versión 10.0; StataCorp, College Station, Texas, EE.UU.). Y todos los valores de p son dos caras.
Resultados
Identificación de los estudios elegibles
Después de la eliminación de registros duplicados, se proyectaron una serie de 91 registros en busca y 8 completo artículos de texto [15] - [22] fueron recuperados después de cribado primario. En el estudio de Naidu et al [20], se investigaron tres poblaciones y se informó la distribución de los genotipos por separado, por lo tanto, las tres poblaciones fueron considerados como 3 estudios; Lu también informó datos de equipo de prueba y validación establecidos de forma independiente [18], y los dos conjuntos fueron tratados como 2 estudios. Por lo tanto, se incluyeron 11 estudios en la síntesis cuantitativa. El proceso de selección detallada se muestra en la Figura 1.
* Datos de Lu [18] fueron tratados como 2 estudios, y los datos de Naidu [20] fueron tratados como 3 estudios.
Características de los estudios incluidos
Un total de 11 estudios fueron incluidos en este meta-análisis, incluyendo 4619 pacientes con cáncer y 4661 controles. PIN1 polimorfismos y el riesgo de cáncer se ha investigado en 7 tipos de cáncer (carcinoma hepatocelular, carcinoma de células escamosas de laringe, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer de pulmón, carcinoma de esófago y el carcinoma nasofaríngeo). se utilizó cadena de la polimerasa de longitud de fragmentos de restricción polimórficos reacción (PCR-RFLP) para el genotipado en la mayoría de los estudios. Las características detalladas de los estudios elegibles se muestran en la Tabla 1. distribuciones de genotipo de los -667T & gt; C y -842G & gt; C polimorfismo en los controles estaban de acuerdo con HWE, excepto por el -842G & gt; C polimorfismo en el estudio reportado por Segat y colegas [21]
-677T & gt;. C polimorfismo y el riesgo de cáncer
Mediante la combinación de los datos de distribución de los genotipos, en comparación general, ninguna asociación significativa de la -667T & gt; C polimorfismo con el cáncer riesgo se encontró en cualquier modelo de comparación (Figura 2, Tabla 2). Se realizaron análisis de subgrupos para evaluar mejor el impacto de las etnias, las fuentes de control y tamaño de la muestra. Los resultados sugieren que no hubo una asociación significativa de la -667T & gt; C polimorfismo con el riesgo de cáncer en cualquiera de los subgrupos (Tabla 2). En particular, no se detectó una heterogeneidad significativa entre los estudios (Tabla 2). El análisis de sensibilidad reveló que ningún estudio individual afectado los resultados agrupados de forma significativa (datos no mostrados)
A:. comparación heterocigoto (TC vs TT) estimado con los datos de distribución de los genotipos; Comparación B heterocigoto (TC vs TT) calculada con ajustado RUP y IC del 95%; Lu J R: conjunto de prueba [18]; Lu J b: conjunto de validación [18]
Para evaluar mejor el efecto de los polimorfismos PIN1, calculamos OR combinado con ajustado RUP y IC del 95%.. Del mismo modo, nos encontramos el PIN1 -667T & gt; C polimorfismo no contribuye al riesgo de cáncer en comparación global (Figura 2B, Tabla 3). Sin embargo, los portadores del genotipo asiáticos -667TC pueden tener un riesgo reducido de cáncer (comparación Heterocigota TC vs. CC: OR = 0,880, IC del 95%: 0,779 hasta 0,993; p
heterogeneidad, 0,414, Tabla 3), si bien esta no se observó en la población caucásica. La heterogeneidad no fue significativa entre los estudios y ningún estudio individual afectado significativamente los resultados agrupados
PIN1 -842G & gt;. C polimorfismo y el riesgo de cáncer
Los resultados del metanálisis de los datos de distribución del genotipo mostraron que el alelo -842C podría reducirse significativamente el riesgo de cáncer (modelo dominante CC + GC vs GG: OR = 0,725; IC del 95%: 0,607-0,865; p
heterogeneidad = 0,012 Figura 3A; y Heterocigota comparación: GC vs GG: O CI = 0,721, 95%: ,591-,880, P
heterogeneidad = 0,003; Tabla 2). El riesgo de cáncer de disminución también se confirmó análisis de subgrupos (Tabla 2). El análisis de sensibilidad sugiere ningún estudio individual afectada resultado agrupado de manera significativa, mientras que se observó heterogeneidad entre los estudios
A:. modelo dominante (GC + CC vs GG) calculada con los datos de distribución de los genotipos; B modelo dominante (GC + CC vs GG) calcula con ajustado RUP y IC del 95%; Lu J R: conjunto de prueba [18]; Lu J b: conjunto de validación [18]
Al evaluar la -842G & gt; C polimorfismo y el riesgo de cáncer usando ajustado RUP y IC del 95%, nos encontramos el alelo -842C se asoció con un menor riesgo. en los 3 modelos de comparación y la mayoría de los subgrupos (Figura 3B; Tabla 3). Además, no se observó heterogeneidad significativa y ningún estudio individual afectó a los resultados combinados.
El sesgo de publicación y meta-regresión
El sesgo de publicación se evaluó mediante la prueba de Egger y el test de Begg, y no lo encontró cualquier evidencia de sesgo de publicación (Figura 4, la comparación de los heterocigotos -667T & gt; C y el modelo dominante de -842G & gt; C fueron dados por ejemplo). Para buscar la fuente de heterogeneidad, se llevó a cabo meta-regresión. Los tipos de cáncer (p = 0,003), etnias (p = 0,001), las fuentes de control (p = 0,006) y tamaño de la muestra (p = 0,001) fueron las fuentes de heterogeneidad. se observó después de la eliminación de, adicionalmente, estudio realizado por Segat [21] también contribuyó a la heterogeneidad (p = 0,015), y la heterogeneidad significativa (modelo dominante, P
heterogeneidad = 0,455 comparación Heterocigota, P
heterogeneidad = 0,418) este estudio
A:. comparación heterocigoto (TC vs TT) de -667T & gt; C polimorfismo estimado con ajustado RUP y IC del 95%, P
Begg = 0,917, P
Egger = 0,89; B: modelo dominante (GC + CC vs GG) de -842G & gt; C polimorfismo calculada con OR ajustadas, P
Begg = 0,536, P
Egger = 0,366
PIN1 gen humano, localizado en el cromosoma 19p13, consta de 4 exones y tiene una región promotora de aproximadamente 1,5 kb. El -667T & gt; C y -842G & gt; C polimorfismos se producen en la región promotora PIN1, y que se ha sospechado como factores de riesgo de cáncer [16], [17], [21] y la enfermedad de Alzihamer [13], [14]. Recientemente, los datos de un meta-análisis mostró que ni el -667T & gt; C ni -842G & gt; C polimorfismo se asocia con la susceptibilidad a la enfermedad de Alzihamer [25]; . Sin embargo, la correlación entre los polimorfismos de la aguja 1 y el riesgo de cáncer aún no es concluyente
En este meta-análisis, encontramos la -667T & gt; C polimorfismo no contribuyen a la susceptibilidad al cáncer, mientras que el alelo -842C se asoció significativamente con un menor riesgo de cáncer. Para evaluar mejor el efecto de los polimorfismos PIN1, OR ajustadas y entidades de crédito de los estudios elegibles fueron recogidos y analizados. Estos resultados también fueron apoyados por los resultados de las RUP ajustados. Además, los resultados de ORs ajustados también sugerido que los portadores del genotipo -667TC pueden tener un menor riesgo de cáncer en Asia.
Lu et al [17] han demostrado que el alelo -842C de PIN1 está asociada con la transcripción reducida actividad. En combinación con el papel oncogénico de PIN1 [18], lo que puede explicar por qué el alelo -842C reduce el riesgo de cáncer. Segat informó por primera vez que el alelo -667T se asoció con un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular co-infectados con VHB y VHC [21], mientras que los estudios posteriores no encontraron ninguna diferencia entre el alelo -667C y -667T [3], [13], [ ,,,0],24]. En el estudio de Segat [21], se incluyeron una serie de pacientes muy seleccionados, y no podían representar a todos los HCC. Además, la distribución de los genotipos de -842G & gt; C estaba en desacuerdo con HWE, que puede ser la razón por la que encontraron un aumento del riesgo
La heterogeneidad se observa en la comparación heterocigoto y el modelo dominante de -842G & gt;. C polimorfismo. La heterogeneidad entre los estudios fue causado por los tipos de cáncer, las fuentes de control, etnias y tamaño de la muestra. Además, en términos de estudio individual, el estudio de Segat [21] contribuyó a la heterogeneidad, pero el análisis de sensibilidad reveló que este estudio no afectó significativamente los resultados agrupados. Por lo tanto, los resultados de los metanálisis fueron robustos y fiables.
Ha sido bien documentado que los meta-análisis de los aumentos de potencia estadística [26] y varios estudios han validado la eficacia de los meta-análisis [27], [28]. En este meta-análisis, se incluyeron 4619 casos de cáncer y 4661 controles, que pueden proporcionar suficiente poder estadístico. También se calculó RUP combinados con ajustado RUP y IC, lo que podría reflejar con más precisión el efecto de genes. Además, deben tenerse en cuenta las limitaciones de este estudio. Este meta-análisis se basó en estudios de diferentes tipos de cáncer, por lo que debe tenerse cautela al interpretar los resultados. Debido a la variada etiología del cáncer, estos 2 SNPs de PIN1 pueden tener diferentes funciones de acuerdo con los tipos de cáncer. subgrupo Además, debido al número limitado de estudios, que no realizaron análisis de acuerdo con los tipos de cáncer
Para resumen, hemos demostrado que la -667T & gt;. C polimorfismo del PIN1 no contribuyen al riesgo de cáncer, mientras que el alelo -842C se asocia con un menor riesgo de cáncer.
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doi:. 10.1371 /journal.pone.0070990.s001 gratis (DOC)