Extracto
Objetivos
El objetivo del presente estudio es evaluar el rendimiento de un virus del papiloma humano de alto riesgo (VPH-AR) prueba de ADN con el individuo VPH-16 /HPV-18 genotipificación como un método para la detección del cáncer cervical primaria en comparación con la citología de base líquida (LBC) en una población de mujeres griegas que participan en la detección del cáncer de cuello de útero rutina.
Métodos
el estudio, realizado por el (HERMES) grupo de estudio "Hellenic la vida real multicéntrico cribado cervical", consistió en la contratación de 4.009 mujeres, 25-55 años, que participaron en el cribado rutinario a los nueve departamentos de ginecología en Grecia. En la primera visita se recogieron muestras cervicales para LBC y la prueba del VPH utilizando el sistema de Roche Cobas 4800. Las mujeres que den positivo para la fueron referidos ya sea citología o VPH para colposcopia, mientras que las mujeres negativas para ambas pruebas serán reevaluados después de tres años. El estudio está en curso y los resultados de la primera ronda de cribado se informa en el presente documento.
Resultados
Se obtuvieron resultados válidos para la citología y la prueba de VPH de 3.993 mujeres. La prevalencia global de VPH-AR fue del 12,7%, de VPH-16 2,7% y del VPH-18 1,4%. De los mencionados para la colposcopia, se detectó neoplasia intraepitelial cervical de grado 2 o peor (CIN2 +) en 41 mujeres (1,07%). En el umbral del CIN2 +, citología [células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASC-US) o peor] y la prueba del VPH mostraron una sensibilidad del 53,7% y 100%, respectivamente, sin cambios entre los grupos de edad. Citología y VPH pruebas mostraron especificidad del 96,8% y 90,3%, respectivamente, que se incrementó en las mujeres de edad avanzada (≥ 30) en comparación con los más jóvenes (25-29). Genotipado de HPV16 /18 tenía una precisión similar a la citología para la detección de CIN2 + (sensibilidad: 58,5%, especificidad 97,5%), así como para la selección de la colposcopia (sensibilidad: 58,5% frente a 53,7% para la citología).
conclusión
la prueba del VPH tiene una sensibilidad mucho mejor que la citología para identificar las lesiones cervicales de alto grado con una especificidad ligeramente inferior. La prueba del VPH con el individuo VPH-16 /HPV-18 genotipificación podría representar una metodología más precisa para la detección del cáncer cervical primaria en comparación con la citología de base líquida, especialmente en las mujeres mayores
Visto:. Agorastos T, Chatzistamatiou K, Katsamagkas T, Koliopoulos G, Daponte A, Constantinidis T, et al. (2015) primaria de detección del cáncer cervicouterino Basado en alto riesgo del virus del papiloma humano (VPH) La detección y el VPH 16 y el VPH 18 Genotipado, en comparación con la citología. PLoS ONE 10 (3): e0119755. doi: 10.1371 /journal.pone.0119755
Editor Académico: Xuefeng Liu, de la Universidad de Georgetown, Estados Unidos |
Recibido: 20 Septiembre, 2014; Aceptado: 15 Enero 2015; Publicado: 20 Marzo 2015
Derechos de Autor © 2015 Agorastos et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del papel
Financiación:. los kits de prueba cobas HPV y consumibles para este estudio fueron proporcionados por Roche Diagnostics (http://molecular.roche.com). No había otras fuentes de financiación o las fuentes de apoyo. Todos los trabajos necesarios para el estudio realizado por médicos, parteras y técnicos se incorporó en su práctica diaria rutina. No hay costos adicionales necesarios para ser cubiertos. Roche Diagnostics no desempeñó ningún papel en el diseño del estudio, la elección de los pacientes reclutados, revisión e interpretación de datos, o la preparación o aprobación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Los autores han leído la política de la revista y los autores de este manuscrito tienen los siguientes intereses en competencia: KC y los conocimientos tradicionales tenían sus gastos de viaje y tasas por dos Congresos (EUROGIN 2012 y 2013) EUROGIN cubiertos por Roche Diagnostics. GK, AD, TC y TCC han declarado que no existen intereses en competencia. TA ha realizado ensayos de investigación parcialmente apoyado por Vianex /Sanofi Pasteur MSD y ha tenido gastos de viaje para conferencias /reuniones /simposios ocasionalmente Carta de presentación corresponde a ninguna Vianex /Sanofi Pasteur MSD, GlaxoSmithKline y Roche Diagnostics. Esto no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas sobre los datos y compartir materiales. Todos los autores declaran no tener intereses en competencia relacionados con la fuente de financiación comercial, Roche Diagnostics, relativos al empleo, consultoría, patentes, productos en desarrollo, los productos comercializados etc.
Introducción
detección generalizada de las mujeres con el prueba de Papanicolaou ha dado lugar a una disminución sustancial en la incidencia y mortalidad por cáncer de cuello uterino en los países donde se ha aplicado de forma sistemática [1,2]. Sin embargo, los programas de cribado de cáncer de cuello uterino basado en la citología han dado resultados significativamente más pobres en los países en los que la clasificación no se aplica sistemáticamente, especialmente en los países en desarrollo (http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx). La baja cobertura y deficiente cumplimiento del paciente, la interpretación subjetiva de los resultados, junto con los factores relativos a la salud pública y cuestiones legales, son algunas de las posibles razones de los resultados de calidad inferior que se han observado en el cribado basado en la citología [3].
durante el consenso las últimas décadas se ha alcanzado en la relación directa entre la infección por el VPH y el cáncer cervicouterino [4,5], y se ha demostrado que la infección por VPH es una condición necesaria para el desarrollo de pre-invasivo e invasivo cáncer de cuello uterino [ ,,,0],6,7]. Actualmente, más de 200 tipos de VPH han sido identificados y aquellos que infecta el cuello uterino se han clasificado de acuerdo a su potencial oncogénico de alto riesgo (HR), (es decir) con pruebas suficientes para el desarrollo del cáncer cervical (16 - el tipo más potente - , 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59), posible de alto riesgo, (es decir) con evidencia limitada de la etiología del cáncer de cuello uterino (26, 53, 66, 67 , 68, 70, 73, 82), y no clasificables en cuanto a carcinogenicidad en seres humanos (6, 11) [8].
a medida que los tipos de VPH-AR se detectan en más del 99% de los casos de cáncer invasor y en la gran mayoría de los casos de alto grado de pre-invasoras, la detección del VPH puede ser una alternativa razonable como prueba de cribado para la detección de lesiones precursoras que convertirse en cáncer si no se trata. De hecho, la detección de tipos de VPH-AR se considera hoy en día, por muchos, como un mejor método de cribado que la citología [9-15].
Varios estudios han demostrado que la detección del VPH es más sensible en la detección lesiones de alto grado de transformación y el cáncer que la prueba de Papanicolaou [16-20], así como en la prevención de la mortalidad de esta enfermedad [15,21]. Además, un resultado negativo en la prueba del VPH permite un mayor intervalo de tiempo antes de que sea necesario repetir la prueba en comparación con un resultado normal del examen Papanicolaou, lo que permite para las pruebas menos frecuentes y el aumento de la conformidad del paciente con los programas de cribado [14,22,23].
la principal desventaja de la prueba de VPH como una técnica de cribado primario es la relativamente alta incidencia de casos de falsos positivos (baja especificidad). Esto se debe a que la mayoría de las infecciones por VPH-AR son transitorios y no dará lugar a enfermedades, especialmente entre las mujeres más jóvenes. El riesgo de que esto ocurra depende en parte del tipo de VPH específica [24-26], sino también en genética [27] y /o factores ambientales, tales como el tabaco de fumar [28].
Por lo tanto, la mejora de las el rendimiento de la detección del cáncer de cuello de útero sistemático que se basa inicialmente en la prueba del VPH depende de la aplicación de técnicas de triaje secundarios que, dentro del grupo de mujeres VPH positivas, que identificará subgrupo de mujeres con un riesgo especialmente alto de desarrollar pre lesiones invasivas o invasivas. Uno de los enfoques que se ha propuesto es la identificación del tipo de HPV. Las mujeres infectadas con VPH 16 y /o VPH 18 son más propensos a desarrollar grado intermedio CIN (CIN2) o lesiones más graves que las mujeres infectadas por otros genotipos de alto riesgo [29]. De acuerdo con el estudio a gran escala de Portland Kaiser cohorte, los 10 años de probabilidad acumulada de las lesiones CIN 3 o peor fue del 17,2% para el HPV 16+ las mujeres y el 13,6% para VPH 18 + mujeres, pero sólo el 3,0% para las mujeres positivas para el VPH de alto riesgo, pero negativas para HPV 16 o HPV18 [24]. se informó de resultados similares para los 16 años de probabilidad acumulada de la misma cohorte [30].
Por último, antes de la aplicación de la prueba del VPH como herramienta primaria en programa de cribado de un país, el método particular utilizado para la detección del ADN del VPH debe ser probado en la configuración del país, ya que el rendimiento podría no ser similares entre las pruebas y países. De hecho, un meta-análisis ha demostrado que existe una considerable heterogeneidad entre los estudios, tanto en función de la ubicación geográfica del estudio y el tipo de prueba del VPH utilizado [31]. En base a esto, los "Hermes" (Multicéntrico Hellenic la vida real cribado cervical) grupo de estudio se ha realizado el presente estudio multicéntrico en el marco de la población en general la detección del cáncer de cuello de útero preventiva en Grecia, que tiene como objetivo primario para examinar la eficacia y la precisión de la prueba cobas HPV (Roche Molecular Systems, Pleasanton, CA, EE.UU.) como una técnica primaria en comparación con el método citológico establecido. El objetivo secundario fue la formulación y evaluación de diversos algoritmos de triaje después de dos rondas de cribado. A continuación se presentan los resultados de la primera ronda de selección.
Este es el único estudio multicéntrico que evalúa el rendimiento de una Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA) aprobó la prueba del VPH en varios hospitales universitarios, hospitales públicos y Familia centros en Grecia.
Materiales y Métodos
Población de estudio
las mujeres de 25-55 años de edad que asisten a cribado rutinario en las consultas externas de los nueve departamentos de ginecología (2, 4 en Atenas en Tesalónica, 1 en Larisa, 1 en Patras y 1 en Alexandroupolis) se les pidió que se inscribieron en el estudio. Los criterios de exclusión fueron el embarazo actual, actual o historia previa de la NIC en los últimos cinco años, el seguimiento de las anomalías citológicas y la histerectomía.
Diseño del estudio
A partir de abril de 2011 hasta septiembre de 2013 mujeres que asisten regularmente preventiva procedimientos de cribado de cáncer de cuello uterino fueron informados de la razón y el propósito del estudio y se les pidió dar su consentimiento informado por escrito. En cada visita se recogieron muestras (ronda de cribado citológico) para la evaluación inicial. Después de que se utilizó una alícuota de la muestra restante para la prueba de ADN del VPH.
El diagrama de flujo del diseño del estudio se presenta en la Fig. 1. El diseño del estudio especifica que las mujeres con resultados de las pruebas de ADN del VPH y la citología negativos se volvieron a ensayar 3 años después de la primera visita. Las mujeres que den positivo, ya sea para la citología (ASCUS o peor) o VPH pruebas de ADN (14HR VPH positivo) se someten a un examen de colposcopia en cada Departamento de OB /GYN involucrados. Tras la presencia de hallazgos anormales colposcopia, múltiples biopsias focales y /o curetaje endocervical (ECC) se deben tomar. Si no hubo hallazgos anormales colposcópicas las mujeres serán retirados del mercado para las pruebas de ADN del VPH y la citología examen de un año después de la prueba inicial. En el momento de la segunda visita, si la prueba de ADN del VPH y la citología son negativos, las mujeres se volvieron a ensayar 3 años después de la segunda visita, mientras que si cualquiera de estas pruebas es positivo, se realizará una colposcopia /biopsia.
Este el artículo presenta los resultados de la primera ronda de cribado (fase transversal) de un estudio de exactitud prueba de detección longitudinal.
Citología Exámenes
las muestras se recogieron mediante el diseño especial en forma de tridente Cervex Brush (Rovers Medical Devices, BV Oss, Países Bajos) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El cepillo se hizo girar cinco veces en una dirección hacia la derecha tomando una muestra del cuello uterino exterior e interior y las cúpulas de cuello uterino. Después de la recogida de la muestra, el dispositivo de toma de muestras de tipo escoba se sumerge directamente en el fluido de recogida (ThinPrep, Hologic, Bedford, MA, EE.UU.). El vial se selló herméticamente, y una etiqueta de código de barras preimpreso se fijó para la identificación de la muestra. Una fracción se utiliza para el examen citológico, mientras que el resto fue transportado dentro de dos semanas al laboratorio, donde se llevó a cabo la determinación del virus.
examen citológico de frotis se llevó a cabo en los laboratorios de citología correspondientes de los hospitales que cooperan en el estudio como según la práctica habitual. Los citotecnólogos no estaban al tanto de los resultados de las pruebas de ADN del VPH, ni fueron los biólogos moleculares de los resultados de la citología. Clasificación de los resultados de la citología se llevó a cabo de acuerdo con la directiva de Bethesda de 2001 [32]. Los resultados positivos, por lo tanto, que cumplan los criterios de derivación colposcopia, se consideraron como los clasificados como ASCUS o (ASCUS +).
pruebas de ADN del VPH
Después de la citología, una parte alícuota de la muestra recogida se transportan dentro dos semanas bajo un ambiente de temperatura controlada de 2-30 ° C para el Laboratorio de Higiene y Protección Ambiental /Laboratorio de Microbiología de la Universidad Demócrito de Tracia en Alexandroupolis, donde se realizó la prueba de ADN del VPH. Las muestras recogidas se analizaron para la detección del genoma de 14 de alto riesgo Los virus del papiloma humano (HPV) de pruebas de ADN y para la identificación individual de HPV16 /18, mediante la prueba cobas HPV por Roche.
El cobas 4800 HPV PCR master mix incluye cebadores y sondas marcadas fluorescentemente para detectar el ADN de 14 de alto riesgo (HR) tipos de VPH (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 y 68) y humano beta-globina, que actúa como una medida de la celularidad humano en la muestra. Específicamente, la prueba cobas HPV emplea cebadores que amplifican una región de aproximadamente 200 pares de bases dentro de la región polimórfica L1 del genoma de VPH. La señal fluorescente de doce tipos de recursos humanos de VPH (12HR VPH) (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 y 68) se detecta utilizando el mismo marcador fluorescente, mientras que el VPH 16 , VPH 18 y beta-globina señales se detectan con tres marcadores fluorescentes espectralmente únicas separadas, respectivamente. Las longitudes de onda individuales diferenciadas que caracterizan cada etiqueta permiten el genotipado simultáneo de VPH 16 y VPH 18 amplicón por separado de los otros doce tipos de recursos humanos.
La colposcopia y el examen histológico
De acuerdo con el diseño del estudio, las mujeres encontraron positivo, ya sea para citología o prueba de ADN del VPH se sometieron a una colposcopia en cada Departamento de OB /GYN involucrados, por un especialista con experiencia. Además, 106 mujeres seleccionadas al azar con resultados citológicos normales y una prueba de ADN del VPH negativo fueron referidas a una colposcopia (2,6% del total de pacientes que toman parte en la primera ronda de cribado). De la presencia de Código anormal o sospechosa de resultados de la colposcopia invasión -Ayudar colposcopia 1-3 [33] que corresponde a la terminología colposcópica de 2011 de la Federación Internacional de Patología Cervical y Colposcopia [34] -, múltiples biopsias focales y /o ECC fueron tomadas del área anormal del cuello uterino. ECC se realizó en el caso de la zona de transformación invisible. Si los resultados de la biopsia /ECC eran normales, las mujeres fueron retirados del mercado para las pruebas de ADN del VPH y el examen citológico después de un año. Si la biopsia reveló lesiones CIN1, las mujeres se volvieron a examinar después de 6 meses. En caso de que la biopsia reveló lesiones CIN2 o peor (CIN2 +), los pacientes se someterán al tratamiento. El criterio de valoración principal del estudio fue el diagnóstico histológico de CIN2 o peor, y, como se ha mencionado, estas mujeres se les ofreció tratamiento y salió del estudio. Después del tratamiento, cuando dos resultados diferentes de histopatología se habían obtenido [es decir, Del biopsias /ECC y de la escisión con asa grande de la zona de transformación (LLETZ) o la conización], el más grave de los dos resultados se consideró como diagnóstico final. Histología examen se llevó a cabo en cada uno de los hospitales que cooperan, y los patólogos estaban al tanto de la citología y colposcopia resultado, pero no del resultado de la prueba de ADN del VPH. Los hallazgos patológicos (CIN de cualquier grado) fueron independientemente de ser examinadas por un patólogo independiente y especializado. Si hubo consenso en el diagnóstico, las muestras no fueron reexaminadas. Si no se llega a un consenso después de que el segundo examen, un tercer patólogo especializado independiente examinó el espécimen en cuestión por lo que al final se hizo en dos de cada tres decisión.
Análisis estadístico
El objetivo de la revisión es la detección de lesiones CIN2 o peor. Para 80% validez estadística y un nivel de significación estadística p = 0.05, se requieren 44 casos de CIN2 + con el fin de detectar de forma fiable un aumento en la sensibilidad de 75% a 96%. Usando una prevalencia del 1,1% calculado para CIN2 + [19,35], el número requerido de las mujeres sería de aproximadamente 4,000 por ronda de cribado.
Los siguientes índices de validez diagnóstica con intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon para LBC y la prueba del VPH: La sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP), el valor predictivo negativo (VPN), cociente de probabilidad positivo (PLR) y la razón de verosimilitud negativa (NLR). Para LBC se examinaron dos umbrales de positividad (ASCUS y LSIL + +). De la prueba de VPH resultados de los índices de exactitud de positividad de 14 tipos, de positividad para los tipos 16 y amp; 18 y 16 de tipo solamente se calcularon. También se calcularon los índices de exactitud de la combinación de LBC positivo (+ ASCUS, LSIL o HSIL + +) y el VPH 16 y el VPH 16 solamente o VPH 18 positividad. Aparte de los valores relativos de estas variables, la verificación de los valores de especificidad y sensibilidad absolutos fue corroborada por colposcopia aleatoria de 2,6% de las mujeres que participaron en el estudio, con independencia de sus resultados de la prueba.
Todos los análisis se realizaron para toda la población de estudio y por separado para las mujeres de 25-29 años y para las mujeres de 30 años o más, así como para las mujeres de diferentes grupos de edad. Esto se hizo con el fin de evaluar las diferencias en la precisión diagnóstica principalmente para la prueba del VPH en los mayores en comparación con las mujeres más jóvenes. Los índices de diagnóstico de la enfermedad entre las pruebas se compararon sobre la base de la superposición de sus intervalos de confianza del 95% y con la prueba de McNemar. Los riesgos relativos para albergar CIN2 + se calcularon para la prueba de VPH y la citología estado usando tablas cuádruple [36,37]. Todos los análisis se realizaron con SPSS 22,0 software estadístico (IBM Co., Nueva York, Estados Unidos).
Declaración de Ética
El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité Ético de la Universidad Aristóteles de Tesalónica . (Protocolo número A13719 /31.08.2010). Nuestro método consiste en la recogida de los datos de las mujeres que consienten anónimos. Una hoja de datos del paciente es rellenado por el médico /partera por cada mujer inscrita. Esta hoja se acompaña de una hoja de información al paciente, que cada mujer lee y signos que dan su consentimiento informado por escrito. Un código de barras único es asignado a cada participante, que acompaña a su muestra. Si la mujer decide no participar sus detalles encuentro no se registran. Se pide a los investigadores a no dar su consentimiento por escrito al órgano de investigación, ya que esto evita que reclutó a las mujeres de permanecer en el anonimato.
Resultados
Los centros colaboradores reclutaron 4.009 mujeres que cumplían con los criterios de elegibilidad. La edad media de las mujeres fue de 39,9 años (desviación estándar 9,01), y la gran mayoría de ellos eran mujeres blancas en edad reproductiva. Aproximadamente el 80% de las mujeres eran mayores de 30 años y el 13,8% eran posmenopáusicas. La mayoría de las mujeres (90%) habían sido objeto de análisis citología cervical en los últimos 5 años, y el 77% de ellos eran fumadores. Sólo el 4% de las mujeres reportaron haber iniciado la vacunación contra el VPH, que se había previsto ya que la vacunación contra el VPH se llevó a cabo en Grecia en 2008 y se proporciona de forma gratuita para las mujeres hasta la edad de 26. El grupo demográfico completo, así como las características clínicas de la población de estudio se muestran en la Tabla 1.
de las 4009 mujeres, 16 fueron excluidos, ya sea porque no tienen una prueba de VPH realizado LBC o. De las 3.993 mujeres restantes, 604 fueron remitidas para una colposcopia sobre la base de una citología anormal (ASCUS o peor, N = 210) o por resultado 14HR VPH positiva con negativo para lesiones intraepiteliales o malignidad (NILM) Citología (N = 394) . Sin embargo, debido a diversas razones (falta de disponibilidad, la inmigración, la falta de voluntad) colposcopia no fue realizado en 150 mujeres, por lo que el análisis final incluyó a 454 mujeres que se sometieron a una colposcopia. Además, 106 (2,6%) mujeres con citología NILM que probaron HR-HPV negativo fueron asignados aleatoriamente a someterse a una colposcopia para ajustar el sesgo de verificación. En el 93,4% (99/106) de estas mujeres los hallazgos colposcópica estaban dentro de límites normales [33]. Para los restantes 7 mujeres con impresión colposcópica anormal, las biopsias realizadas mostraron sólo en un caso de una lesión intraepitelial de bajo grado (CIN 1), (es decir) sin CIN2 o peor lesión se perdió por cualquiera de las pruebas de ADN del VPH o citología.
las exclusiones /no asistentes y los resultados después de la primera ronda de cribado se dan en la STARD [38] (normas de presentación de informes de diagnóstico Precisión) diagrama de flujo, que se muestra en la Fig. 2. Del finalmente incluyó 3.993 mujeres que tenían ambas pruebas, los resultados fueron LBC NILM en 3.783 (94,7%), ASCUS en 118 (2,9%), LSIL en 77 (1,9%) y HSIL o ASC-H en 15 (0,4 %). Los resultados de la prueba del VPH fueron positivos en 507 mujeres de 3.993 (12,7%), de los cuales 109 (2,7%) fueron positivos para VPH 16, y 55 (1,4%) para el VPH 18. Hubo 41 casos de CIN2 o peor, finalmente diagnosticados por la histología (27 y 14 CIN2 CIN3). La prevalencia de CIN2 + fue de 1,07%. El diagnóstico final se estratificó por el cribado resultado de la prueba se da en la Tabla 2.
Entre las 3.783 mujeres con citología NILM la prevalencia de la infección por VPH 14HR fue del 10,4% y la prevalencia de VPH 16, 18 y los otros tipos de HPV 12HR fue 1,3, 0,6 y 7,3% respectivamente, que muestran en todos los grupos de edad una tendencia decreciente con la edad, como una señal indirecta de la infección por VPH transitoria (Tabla 3). Por lo que el grupo de mujeres con citología positiva (ASCUS o peor) se refiere, la prevalencia del VPH fue del 53,6, 36,2, 6,2 y 1,9% para cualquiera de los 14 tipos de alto riesgo, por los tipos de VPH 12 de alto riesgo, por VPH 16 y VPH 18, respectivamente (Tabla 3). En este grupo de mujeres se observó por primera vez una disminución en la prevalencia de los respectivos tipos de VPH después de la edad de 39 años, con la excepción de VPH 18 -, un signo indirecto de la persistencia infección por VPH, como causa probable de la citología anormal.
el riesgo absoluto de CIN2 o peor por el resultado de la prueba de VPH
Las mujeres positivas para el ADN del VPH con citología normal tenían un mayor riesgo de albergar CIN2 o peor. El riesgo global estimado absoluta para CIN 2 o peor en las mujeres NILM que fueron positivos para el VPH, varió de 3,1 (IC del 95% 1.4 a 6.5) durante 12 horas positividad del VPH a 15,0 (IC 95% 7,5-27,1) en las mujeres que fueron positivos para el VPH 16 (Tabla 4). Estas mujeres como se había anticipado tenían el riesgo más alto, seguido de las mujeres positivas para el VPH 16 o 18 [(IC del 95%: 7,6 a 23,2) 13,8] y las mujeres positivas para el VPH 18 años solo [(IC del 95%: 4,2 a 30,8) 12,9]. El riesgo total de 14 HR positividad del VPH presentó un ligero aumento, ya que las mujeres envejecían. Este fue también el caso para el subgrupo de VPH 16 o 18 mujeres positivas, así como para las 12 mujeres VPH positivas de recursos humanos. Con respecto a HPV 16 solamente, el aumento del riesgo para el desarrollo de CIN2 o peor visto en mujeres entre 30-39 años de edad en comparación con las mujeres de 25-29 fue seguido por una disminución para las mujeres de 40 años o más.
en cuanto a las mujeres con citología anormal como resultado una tendencia similar para el impacto de positividad HR VPH en el riesgo de desarrollar se observa CIN2 +. Es decir, el riesgo absoluto global de CIN2 + para las mujeres con ASCUS o citología varió de 15,6 (IC 95% 8,1-27,3) a 45,4 (IC 95% 18,1-75,4) para las mujeres positivas para el VPH 12 HR y para el VPH 18, respectivamente. Las mujeres positivas para el VPH 16 mostraron un mayor riesgo con el aumento de la edad (Tabla 4).
El riesgo relativo de CIN2 o peor por el resultado de la prueba de VPH
La positividad para un tipo específico de VPH juega un papel importante en el riesgo de desarrollar anormalidades cervicales. El riesgo relativo de CIN 2 o peor por el VPH en mujeres de 25-29 años o ≥ 30 años con NILM así como con anormal (ASCUS o peor) la citología se proporcionan en la Tabla 5. La no existencia de falsos negativos 14HR resultados de VPH hace que el cálculo del riesgo relativo de los diferentes resultados HPV + en comparación con resultados negativos 14HR VPH imposibles. Sin embargo, el riesgo relativo de CIN 2 o peor fue mayor en las mujeres citológicamente normales resultaron ser HPV16 positivo en comparación con las mujeres negativas HPV16 en ambos grupos de edad. En el grupo de mujeres con citología NILM, sino también entre las mujeres con citología anormal (ASCUS o peor), este riesgo fue ligeramente mayor en los mayores en comparación con las mujeres más jóvenes [NILM: RR: 47,5 (IC 95% 16,2 a 139,0) vs 32,7 ( 95% 6,2 a 172,7 CI) y ASCUS o peor: 5,8 (95% CI 2,2 a 15,1) frente a 1,2 (IC del 95%: 0,3-5,1), respectivamente]. Por el contrario, el riesgo relacionado HPV18-para CIN2 + entre estos dos grupos de edad de las mujeres era casi similar y, además, entre las mujeres jóvenes con citología anormal fue mayor que el relacionado HPV16-(IC 95% 2,4-20,5) [7,0 vs 1,2 (95% IC 0,3-5,1)].
Realización de un ensayo
el rendimiento de cada prueba o combinación de pruebas se evaluó mediante el cálculo de la sensibilidad, especificidad, positivo y negativo la razón de verosimilitud, y el valor predictivo positivo y negativo. Este análisis se realizó para toda la población de estudio para el umbral de la enfermedad CIN2 + o CIN3 +, así como para las mujeres de 25-29 años y ≥ 30 años de edad por separado para el umbral de la enfermedad CIN2 + solamente.
Todos los casos de CIN2 + fueron positivos para la prueba cobas HPV, por lo tanto, en el umbral de la prueba CIN2 + VPH tuvo una sensibilidad del 100% (IC del 95%: 91,4% -100,0%), que fue superior a la sensibilidad de la citología [ASCUS +: 53,7% (IC del 95%: 37,4% - 69,3%)] en un grado estadísticamente significativo (
P
& lt; 0,05). La diferencia de sensibilidad (ASCUS + pruebas de VPH Citología-14HR) (IC del 95%: -0,61 a -0,30) -0.46. En contraste, la especificidad de la citología [ASCUS o peor: 96,8% (IC del 95% 96,2% -97,4%), LSIL o peor: 98,8% (IC del 95% 98,4% -99,1%)] fue significativamente mayor que la especificidad de HPV prueba [90,3% (IC del 95%: 89,3% -91,2%)] (
P Hotel & lt; 0,05). La diferencia especificidad (ASCUS + pruebas de VPH Citología-14HR) (IC del 95%: 0.06-0.08) 0.07. Las pruebas para los tipos 16 y amp; 18 sólo tenía índices de exactitud diagnóstica similar a la citología. Positividad para la combinación de las dos pruebas (co-pruebas), que es la positividad, ya sea para ASCUS + o la prueba del VPH 14HR, dio lugar a una especificidad reducida (Tabla 6).
En el umbral de la prueba de VPH CIN 3+ tuvo una sensibilidad del 100% (IC del 95%: 76,8% -100,0%), que fue superior a la sensibilidad de la citología [ASCUS +: 64,3% (IC del 95%: 35,1% -87,2%)], pero la diferencia no alcanzó significación estadística. La diferencia de sensibilidad (ASCUS + pruebas de VPH Citología-14HR) (IC del 95%: -0,61 a -0,07) -0.36. En contraste, la especificidad de la citología [ASCUS +: 96,5% (IC del 95% 95,9% -97,1%), LSIL +: 98,6% (IC del 95% 98,2% -98,9%)] fue significativamente mayor que la especificidad de la prueba de VPH [89,7% (IC del 95% 88,7% -90,6%)] (
P Hotel & lt; 0,05). La diferencia especificidad (ASCUS + pruebas de VPH Citología-14HR) (IC del 95%: 0.06-0.08) 0.07. Las pruebas de tipo 16 sólo tenía índices de exactitud diagnóstica similar a la citología. Las pruebas para los tipos 16 y amp; 18 sólo tenía al menos la misma exactitud en comparación con la citología para CIN3 +, pero no en un grado estadísticamente significativo. La combinación de las dos pruebas (co-ensayo) resultó de nuevo en la especificidad reducida (Tabla 6).
Con la excepción de pruebas 14HR HPV, que tiene una sensibilidad del 100% en ambos casos, el cambio del umbral de CIN2 + a CIN3 + ha llevado a un aumento de la sensibilidad y el VPN para todas las pruebas examinadas. El mayor incremento en la sensibilidad, desde el 58,5% (IC del 95%: 42,1% -73,7%) a 78,6% (IC del 95%: 49,2% -95,3%), se observó para el VPH 16 o 18 positividad. PLR se incrementó ligeramente si el umbral era CIN 3+ para todas las pruebas, aparte de positividad para los tipos de HPV 14HR, y NLR, así como PPV disminuyó notablemente. La comparación de la precisión diagnóstica de la prueba cobas VPH a la citología con la prueba de McNemar reveló una diferencia estadísticamente significativa (
P Hotel & lt; 0,0001).
La adición de la prueba del VPH resultó en más del 188% remisiones de colposcopia que la citología sola (210 casos con ASCUS + vs 604 casos con ASCUS + y /o 14HR VPH positivo), sino también en el 86% más casos de CIN2 + detectados (22 casos con ASCUS + vs 41 casos con ASCUS + y /o 14HR VPH positivo) . El número de colposcopias necesarios para detectar un CIN2 + después de una citología positiva o prueba 14HR VPH positivos o ambos (co-prueba) fue 11,1 [41 CIN2 + detectada después de la actuación de 454 colposcopias (454/41)], mientras que el número respectivo para el VPH 14HR prueba por sí sola fue del 10,0 (409/41) y para la citología (ASCUS +) por sí sola fue de 6,4 (141/22).
infección por VPH en general, y especialmente las infecciones por VPH asintomáticos o transitorios son más comunes en los grupos de edad más temprana en comparación de más edad, mientras que lo contrario es el caso de la prevalencia de las lesiones cervicales de alto grado (CIN2 o peor) [39,40]. Por lo tanto, dos análisis separados se realizaron sobre los índices de prueba de precisión para la detección de CIN2 o lesiones más graves. El primer análisis incluyó mujeres del 25 al 29 y la segunda en mujeres de 30 a 55 años (Tabla 6). En general, la sensibilidad de cualquiera de las pruebas de ADN del VPH o citología no muestra un cambio estadísticamente significativa entre las mujeres jóvenes y mayores, mientras que se observa lo opuesto de la especificidad, lo que aumentó para todas las pruebas realizadas en las mujeres mayores. La especificidad de la prueba de VPH cobas fue significativamente mayor en el grupo de mujeres ≥ 30 años en comparación con las mujeres más jóvenes [92,5% (IC del 95%: 91,6% -93,4%) vs 79,1% (IC del 95%: 75,7% -82,2%)], pero se mantuvo significativamente más baja que la citología [97,7% (IC del 95%: 97,1% -98,1%)]. Como era de esperar, un aumento estadísticamente significativo en PLR se observó en las mujeres de edad en relación con todas las pruebas. Es de destacar que en relación con PLR, la ligera superioridad de la detección del VPH 16/18 en comparación con la citología positiva (+ ASCUS) se hace más marcada en las mujeres mayores. Cambio de la aparición de la detección de 25 a 30 años de edad, no influye en la sensibilidad de las distintas pruebas, sin embargo, es interesante que ambos, la especificidad y la PLR de la prueba del VPH (14HR VPH) se incrementan significativamente [90,3% (95% CI 89,3% -91,2%) vs 92,5% (95% CI 91,6% -93,4%) y 10,3 (IC 95% 9.4 a 11.4) vs 13,4 (IC 95% 11,8-15,1), respectivamente]. Con respecto a la citología de un aumento de estos dos índices de exactitud También se observó, sin embargo no en un grado estadísticamente significativo.
Finalmente, la Tabla 7 resume la sensibilidad, PPV, RR y LR para diversas combinaciones de VPH 16/18 genotipificación y LBC como métodos de clasificación para la colposcopia de las mujeres VPH positivas para la detección de CIN2 o peor.