Extracto
Antecedentes
microsomales epóxido hidrolasa (EPHX1) juega un papel importante tanto en la activación y la desintoxicación de los HAP, que son carcinógenos presentes en la carne cocida y el consumo de tabaco. Se han notificado polimorfismos en los exones 3 y 4 de la
EPHX1
gen que se asocia con variaciones en la actividad EPHX1. El objetivo de este estudio es resumir cuantitativamente la relación entre el
EPHX1
polimorfismos y el riesgo de cáncer colorrectal (CCR).
Métodos
Dos investigadores buscaron de forma independiente del Medline, Embase, CNKI, y la biomedicina china Bases de datos para estudios publicados antes de junio de 2012. Resumen odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para
EPHX1
Tyr113His (rs1051740) y His139Arg polimorfismos (rs2234922) y se calcularon de CRC un modelo de efectos fijos y un modelo de efectos aleatorios cuando sea apropiado.
resultados
Este meta-análisis arrojó 14 estudios de casos y controles, que incluyeron 13 estudios para Tyr113His (6395 casos y 7893 controles ) y 13 estudios de polimorfismos His139Arg (5375 casos y 6962 controles). En general, los resultados agrupados indicaron que
EPHX1
Tyr113His polimorfismo no se asoció con el riesgo de CCR; mientras que el polimorfismo His139Arg se asoció significativamente con la disminución de riesgo de CCR (Arg /Su vs Su /Su, OR = 0,90; IC del 95% = 0,83 a 0,98; modelo dominante, OR = 0,92, IC del 95% = 0,85-0,99). La asociación estadísticamente significativa entre el
se observó EPHX1
His139Arg polimorfismo y CRC entre los caucásicos y los estudios de casos y controles basados en la población. Esta asociación mostró poca heterogeneidad y se mantuvo consistentemente fuerte cuando los análisis se limita a los estudios en los que las frecuencias de genotipo estaban en equilibrio Hardy-Weinberg, o limitado a los estudios con controles emparejados. Cuando metanálisis acumulativos de las dos asociaciones se llevaron a cabo por el tiempo de publicación de estudios ', los resultados fueron persistentes y robusto.
Conclusión
Este meta-análisis sugiere que
EPHX1
Tyr113His polimorfismo puede ser no está asociado con el desarrollo de CRC; mientras que el
EPHX1
His139Arg polimorfismo puede tener un potencial efecto protector sobre la CRC
Visto:. Liu M, D Yuan, Wei Y, Wang W, L Yan, Wen T, et al. (2012) revisión sistemática y meta-análisis de la relación entre
EPHX1
polimorfismos y el riesgo de cáncer colorrectal. PLoS ONE 7 (8): e43821. doi: 10.1371 /journal.pone.0043821
Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 21 de junio de 2012; Aceptado: July 26, 2012; Publicado: 23 Agosto 2012
Copyright: © Liu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por becas de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nº 30.901.720) y Ph.D. Fundación programas de Ministerio de Educación de China (Nº 20090181120111). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más comúnmente diagnosticado en los hombres y la segunda en las mujeres en todo el mundo, con más de 1,2 millones de nuevos casos de cáncer y 608,700 muertes estimadas que se han producido en el año 2008 [1]. En los Estados Unidos, el CRC es el tercer cáncer más común y la tercera causa principal de muerte por cáncer tanto en hombres y mujeres [2]. En Europa, el CRC representa una de las principales causas de muerte por cáncer [3] y en Asia, el CRC es la cuarta causa de mortalidad por cáncer, y su incidencia va en aumento [4]. En los últimos años, la incidencia de CCR está aumentando en China, lo que representa aproximadamente el 6,5% del total de cánceres en las áreas urbanas y el 4,6% en las zonas rurales [5]. Sin embargo, el mecanismo de la carcinogénesis colorrectal todavía no se comprende totalmente. Al igual que con otras enfermedades complejas, CRC es causada tanto por factores genéticos y ambientales [6]. Porque bien reconocidos síndromes de predisposición genética representan menos del 3% de CRC, de baja penetrancia factores genéticos solos o en combinación con factores ambientales probablemente contribuyen a la Convención de desarrollo [7].
consumo de carne roja ha mostrado una frecuencia asociación con un mayor riesgo de CRC. Se ha propuesto que este riesgo puede ser debido a los hidrocarburos cancerígenos aromáticos policíclicos (HAP) y aminas heterocíclicas producidos cuando la carne se cocina a altas temperaturas [8]. hidrolasa microsomal epóxido (MEH) (EPHX1) es una enzima que se encuentra en el retículo endoplasmático de muchos tejidos y es responsable de la hidrólisis de diversos epóxidos, incluyendo PAHs [9]. Los epóxidos son a menudo la forma más toxicológicamente activo de un fármaco o producto químico del medio ambiente, debido a que son metabolitos oxidativos altamente reactivos. EPHX1 rompe la estructura del anillo de epóxido de tres miembros por el transaddition de agua para formar un diol menos reactiva que se pueden conjugar y más fácilmente excretado. Sin embargo, EPHX1 juega un doble papel en la desintoxicación y la activación de procancerígenos, y su papel en la carcinogénesis puede depender de las exposiciones a diferentes sustratos ambientales [10].
El humano
EPHX1
gen es 35.48 kb con nueve exones y ocho intrones en 1q42.1 del cromosoma. Hay más de 110 validadas polimorfismos de nucleótido único (SNP) en
EPHX1
gen reportado en la base de datos dbSNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP), dos de los cuales son comunes y los dos alelos de
EPHX1 Hoteles en los codones 113 (T337C sitio, Tyr113His cambio de aminoácido, dbSNP: rs1051740) y 139 (A415G, His139Arg, rs2234922) afecta a la actividad de la enzima [11]. La tirosina en sustitución de histidina en el exón 3 (Tyr113His) de la actividad de la enzima
EPHX1
genes disminuye
in vitro fotos: por un 40%, mientras que la histidina a arginina sustitución en el exón 4 (His139Arg) aumenta
in vitro
actividad enzimática en un 25% [11]. Teniendo en cuenta el efecto diferencial conocida de
EPHX1
alelos en la desintoxicación de procancerígenos, se ha propuesto que los dos polimorfismos funcionales pueden afectar el riesgo de cáncer.
Durante las dos últimas décadas, una serie de estudios se llevaron a cabo para investigar la asociación entre el
EPHX1
polimorfismos y el riesgo de CCR en diferentes poblaciones. Sin embargo, los resultados de estos estudios son contradictorios y no concluyentes. Hasta hace poco, se han realizado pocos estudios para examinar la asociación entre el
EPHX1
Tyr113His y polimorfismo His139Arg y el riesgo de CCR mediante la revisión sistemática o meta-análisis. Con el fin de obtener una estimación completa de las asociaciones entre los
EPHX1
polimorfismos y el riesgo de CCR, se realizó un metanálisis para evaluar la asociación entre polimorfismos Tyr113His y His139Arg del
EPHX1
gen y el CRC susceptibilidad.
Materiales y Métodos
Literatura estrategia de búsqueda
Se realizaron búsquedas en las PubMed, Embase, CNKI (china National conocimiento de la infraestructura) y la biomedicina china bases de datos para todos los artículos sobre la asociación entre los
EPHX1
polimorfismos y el riesgo de CCR (última búsqueda de actualizaciones 5 ª junio de 2012). Se utilizaron las siguientes palabras clave: "microsomales epóxido hidrolasa" o "cáncer" "EPHX1" o "meh", "colorrectal" o "colo *" o "tumor" o "carcinoma", y "polimorfismo" o "variante" o "alelo" o "genotipo". La búsqueda fue sin limitaciones a la lengua y en los estudios realizados en seres humanos. Las listas de referencias de las revisiones y los artículos recuperados se realizaron búsquedas manuales al mismo tiempo. No se consideraron los resúmenes o informes no publicados. Si más de un artículo fue publicado por el mismo autor usando la misma serie de casos, se seleccionó el estudio en el que se investigaron las mayoría de los individuos.
Criterios de inclusión y exclusión
Se examinaron los resúmenes de todas las citas y los estudios recuperados. Los siguientes criterios se utilizaron para incluir estudios publicados: se llevaron a cabo (i) estudios de casos y controles para evaluar la asociación entre al menos uno de estos dos polimorfismos (Tyr113His y His139Arg) y el riesgo de CCR; (Ii) el genotipo de datos se presentaron suficientes para calcular los odds ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC); (Iii) El documento debe describir claramente diagnósticos CRC y las fuentes de casos y controles. Las principales razones para la exclusión de los estudios fueron: (i) la revisión, o editorial o comentario; (Ii) duplicado estudios; (Iii) los estudios de líneas celulares.
Extracción de datos
Dos investigadores (Liu Fei y Ding Yuan) extrajeron información de todas las publicaciones elegibles de forma independiente de acuerdo con los criterios de inclusión mencionados anteriormente. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión entre los dos investigadores. Las siguientes características se recogieron de cada estudio: el nombre del primer autor, año de publicación, el país de los participantes, la etnia, la fuente de grupo de control (controles poblacional o de base en el hospital), el número de casos y controles, genotipos, métodos de genotipado, alelo menor frecuencia (MAF) en los controles, y la evidencia de Hardy-Weinberg (HWE) (Tabla 1). De acuerdo con las definiciones en el estudio anterior [12], estudio de casos y controles de base poblacional (PCC) se definió como controles de las personas sanas, y el estudio de casos y controles de base hospitalaria (HCC) eran de pacientes hospitalizados.
Análisis
estadística
Se evaluó la primera HWE en los controles para cada estudio mediante la bondad del ajuste de prueba (
chi-cuadrado
o
exacta
test de Fisher) y un
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. La fuerza de la asociación entre el CRC y el
EPHX1
Tyr113His y polimorfismos His139Arg se calcula utilizando RUP, con los correspondientes IC del 95%. Además, también se utilizó Z-test, y el
P
valor & lt; 0,05 indica significación estadística de la asociación. Los OR crudo y 95% IC se calcularon mediante varias comparaciones. Tomando
EPHX1
Tyr113His como un ejemplo: modelo de co-dominante (Su /Su vs. Tyr /Tyr y Tyr /Su vs. Tyr /Tyr), modelo dominante (el suyo /His + Tyr /Su vs. Tyr /Tyr) y el modelo recesivo (Su /Su vs. Tyr /His + Tyr /Tyr), respectivamente [13].
Tanto estadístico Q de Cochran [14] para probar la heterogeneidad y la
I
2 estadística para cuantificar la proporción de la variación total debido a la heterogeneidad [15] se calcula. Un
valor de P Red de más que el nivel nominal de 0,10 para el estadístico Q indica una falta de heterogeneidad entre los estudios, lo que permite el uso de un modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) [16]; de lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (el método DerSimonian y Laird) [17]. Todos los meta-análisis se presentan como diagramas de bosque que incluyen RUP y IC del 95% para todos los estudios individuales, así como el estimador agrupado. Las cifras sombreadas siempre para todas las RUP tienen dimensión proporcional a estudiar peso. El gráfico de Galbraith se utilizó para detectar las posibles fuentes de heterogeneidad [18]. La heterogeneidad también se exploró usando análisis de subgrupos con la etnicidad, el estudio tamaño de la muestra (≥1000 /& lt; 1.000 sujetos), control pareado (Sí /No), HWE en los controles (Sí /No) y la fuente de los controles (CHC /PCC)
los análisis de sensibilidad se realizaron para evaluar la estabilidad de los resultados, es decir, un único estudio de casos y controles en este meta-análisis se omitió cada vez para reflejar la influencia de los datos individuales fijados a la OR agrupados. Varios métodos se utilizaron para evaluar el potencial sesgo de publicación. Se llevó a cabo una inspección visual de la asimetría del gráfico en embudo. El método de la correlación de rangos de Begg [19] y el método de regresión ponderada del Egger [20] se utilizaron para evaluar estadísticamente el sesgo de publicación (
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo). Todos los análisis se realizaron utilizando el software STATA, versión 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EE.UU.). Todos los
P
valores fueron de dos caras.
Resultados
Características de los estudios
A través de la literatura y la selección, un total de 15 casos y controles los estudios en 14 publicaciones [7], [21] - [33], que incluyeron 14 estudios para Tyr113His y 13 estudios de polimorfismos His139Arg, se encontraron para examinar el
EPHX1
polimorfismos y la susceptibilidad CRC. Debido a que las poblaciones de los dos estudios [7], [30] se solapan parcialmente, seleccionamos el estudio con el mayor número de personas [7]. Como resultado, un total de 14 estudios de casos y controles en 13 publicaciones [7], [21] - [29], [31] - [33], que incluyó 13 estudios para Tyr113His (6395 casos y 7893 controles) y 13 Los estudios de polimorfismos His139Arg (5375 casos y 6962 controles), se identificaron sobre la base de alce (Meta-análisis de estudios observacionales en epidemiología) directrices [34]. Uno de los artículos [26] menciona dos estudios de casos y controles independientes (NHS) y PHS, y el estudio fue tratada de este modo como dos estimaciones separadas. Los procedimientos de búsqueda de la literatura y la selección de los estudios se muestran en la Figura 1.
Las características de los estudios seleccionados se resumen en la Tabla 1. Hubo dos estudios de sujetos de origen asiático, 11 estudios de sujetos de ascendencia caucásica y uno de los sujetos mestizos. Los estudios se han llevado a cabo en China, Reino Unido, EE.UU., España, Canadá, República Checa, Japón, Turquía, Noruega, Hungría y Países Bajos. La definición de los casos se utiliza en los estudios individuales se patológicamente o histológicamente diagnosticados con CRC. Los controles fueron principalmente de poblaciones sanas y agrupados por edad y /o sexo, de los cuales 10 fueron basados en la población y cuatro fueron basados en el hospital. La mayoría de los estudios extraídos de ADN a partir de sangre periférica y el ensayo clásico de PCR-RFLP y PCR Taqman fueron utilizados principalmente para el genotipado. Las distribuciones genotípicas entre los controles de todos los estudios seguidos HWE a excepción de cuatro estudios [21], [22], [28], [33] para el polimorfismo Tyr113His y un estudio [33] para el polimorfismo His139Arg.
Síntesis cuantitativa
Asociación del polimorfismo Tyr113His EPHX1 con el CRC susceptibilidad
13 estudios de casos y controles [7], [21], [22], [24] - [29]., [31] - [33] con 6395 casos y 7893 controles para
EPHX1
Tyr113His se incluyeron finalmente. La Tabla 2 enumera los principales resultados de este análisis combinado y la Figura 2A muestra la asociación de riesgo de CCR con
EPHX1
Tyr113His polimorfismo en forma de diagramas de bosque. En general, los genotipos que incluyen al menos un alelo variante (Su /Su y Tyr /His) de los Tyr113His no se asociaron con el riesgo de CCR en comparación con la de tipo salvaje Tyr /Tyr homocigoto (Su /Su vs. Tyr /Tyr, OR = 1,08; IC del 95% = 0,88-1,31; Tyr /Su vs. Tyr /Tyr, OR = 1,03, 95% CI = 0,96-1,10). Del mismo modo, no se observaron asociaciones en los modelos dominantes y recesivos (modelo dominante, OR = 1,02, IC del 95% = 0,96 a 1,09; modelo recesivo, OR = 1,08, 95% CI = 0,88-1,33) guía empresas.
el centro de cada cuadrado representa el quirófano, el área del cuadrado es el número de muestra y por lo tanto el peso utilizado en el meta-análisis, y la línea horizontal indica el IC del 95%. (A) Tyr113His, Su /Su + Tir /Su vs. Tyr /Tyr. (B) His139Arg, Arg /Arg Arg + /Su vs Su /Su.
Sobre la base de la posible infravaloración del verdadero efecto del polimorfismo en el riesgo de CCR, se estratificó estos estudios según el grupo étnico, la fuente de los controles, tamaño de la muestra de estudio, control emparejado, y HWE en los controles. Los diferentes grupos étnicos se clasificaron como los caucásicos y otros; mientras que diferentes fuentes de los controles se definieron como HCC y el PCC. En los análisis estratificados, los genotipos variantes (Su /Su y Tyr /His) no tenían ninguna relación significativa con el CRC en todos los subgrupos, excepto que se observó un aumento significativo del riesgo de CCR entre las poblaciones de HCC en la comparación homocigoto. Además, no se encontraron asociaciones significativas en los modelos dominantes y recesivos en cualquier subgrupo (Tabla 2).
Asociación del polimorfismo EPHX1 His139Arg con el CRC susceptibilidad
estudios
13 casos y controles. [21 ] - [29], [31] - [33] con 5375 casos y 6962 controles para
EPHX1
His139Arg se incluyeron finalmente. La Tabla 3 enumera los principales resultados de este análisis combinado y la figura 2B muestra la asociación de riesgo de CCR con
EPHX1
His139Arg polimorfismo en forma de diagramas de bosque. En general, los resultados de los análisis combinados de todos los estudios sugieren que el polimorfismo His139Arg se asoció significativamente con la disminución de riesgo de CCR (Arg /Su vs Su /Su, OR = 0,90, 95% = 0,83 a 0,98 I; modelo dominante, OR = 0,92 , el 95% I = 0,85-0,99), sin heterogeneidad entre los estudios. Sin embargo, la asociación no se observó en la comparación homocigotos y modelos genéticos recesivos homocigotos (modelo de comparación, OR = 1,14, IC del 95% = 0,86 a 1,52; modelo recesivo, OR = 1,18, 95% CI = 0,89-1,57).
al estratificar por el origen étnico y la fuente de los controles, la significativa disminución se observó el riesgo de CCR entre los caucásicos (Arg /Su vs Su /Su, OR = 0,88, IC del 95% = 0,79 a 0,98) y los estudios de PCC (Arg /Su vs Su /Su, OR = 0,90; IC del 95% = 0,82-0,98). Esta asociación se mantuvo consistentemente fuerte cuando los análisis se limitan a estudios en los que las frecuencias de genotipo se encontraban en HWE (Arg /Su vs Su /Su, OR = 0,91, IC del 95% = 0,84 a 0,99), o limitada a los estudios con controles emparejados (Arg /Su vs Su /Su, OR = 0,85, IC del 95% = 0,76 a 0,96; modelo dominante, OR = 0,86, 95% CI = 0,77-0,96). Cuando la estratificación por tamaño de la muestra de estudio, esta asociación no se observó ni entre los estudios de muestras de gran tamaño (≥1000 sujetos) ni entre los estudios de muestras pequeñas (& lt; 1.000 sujetos). (Tabla 3)
Análisis heterogeneidad
para Tyr113His polimorfismo, hubo heterogeneidad significativa entre estos estudios para la comparación homocigoto (Su /Su vs. Tyr /Tyr:
P
heterogeneidad = 0,004), y la comparación modelo recesivo (Su /Su vs .Tyr /His + Tyr /Tyr:
P
heterogeneidad & lt; 0,001). Para His139Arg polimorfismo, suave entre la heterogeneidad de estudio también se detectó la comparación homocigotos, y la comparación modelo recesivo. gráfico de Galbraith análisis se utilizaron de todos los estudios incluidos para evaluar las posibles fuentes de heterogeneidad. Tres estudios [21], [22], [28] se encontró que eran colaboradores de heterogeneidad para Tyr113His polimorfismo (Figura S1 A). Nos re-evaluó la asociación después de la exclusión de estos tres estudios atípicos con la heterogeneidad reducida (Su /Su vs. Tyr /Tyr:
P
heterogeneidad = 0,614; Su /Su vs.Tyr /His + Tyr /Tyr:
P
heterogeneidad = 0,495). Sólo se encontró un estudio para ser partícipe de la heterogeneidad de His139Arg polimorfismo (Figura S1B) y la heterogeneidad se redujo significativa al excluir el estudio de valores atípicos (Arg /Arg vs Su /Su:
P
heterogeneidad = . 0.521; Arg /Arg vs.Arg /His + Su /Su:
P
heterogeneidad = 0,212)
análisis de sensibilidad
En el análisis de sensibilidad, la influencia de cada estudio en el OR agrupado se examinó repitiendo el meta-análisis, mientras que la omisión de cada estudio, uno a la vez. En cuanto a la asociación de los
EPHX1
Tyr113His con el riesgo de CCR, el estudio que tuvo la mayor influencia en las estimaciones generales agrupadas (Figura S2A) parecía ser el realizado por Kiss
et al
. [28]; Sin embargo, el análisis de sensibilidad mostró que los OR fueron (IC del 95%: 0,96, 1,09) 1,02 y 1,01 (IC del 95%: 0,94, 1,08) antes y después de la eliminación de ese estudio, respectivamente, lo que indica una alta estabilidad de los resultados. Debido a que no se conoce cuestión metodológica con el análisis de PCR-RFLP de Tyr113His SNP [27], se realizó un análisis sin los estudios que utilizan el método sesgado. Al excluir los estudios que utilizan el análisis de PCR-RFLP de Tyr113His SNP, el estimado OR agrupado todavía no ha cambiado en absoluto (Tabla S1). En cuanto a la asociación de los
EPHX1
His139Arg con el riesgo de CCR, el estudio que tuvo la mayor influencia en las estimaciones generales agrupadas (Figura S2 B) parecía ser el realizado por Robien
et al
. [25]; Sin embargo, el análisis de sensibilidad mostró que los OR fueron (IC del 95%: 0,85, 0,99) 0,92 y 0,91 (IC del 95%: 0,83, 0,99) antes y después de la eliminación de ese estudio, respectivamente, lo que indica una alta estabilidad de los resultados. Al excluir los estudios que no estaban en HWE, los aproximadamente agrupadas, o todavía no ha cambiado en absoluto (Tabla 2 y Tabla 3). Este procedimiento demostró que nuestros resultados son fiables y robustos.
Meta-análisis acumulativo
acumulativos meta-análisis de las 2 asociaciones también se llevaron a cabo a través de la variedad de estudios por el tiempo de publicación. Figura S3 A muestra los resultados del meta-análisis acumulativo de la asociación de la
EPHX1
Tyr113His con CRC en general en orden cronológico. Inclinaciones hacia asociaciones significativas nulos fueron evidentes con cada una acumulación de más datos en el tiempo. Figura S3 B muestra los resultados del meta-análisis acumulativo de la asociación de la
EPHX1
His139Arg con CRC en general en orden cronológico. Inclinaciones hacia la disminución de asociaciones significativas fueron evidentes con cada una acumulación de más datos a través del tiempo, a pesar de las asociaciones fueron inicialmente nulo.
Publicación Bias
Redireccionamiento parcela, se realizaron pruebas de Begg y Egger de evaluar el sesgo de publicación de la literatura sobre la CRC. Figura S4 muestra gráficos de embudo que examinaron el
EPHX1
polimorfismos y el riesgo general de CRC incluidos en el meta-análisis en el modelo de comparación dominante. La forma de embudo parcelas no reveló ninguna evidencia de asimetría del gráfico en embudo. Los resultados estadísticos todavía no mostraron un sesgo de publicación [(1)
EPHX1
Tyr113His, Su /Su vs. Tyr /Tyr: el test de Begg
P
= 0,50, prueba de Egger
P
= 0,16; Tyr /Su vs. Tyr /Tyr: el test de Begg
P
= 0,43, prueba de Egger
P
= 0,33; modelo dominante: el test de Begg
P
= 1,00, prueba de Egger
P
= 0,80; modelo recesivo: el test de Begg
P
= 0,43, prueba de Egger
P = 0,12
. (2)
EPHX1
His139Arg, Arg /Arg vs /Su Su: el test de Begg
P
= 0,50, prueba de Egger
P
= 0,23; Arg /Su vs /Su Su: el test de Begg
P
= 0,30, prueba de Egger
P
= 0,12; modelo dominante: el test de Begg
P
= 0,86, prueba de Egger
P
= 0,65; modelo recesivo: el test de Begg
P
= 0,50, prueba de Egger
P = 0,21
]
Discusión
El presente meta-análisis, incluyendo 14 casos. -Control estudios, exploraron la asociación entre los polimorfismos y Tyr113His His139Arg del
EPHX1
de genes y el riesgo de CCR. Hemos encontrado que
EPHX1
Tyr113His polimorfismo no se asoció con el riesgo de CCR (6395 casos y 7893 controles). Cuando se realizaron análisis de subgrupos según la etnia, el origen de los controles, tamaño de la muestra de estudio, control emparejado, y HWE en los controles; asociación significativa aún no se observó en ningún subgrupo a excepción de los estudios basados en el hospital. Sin embargo, hemos encontrado que
EPHX1
His139Arg polimorfismo se asoció con una disminución de riesgo de CCR. Al estratificar por el origen étnico y la fuente de los controles, se observó la asociación significativa entre los caucásicos y entre los estudios de PCC. Por otra parte, esta asociación mostró poca heterogeneidad (
Me
2
= 0) y mantenido constante cuando los análisis se limitan a estudios en los que las frecuencias de genotipo se encontraban en HWE, o limitado a los estudios con controles emparejados. Cuando metanálisis acumulativos de las dos asociaciones se llevaron a cabo por fecha de publicación de estudios ', los resultados fueron persistentes y robusto.
EPHX1 es una enzima fundamental en el metabolismo de xenobióticos [35], que desempeña un papel importante tanto en la activación y desintoxicación de los HAP y aminas aromáticas. EPHX1 cataliza la hidrólisis de areno, alqueno, y epóxidos alifáticos de PAHs y aminas aromáticas. Esta hidrólisis es generalmente una reacción de desintoxicación porque trans dihydrodiols menos reactivos y más solubles en agua se producen [36]. En un sentido, EPHX1 es una enzima protectora que participan en las defensas generales oxidativos contra una serie de sustancias del medio ambiente, y sus polimorfismos genéticos,
EPHX1
Tyr113His y His139Arg, puede afectar a la actividad de la enzima [11]. Anterior
estudio in vitro Hola, ha encontrado que
EPHX1
Tyr113His se asoció con un 40% de disminución de la actividad enzimática, mientras que His139Arg se asoció con un 25% de aumento de la actividad de la enzima [11]. Basado en la suposición de que el alelo Tyr en el exón 3 y el Su alelo en la actividad normal del exón 4 confieren, mientras que la Su alelo en el exón 3 confiere baja actividad y el alelo Arg en el exón 4 confiere una alta actividad, Benhamou
et al
[37] la actividad EPHX1 predicho clasificada como baja (113HisHis /139HisHis, 113TyrHis /139HisHis y 113HisHis /139HisArg), intermedio (113 TyrTyr /139HisHis, 113 HisHis /139ArgArg y 113TyrHis /139HisArg) o alta (113TyrTyr /139ArgArg, 113TyrTyr /139 HisArg y 113TyrHis /139ArgArg) en la presencia o ausencia de los polimorfismos 2. Del mismo modo, Smith y Harrison [38] la actividad EPHX1 predicho clasificado como rápida (113 TyrTyr /139 ó 113 HisArg TyrTyr /139 ArgArg); normales (113 TyrTyr /139 ó 113 HisHis TyrHis /139 HisArg); lenta (113 TyrHis /139 o 113 HisHis TyrHis /139 ArgArg); y muy lento (113/139 HisHis HisHis). Dada la diferente enzima (la proteína EPHX1) actividad que depende de la forma polimórfica, es biológicamente plausible que el
EPHX1
His139Arg polimorfismo puede disminuir el riesgo de CCR.
Curiosamente, encontramos que los
EPHX1
His139Arg heterocigotos, pero no los homocigotos, tenían un riesgo significativamente menor de CCR. El efecto observado se debe principalmente a la presencia de genotipo heterocigoto y el genotipo variante homocigótica en lugar diluye este efecto (Tabla 3 - modelo dominante vs. heterocigoto). Desde el punto de vista funcional, hay una falta de dosis-relación en la que la mayor actividad debe ejercer el efecto más significativo. Aunque la razón de una disminución del riesgo significativamente asociado con la variante heterocigoto His139Arg sigue siendo desconocida, es posible que estos heterocigotos pueden haber función deteriorada debido al desequilibrio potencial de la estructura de la proteína. Otra posible explicación es que el genotipo heterocigoto puede estar en desequilibrio de ligamiento con otros loci de susceptibilidad. fenómeno similar fue observado por Ma
et al.
[39], que estudió los genotipos variantes de CDKN1A y CDKN1B y el riesgo de cáncer de mama. Encontraron que los heterocigotos -79T CDKN1B C, pero no los homocigotos, tenían un riesgo significativamente mayor de cáncer de mama.
Nuestros resultados fueron parcialmente consistentes con estudios previos. Por ejemplo, Li
et al.
[40] realizó un metanálisis integral de los estudios epidemiológicos publicados pretende evaluar sistemáticamente la actividad enzimática EPHX1 putativo y el riesgo de cáncer y encontró que la actividad enzimática EPHX1 putativa está relacionado con el riesgo de pulmón y cánceres del tracto aerodigestivo superior. Sin embargo, no se encontró ninguna asociación entre el
EPHX1
Tyr113His y polimorfismo His139Arg y el riesgo de CCR. En los últimos años, Zhao
et al
[41] publicaron un meta-análisis de las relaciones entre los cinco genes metabólicos (incluyendo EPHX1) polimorfismos y el riesgo de adenoma colorrectal y encontraron que
EPHX1
Tyr113His y His139Arg hicieron no tiene ninguna asociación con el riesgo de adenoma colorrectal. Aunque las razones de esta diferencia, aunque se desconocen, se deben considerar algunas posibilidades. En primer lugar, las asociaciones de variantes genéticas varían en los diferentes tipos de enfermedades y pueden ser el resultado de los diferentes mecanismos de la carcinogénesis entre los diferentes tipos de tumores. En segundo lugar, diferente composición étnica puede contribuir a la discrepancia. Diferentes meta-análisis incluyeron diferentes estudios originales que fueron realizadas en diferentes carreras y la composición étnica en diferentes meta-análisis puede ser la diversidad. En tercer lugar, una cierta diversidad metodológica, como criterios de inclusión, la calidad de los estudios originales, el sesgo de selección, error de tipo I y estudio tamaño de la muestra, también puede contribuir a la discrepancia.
Debido a que las frecuencias alélicas de los polimorfismos y sus efectos en el riesgo de cáncer fueron diversas en los diferentes grupos étnicos, se realizó un análisis de subgrupos según la etnia. Los resultados demostraron que
EPHX1
His139Arg polimorfismo se asoció con una disminución del riesgo de CCR entre los caucásicos, mientras que no hubo asociación entre el
EPHX1
His139Arg polimorfismo y el riesgo de CCR entre los asiáticos. El resultado nulo en los asiáticos puede ser debido al número limitado de estudios con sólo dos estudios de Asia disponibles en este meta-análisis. Es fundamental que los estudios multicéntricos más grandes y bien diseñados sobre la base de los pacientes asiáticos se debe realizar para volver a evaluar la asociación. Por otra parte, los resultados de los metanálisis a menudo dependen de los procedimientos de selección de control [42]. fuente diferentes controles puede ser un factor de confusión que pueden afectar a la conclusión de nuestro estudio debido a los estudios de casos y controles. Por ejemplo, algunos estudios utilizaron una población sana como grupo de referencia (PCC), mientras que otros seleccionan los pacientes hospitalizados como grupo de referencia (HCC). Con el fin de eliminar la interferencia del factor de confusión, se realizó un análisis de subgrupos por fuente de los controles. Nuestros resultados mostraron que la asociación significativa entre el
se observó EPHX1
His139Arg polimorfismo y CRC entre PCC, pero no entre el CHC. Esto puede ser debido a que los estudios de HCC tienen algunos sesgos de selección debido a que tales controles pueden ser población malos relacionada, y puede no ser un representante de la población en general, especialmente cuando los genotipos investigados se asociaron con las condiciones de la enfermedad controles basados en el hospital podría tener. Aunque los controles hospitalarios son relativamente más fácil, más cómodo y económico para ser reclutado, una basada en la población adecuada de control sujeto puede ser mejor para reducir los sesgos en este tipo de estudios de asociación genética
.
Una de las principales preocupaciones en un meta-sonido el análisis es el grado de heterogeneidad que existe entre los estudios componentes ya que los datos no homogéneos son responsables de los resultados en resultados engañosos. En el presente estudio, la prueba Q y
I
2 estadísticas se llevaron a cabo para probar la significación de la heterogeneidad. Se observó heterogeneidad entre los estudios obvia en las comparaciones globales y también algunos análisis de subgrupos. En un intento de encontrar las fuentes de heterogeneidad, se elaboró un gráfico de Galbraith, y se pensó tres estudios para servir como los principales contribuyentes para el polimorfismo Tyr113His y sólo un estudio para el polimorfismo His139Arg. La heterogeneidad se redujo de manera significativa si se excluyen los estudios de valores atípicos. Por otra parte, se volvieron a analizar la asociación después de excluir los estudios de valores atípicos; la conclusión seguía siendo constante en las comparaciones globales. Otra cuestión importante para cualquier meta-análisis es el sesgo de publicación debido a la publicación selectiva de informes. En el estudio actual, el gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se realizaron para evaluar este problema. Tanto la forma de gráficos de embudo y los resultados estadísticos no mostró un sesgo de publicación. Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada. Logor, logaritmo natural de O.